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NEDD9

NEDD9
NEDD9
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스NEDD9, CAS-L, CAS2, CASL, CAS2, HEF1, 신경 전구 세포 발현, 발달적으로 하향 조절 9
외부 IDOMIM: 602265 MGI: 97302 HomoloGene: 4669 GenCard: NEDD9
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

4739

18003

앙상블

ENSG0000011859

ENSMUSG000021365

유니프로트

문제 14511

O35177

RefSeq(mRNA)

NM_001142393
NM_001271033
NM_006403
NM_182966

NM_0011324
NM_017464

RefSeq(단백질)

NP_001135865
NP_001257962
NP_006394
NP_892011

NP_001104794
NP_059492

장소(UCSC)Chr 6: 11.18 ~11.38 MbChr 13: 41.46 ~41.64 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
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발달적으로 하향조절단백질 9(NEDD-9)로 발현되는 신경전구세포는 NEDD9 [5]유전자에 의해 인간에서 암호화되는 단백질이다.NEDD-9는 필라멘테이션1(EF1), CRK관련기판관련단백질(CAS-L) 및 Cas비계단백질패밀리멤버2(CAS2)의 증강제로도 알려져 있다.이 유전자의 중요한 병변은 BCAR1이다.

검출

1992년 Kumar 등은 발달적으로 [6]저조절된 신경 전구 세포로 지정된 유전자 그룹인 성체 생쥐가 아닌 태아의 뇌에서 주로 발현되는 유전자 그룹의 클로닝에 기초해 NEDD9 3' 미번역 영역에 대응하는 배열 태그를 최초로 기술했다.1996년 두 그룹은 독립적으로 NEDD9 유전자의 완전한 배열을 기술하고 NEDD9 단백질의 초기 기능 분석을 제공했다.법률 등S. cerevisiae에서 인간 cDNA 라이브러리를 과도하게 발현하고, 세포 주기와 세포 극성 조절에 동시에 영향을 미치는 유전자를 선별하여 필라멘트 효모 발아 표현형을 유도하여 HEF1 단백질(Human Enhancer of Filentation 1)[7]을 식별하였다.본 연구는 HEF1/NEDD9를 초점접착인산화효소(FAK)의 대화형 파트너로 식별하여 통합신호에 연결하였다.이와는 별도로 마이네기시 외 연구진은 T세포에서 β1-integrins의 결찰에 따라 과인산화 단백질을 코드하는 유전자를 복제하고 T세포 코스트레이션 과정에서 역할을 할 것으로 가설을 세워 이 유전자를 Cas-L(Crk 관련 기질 관련 단백질, 림프구형)[8]이라고 명명했다.

진

NEDD9 유전자의 게놈 좌표는 GRCh37 어셈블리에서는 6:11,183,530-11,382,580, GRCh38 어셈블리에서는 6:11,183,298-11,382,348입니다.그 유전자는 마이너스 가닥에 있다.세포유전학적 위치는 인간게놈기구(HUGO) 유전자 명명위원회(HGNC)가 개발한 명명법에 따라 6p25-p24이다.NEDD9은 HGNC가 승인한 기호이다.공식 ID는 7733(HGNC), 4739(Entrez Gene), 및 ENSG0000011859(Ensembl)입니다.CAS-L, CASL, HEF1, dJ49G10.2, dJ761I2.1, CAS2, CAS2는 에일리어스 기호입니다.NEDD9 유전자는 Rhesus 원숭이, 개, 소, 쥐, 쥐, 닭, 제브라피쉬, 개구리에서 보존된다.척추동물에서, 그것은 BCAR1(p130Cas), EFS(Sin), CASS4(HEPL)로 알려진 다른 평행 유전자와 함께 4-유전자 과의 구성원이다.

NEDD9 프로모터에는 2개의 전사 시작 사이트가 있습니다.전사 변종 NM_006403.3과 NM_001142393.1은 뚜렷한 N-termini(각각 MKYK와 MWTR)를 가진 단백질을 부호화한다.마우스에서는 MKYK와 MWAR 두 가지 대체 첫 번째 Exon이 있습니다.그 기능은 불명.NM_001142393은 NM_006403.3과 비교하여 업스트림로케이션에서 변환을 시작하지만 양쪽 트랜스크립트에는 7개의 엑손이 있습니다.다양한 연구에서 누락된 엑손 또는 대체 3' 말단 엑손이 있는 짧은 전사가 검출되었다. 그러나 세포에서 이들의 역할은 불분명하다.

