카이아

KaiA
카이아
식별자
유기체엘롱가투스
기호카이아
유니프로트Q79PF6

KAIA는 '카이ABC' 유전자 군집의 유전자로, 시아노박테리움 시네초코쿠스 엘롱가투스 등 세균성 순환 리듬의 조절에 결정적인 역할을 한다.[1] 이러한 세균의 경우 24시간의 생물학적 리듬을 결정하는 순환 리듬에 대해서는 kaiA 발현 조절이 매우 중요하다. 또한 KaiA는 KaiB, KaiC와 관련하여 음의 피드백 루프를 가지고 기능한다. KaiA 유전자는 KaiC의 인산화를 촉진하는 KaiA 단백질을 만드는 반면 KaiB는 KaiA의 활동을 억제한다.[2]

역사

디스커버리

여러 유기체에서 서커디안 리듬이 발견되었다.[3] 이 리듬들은 다양한 생리학적 활동을 조절하고 유기체가 환경조건에 적응하도록 돕는다.[3] 시아노박테리아(siaobacteria)는 주기적인 진동을 보여주는 가장 원시적인 유기체다.[3] 시아노박테리아 시계는 약 35억년 된 것으로 알려진 가장 오래된 화석을 가지고 블루 그린 녹조에서 처음 만들어졌다. 수잔 골든, 칼 H. 존슨, 타카오 콘도는 최소 시아노박테리아 시계가 카이A, 카이B, 카이C의 3가지 단백질로 구성되어 있다는 것을 발견한 사람들이다.[3] (주:kai는 일본어로 사이클을 의미한다.)[4] 콘도가 수행한 실험은 루시퍼아제 유전자를 부착하고 돌연변이 유발 작용을 하는 것으로 구성되었다. 이것은 카이아가 포함된 시아노박테리아 내 생물 시계를 재구성할 수 있는 가능한 유전자의 첫 번째 확인이었다.[5]

시아노박테리아는 원형 시계를 가지고 있다고 보고된 최초의 원핵생물이었다.[6] 시아노박테리아의 적응을 위해, 순환 시계 유전자는 질소 고정, 세포 분열, 광합성 등의 근본적인 물리적 과정을 조절하기 때문에 중요한 형태를 보인다.[6] 초기 KaiA 연구는 1998년 연구 논문 '시아노박테리아에서 유전자 클러스터 kaiABC를 순환 피드백 과정으로 표현'에서 Kai C표현을 강화하여 진동을 지속한다는 점에서 유전자 클러스터와 KaiA의 기능을 상세히 기술하였다. KaiA는 시네초코커스(Synechococcus)에서 시계제어 유전자 발현에 박테리아 루시퍼아제를 기자로 삼아 시계 돌연변이를 연구하던 중 발견됐다. 과학자들이 카이아와 카이ABC 유전자 군집의 메커니즘과 명명 체계를 처음으로 제안한 사례였다.[4]

주목할 만한 연구

Researchers Masato Nakajima, Keiko Imai, Hiroshi Ito, Taeko Nishiwaki, Yoriko Murayama, Hideo Iwasaki, Tokitaka Oyama, and Takao Kondo conducted the experiment "Reconstitution of Circadian Oscillation of Cyanobacterial KaiC Phosphorylation in Vitro" took KaiA, KaiB, and KaiC and put them in tube with ATP, MgCl2 and buffers only.[7] 그들은 방사능 ATP와 비인산 KaiC보다 조금 더 빨리 달리는 KaiC의 인산화 형태를 사용했다. 그들은 KaiC의 자동 하이드롤리제이션에서 24시간 리듬을 보았다. 이 시스템도 온도보정을 받고 있으며, 24시간 리듬을 위해 카이아 등 3개의 단백질만 필요했기 때문에 주목할 만 했다.

코니 퐁, 조셉 S. 마크슨, 크리스탈 M에 의해 행해진 "미분류에 민감한 촉매영역에서 나온 로보스트와 튜너블 순환 리듬"이라는 논문에 발표된 연구. 윌호이트와 마이클 J. 러스트는 카이A가 KaiC의 인광화를 자극하는 KaiA와 KaiC의 수학적 관계를 보여준다. 또한 KaiB는 KaiA를 시퀀싱하여 KaiC 탈인산화를 촉진한다.[8]

또한 '시아노박테리아 클럭 단백질 KaiC, KaiA, KaiB의 체외 인산화 리듬 조절'은 KaiA와 다른 Kai 단백질의 세포 내 수준에 대응하여 세포 내 순환 리듬의 인텐테인먼트 메커니즘을 보여준다.[9] KaiB와 KaiC에 대한 KaiA 비율은 순환 리듬을 표현하고 KaiA 비율을 기반으로 KaiC의 인산화 방법을 안내하며, 다른 밝은 암흑 조건에서 진입할 수 있는 KaiA 비율을 바탕으로 KaiC의 인산화 방법을 안내한