NEDD9 프로모터의 5' 영역은 전트랜스 레티노인산(ATRA)에 의해 조절되며, 레티노이드 X 수용체(RXR)/레티노인산 수용체(RAR) 헤테로다이머에 [9][10][11]의해 특이적으로 결합되는 레티노인산 반응 요소(RAR)를 포함한다.또한 NEDD9은 아릴 탄화수소 수용체(AhR)[12]를 통한 조절에 기초한 환경오염물질 다이옥신에 의해 유도된다.한 연구는 SAFB1 공동억제제의 [13]결합에 기초하여 NEDD9가 에스트로겐에 의해 억제된다는 것을 발견했다.NEDD9는 프로모터 [14]영역의 T세포인자(TCF)에 대한 결합에 기초하여 대장암에서 Wnt 시그널링에 의해 유도된다.NEDD9는 NEDD9 [15][16][17]프로모터에 대한 저산소 유도인자(HIF) 전사인자 결합에 기초하여 저산소증 및 VHL 손실에 의해 유도된다.프로스타글란딘 E2는 NEDD9 [18]전사를 유도한다.Fox 전사인자 Forkhead box C1(FoxC1)[19] 및 PAX5 전사인자가 NEDD9 전사를 유도하는 것으로 보고되었습니다.TGF-베타는 NEDD9 [21]전사를 유도한다.배열 검사를 바탕으로 NEDD9 프로모터는 STAT5A 및 NF-카파 B를 포함한 다수의 추가 전사 인자에 대한 잠재적 결합 부위도 가지고 있다.

3'로NEDD9의 UTR은 성숙한 miR-145의 위치 2-8과 일치합니다. miR-145 궤적의 NEDD9 결합 영역은 NEDD9 3'을 직접 결합할 수 있습니다.miR-145의 게놈 영역에 대한 UTR과 일부 연구에 따르면 이 miR은 교아세포종[22] [23]전립선암과 신장세포암세포에서 [24]NEDD9를 조절한다.NEDD9 exon 1의 10kb 업스트림에서 exon 4로 확장되는 B2라는 이름의 비부호화 RNA가 설명되었지만, 이 ncRNA의 기능적 역할은 아직 [25]명확하지 않다.NEDD9은 배아 [26]뇌와 배아 및 성체 유기체의 수많은 조직에서 고도로 발현된다.발현이 높아지는 것은 암과 관련이 있으며, 이는 아래에서 논의된다.

단백질 패밀리

NEDD9은 CAS(Crk 관련 기질) 단백질 패밀리의 일종으로 척추동물에 4종류가 있다.다른 평행 유전자는 BCAR1(p130Cas),[27] EFS(Sin),[28][29] CASS4(HEPL)[30]로 알려져 있다.박테리아, 효모 또는 C. 엘레건에는 검출 가능한 NEDD9 관련 유전자가 없습니다.D에는 1명의 가족이 존재합니다. DCas라 [31][32]불리는 Melanogaster.

구조.

사람에게 NEDD9은 834개의 아미노산 길이이다.NEDD9은 비촉매 비계 단백질로, 세포 신호 전달 경로의 크기와 지속 시간을 조절하는 다중 신호 전달 경로에 관여하는 단백질의 도킹 부위를 포함하고 있습니다. NEDD9의 전체 구조는 그림 1에 그래픽으로 표현되어 있습니다.

NEDD9 구조

이러한 도메인은 다음과 같습니다.

SH3 도메인
이 고도로 보존된 N 말단 도메인은 FAK와[7] 관련된 PYK2/RAFTK 키나제,[37] C3G,[38] PTP-PEST,[39] PTP1B[40] 및 CIZ와 함께 [41]많은 중요한 상호작용 단백질의 폴리프로린 모티브에 대한 NEDD9 결합을 매개한다.
기판 도메인(SD)
이 구조화되지 않은 영역은 여러 YxxP 모티브를 포함하고 있으며, 이는 SRC 패밀리 키나아제(FYN, LCK 및 SRC)에 의해 인산화되어 [8]Crk와 같은 SH2 도메인을 가진 단백질에 대한 결합 부위를 형성한다.이러한 모티브의 인산화는 세포골격 [42]스트레칭과 같은 기계적 힘에 의해 활성화될 수 있다.이 영역의 다른 인산화 사건은 세포 주기 [43]제어와 관련된 과정을 위해 잔류물 S296을 인산화시키는 키나제 Aurora-A에 의해 부과된다.
세린 리치(SR) 영역
SR 영역은 [44]구조가 해결된 BCAR1에 대한 실질적인 예측 호몰로지에 기초하여 4-나선 다발로 접힐 수 있습니다.
초점접착타겟팅(FAT) 도메인
FAT 유사 C 말단[45] 도메인은 국소 접착 단백질에 고도로 보존되어 국소 접착 키나제(FAK)를 국소 접착에 [46]국소화하기에 충분하다.4나선 다발 구조를 형성하고 NSP 단백질(노벨 SH2를 포함한 단백질 패밀리)[47][48] 및 기타 단백질(나선 루프-나선 단백질의 [49]Id 패밀리 등)과의 상호작용에 관여한다.

번역 후 변형 측면에서 NEDD9은 성장 조건에 따라 상당한 인산화 과정을 거친다.가장 활발하게 성장하는 접착 세포에서 NEDD9은 115와 105kDa의 이중으로 이동한다.세린/트레오닌 초인산화 p115 NEDD9는 G2/M [50]상세포에서 더 흔하며, 이러한 변형이 중심체 및 유사분열 방추에 대한 국재성 증가와 관련이 있음을 시사한다.한 연구는 p115의 p105로의 전환이 포스파타아제 PP2A의 [51]세포골격 조절을 통한 세포 분리에 의해 활성화된다는 것을 보여주었지만, 다른 연구에서는 상반된 결과를 [52]발견했다.

합성 및 열화

NEDD9은 세포 사이클 전체에 존재하지만 G2/M상 [50]세포에 가장 많이 존재합니다.NEDD9은 카스파아제 분해와 프로테아솜 [34][35]분해 모두에 해당된다.세포 이탈 상태, 특히 아노이키스 또는 아포토시스 초기 단계에서 NEDD9를 DLVD 부위(잔류 363) 및 DDYD 부위(잔류 630)에서 캐스파아제 3 및/또는 7에 의해 급속하게 절단하여 N말단 55KDa 및 C-단말기 KA를 형성한다.이러한 균열은 국소 접착 형성에 의해 방지되며, 이는 NEDD9가 접착 [50][54]상태의 변화를 감지하는 센서로 제시됩니다.세포에서 p28의 과발현은 세포 반올림 및 분리를 유발하고 아포토시스를 [54]유도하는데, 이는 아마도 국소 접착에서 생존촉진 시그널링 복합체에 대한 지배적-부정적 효과 때문일 것이다.이 데이터는 서로 다른 NEDD9 번역 후 수정의 생산은 세포 탈착에 의해 규제되며, 이는 다시 NEDD9의 교체를 조절하고 별개의 세포 과정에 참여할 수 있음을 시사한다.

P115는 NEDD9의 [51]단백질 분해의 주요 대상이다.NEDD9의 프로테아솜 분해는 TGF-베타 [55]시그널링의 유도를 포함한 많은 자극에 의해 유발된다.그 TGFbeta 수용체, Smad3 대한 이펙터 직접 APC소단위 APC10과 이에 따라 APC단지 모집. APC종합 CDH1 소단위와 NEDD9의 ubiquitination과 그에 따른 열화를 규제하 NEDD9를 인식하는 상호 작용을 할 수 있다.[56]NEDD9도 proteasome에 의해 체세포 분열의, 오로라에 활동의 다음을 완료하도록 망가져 있습니다.- 유사분열 [50]진행을 지원하는 A.

조직분포 및 세포내 위치결정

상간 세포에서 NEDD9의 대부분은 국소 접착에 국한됩니다.그러나 단백질의 일부는 세포질이기도 하고, 작은 웅덩이는 [57]섬모의 중심체와 기저체에 국소화된다.유사분열 진입 시 NEDD9는 유사분열 방추체를 따라 이동하며, 최종적으로 사이토카인시스 [43]중간체에 위치하게 됩니다.

기능.

NEDD9 매개 신호

NEDD9은 증식, 생존, 이행 등의 세포 프로세스와 관련된 많은 중요한 신호 경로의 중간체이다(오른쪽 [33][34][35]그림 참조).

Integrin, FAK/RAFTK 및 SRC 키나아제

세포 이동, 세포 외 매트릭스(ECM)로의 확산 및 접착 및 생존을 제어하는 인테그린 시그널링은 NEDD9의 가장 확립된 시그널링 경로입니다.인테그린은 ECM과 액틴 세포골격 사이에 쌍방향 신호를 제공하는 구조인 초점 유착을 생성하는 막 통과 단백질입니다.NEDD9은 세포 운동성과 암세포의 [58]침입 및 전이에 영향을 미치는 국소 접착의 형성을 안정시키고 회전을 조절합니다.인테그린 활성화에 응답하여 FAK 또는 관련 키나제 RAFTK는 NEDD9를 국소접착부위 안으로 끌어들여 N말단 SH3 도메인을 통해 결합하고 NEDD9 Src 결합부위를 인산화한다.이를 통해 SRC 또는 SRC 패밀리 키나제는 SH2 도메인을 통해 NEDD9와 결합할 수 있습니다.Src 및 기타 키나제에 의한 NEDD9 기질 도메인의 인산화로 Crk 및 SH2 결합 모티브와 관련된 다른 어댑터의 결합 부위가 생성된다.NEDD9 Crk 복합체는 DOK1, DOK3 DOK180 및 C3G와 [59]같은 뉴클레오티드 교환인자(GEF)를 채용함으로써 Rho 및 Ras 패밀리 GTPases를 활성화한다.

이러한 GTPases는 세포의 운동성과 증식을 조절하고 또한 종양의 진행과 침입에 기여합니다.많은 세포 유형에서 NEDD9 과발현은 확산과 초승달 형태(높은 [54]운동성을 나타내는 지표)를 증가시킨다.그러나 섬유아세포에서 일부 연구는 NEDD9의 부재가 보다 빠른 국소 접착 교체를 초래하고, [58]이는 야생형에 비해 NEDD9---의 이동을 증가시킨다는 것을 발견했다.

암세포에서 NEDD9은 GEF DOK3와 복합적으로 RAC1 GTPase 및 WAVE를 활성화하여 GTPase Rho의 억제와 아메보이드 [60]이동을 유발함으로써 간엽형 이동을 촉진할 수 있다.침입은 MMP14, MMP2 및 MMP9 [61]금속단백질가수분해효소의 활성화를 통해 ECM의 단백질 분해를 수반합니다.

케모카인 수용체, TCR, BCR/ABL, Fyn, Lck 키나아제

NEDD9은 케모카인 유도 T세포 이동 및 T세포 수용체(TCR) 매개 인테그린 활성화에 관여한다.림프구에서 인테그린 또는 TCR 시그널링은 T세포 [62]이동에 필수적인 티로신 키나아제 Fyn 및 Lck(SRC 패밀리 키나아제)에 의한 NEDD9 인산화를 유도한다.또한 Abl족 키나아제는 케모카인 신호에 응답하여 NEDD9를 [63]인산화함으로써 GTPase RAP1 활성화를 촉진하고, NEDD9은 NSP 단백질 패밀리 멤버인 트랜스듀서 단백질 Chat-H/SHP1/NSP3와 관련지어 RAP1 활성화, [64]세포이행을 더욱 지원한다.B세포에서 NSP3와의 NEDD9 관련은 B세포수용체(BCR) 결찰 후 통합인 매개 NEDD9 세린/트레오닌 과인산화를 촉진하고, B림프구 접착, 운동성 및 비장 에스트로겐 수용체 주변부로의 호밍을 촉진한다.NEDD9 상호작용체 p130/CAS와 NSP 단백질 NSP2/BCAR3는 항에스트로겐 내성 및 유방암 진행에 관여한다. 일부 데이터는 항에스트로겐 내성 진행, 유방암 진행 및 침입을 포함한 에스트로겐에 대한 세포 반응에서 NEDD9의 역할을 시사한다.

RTK(EGFR)또한 NEDD9은 수신기 티로신 키나아제(RTK) 다운스트림 신호 전달에 기여합니다.표피 성장인자 수용체(EGFR)와 인테그린 사이의 신호 크로스톡에서 NEDD9의 역할은 비소형 폐암(NSLC)에서 확립되었다.EGFR의 억제는 NEDD9의 [72]티로신 인산화를 감소시키는 것으로 나타났다.Nedd9은 EGFR 이펙터 단백질 Shc와 직접 상호작용하여 EGFR과 관련된 다운스트림 시그널링에 영향을 미치도록 위치시킨다. Nedd9이 없는 생쥐는 EGFR 이펙터 ERK 및 AKT의 [73]활성이 저하되었다.NSP 단백질은 또한 세포 외 자극에 반응하여 활성화된 RTK를 결합하고 RTK와 인테그린 사이의 신호 전달을 돕기 위해 NEDD9와 BCAR1을 모집하는 다도메인 스캐폴드이다.NEDD9은 PDGF 및 기타 RTK에 의해 활성화되지만 더 많은 연구가 필요합니다.

TGF 베타

TGF-beta는 조직 리모델링과 발달 중인 상피-간막 전이(EMT)의 조절제이며 암 전이를 촉진합니다.다수의 연구에서 EMT를 촉진하는 [21][55][75][76][77]데 필수적인 TGF-베타 시그널링 경로의 다운스트림 이펙터로서 NEDD9가 확인되었습니다.MCF-7 세포에서 NEDD9은 상피 단백질 E-cadherin의 발현을 음성적으로 조절하여 E-cadherin과 세포막의 결합 및 [78]SR-kinase의 활성화를 방지합니다.활성화된 SRC는 E-카드헤린의 [78]내부화와 리소좀 분해를 제공한다.이러한 발견과 일관되는 연구는 MCF-10 [79]세포에서 NEDD9 과잉발현에 반응하여 상피 마커(E-cadherin, ocludin, β-catenin)의 하향조절과 간엽 마커(N-cadherin, vimentin, fibronectin)의 동시 상향조절을 보여준다.

오로라 A

NEDD9는 중심체에서 Aurora-A 유사분열 [43][80]키나제에 직접 결합하고 그 활성을 촉진하여 세포가 유사분열로 들어갈 수 있도록 한다.유사분열 종료 시 NEDD9의 열화는 시기적절하게 Aurora-A의 [43][80][81]열화에 기여합니다.NEDD9를 과도하게 발현하는 세포는 다극성 유사분열방추의 축적과 비정상적인 중심체의 수를 초래하는 사이토카인시스 결핍을 나타낸다.한편, NEDD9가 고갈된 세포는 일찍 중심체를 분리하여 유사분열 시 미소관 조직활성이 부족하여 단극성 또는 비대칭성 [43]방추체가 풍부하게 형성되어 유사분열로 들어가는 것을 방지한다.NEDD9은 또한 G1 [57]초기 세포들이 섬모를 재흡수하면서 섬모의 기초체에서의 오로라 A 활성화를 조절한다.섬모는 고슴도치와 같은 단백질의 필수 작용 부위인 부착 세포와 폴리시스틴의 표면에서 돌출된 작은 세포소기관입니다: 섬모의 안정성에 영향을 줌으로써, NEDD9는 이러한 신호 시스템에 영향을 미치도록 배치됩니다.NEDD9와 Aurora A 키나아제와의 상호작용도 종양 침입에 영향을 미칠 수 있다.NEDD9은 Aurora A 키나제(AURKA)/HDAC6 의존적인 방식으로 코르탁틴(CTTN)의 아세틸화를 결합하고 조절한다.NEDD9 또는 AURKA의 녹다운은 아세틸화 CTTN의 양을 증가시키고 CTTN과 F-actin의 결합을 감소시킨다.CTTN의 탈아세틸화 모방(9KR) 돌연변이의 과잉 발현은 종양세포의 최첨단 및 이동 숙달도를 회복시키기에 충분하다.유방암 이종 이식 모델에서 알리서티브와 튜바스타틴 A에 의한 AURKA 및 HDAC6 활성의 억제는 폐 [82]전이 수의 감소를 가져왔다.

임상적 의의

NEDD9의 동종결손이 있는 트랜스제닉 마우스는 생명력 및 가임성이 높지만 면역학적 이상이 있어 나중에 악성 전 상태를 초래한다.결손은 처음에는 미묘하지만 나중에 증가하며 비장으로의 B세포 호밍과 림프구 전달이 부족하다.[73][83]

알츠하이머병

인트로닉 영역에 위치한 NEDD9 rs76067 SNP는 후발 알츠하이머병(LOAD)[84][85][86][87][88]과의 연관성에 대해 연구되었다.그러나 2012년 왕 외 연구진은 메타 분석을 수행했고 확실한 [87]결론을 위해 더 많은 연구가 필요하다는 결론을 내렸다.이 SNP 및 관련 시그널링에 대해서는 [89]에서 자세히 설명합니다.

암

NEDD9의 변화된(일반적으로 높은) 발현은 암과 강하게 관련되어 있다.NEDD9은 돌연변이를 일으키는 경우는 드물지만 면역세포 기능 장애와 암을 포함한 병리학적 조건에서는 발현이나 인산화(활성이 증가)가 자주 나타난다.NEDD9 과발현이 발생하는 것으로 기록되었으며, 일부 경우에는 여러 가지 악성 종양의 발생 과정과 관련이 있다.위에서 논의된 유방암의 예 외에도, 이러한 악성 종양에는 대장,[14][15][18][90] [91]췌장, 머리와 목,[92] [93]난소, 위,[94] 폐,[95] 생식기(전립선 [23][96]포함), 간,[19] 신장암,[17][24] 위장 간질 종양,[97] 교아종,[22][74][98][9][10][58] 신경아세포종이 포함됩니다.

기타 질병

Nedd9 표현은 뇌졸중에서 회복하는 데 중요할 수 있습니다.Nedd9은 대뇌피질과 해마의 뉴런에서 쥐의 일시적인 전역 허혈 후 상향 조절된다.유도 Nedd9은 티로신인산화되어 뉴런의 수상돌기와 소마에서 FAK에 결합되어 신경계 발육을 촉진하여 뇌허혈 [99]후 신경계 기능 회복에 기여한다.Nedd9은 최근 상염색체 우성 다낭성 신장병(ADPKD)의 병인생성에 관여하고 있다.NEDD9의 발현은 인간 상염색체 우성 다낭성 신장병(ADPKD)과 마우스 ADPKD 모델에서 증가하며, 심각한 형태의 NED9D가 결여된 ADPKD 가능성이 있는 생쥐에서 증가한다.

치료 가능성

암에서 NEDD9의 역할 때문에 여러 연구들이 NEDD9의 잠재적 가치를 치료 대상 또는 치료 지침으로 고려해왔다.키나아제 도메인 또는 정의된 촉매 도메인이 부족하고 완전히 세포 내이기 때문에 NEDD9는 목표로 삼기 어려운 분자이다.NEDD9은 암발달에 중요한 역할을 하는 다른 시그널링 단백질의 발판 분자로 작용하기 때문에 이론적으로 전이를 지원하는 NEDD9의 과잉 발현 효과는 하류 목표물의 억제에 의해 완화될 수 있다.한 연구에서 MMTV-neu 유방 종양에서 Nedd9의 결실은 FAK와 SRC의 [101]인체에 대한 민감도를 증가시켰다.NEDD9 고갈은 유방 종양 세포주를 Aurora A 억제제 알리서티브에 [81]민감하게 만든다.치료 반응을 위한 바이오마커로서의 NEDD9의 검토는 유망한 연구 방향이다.

상호 작용

NEDD9은 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

메모들

레퍼런스

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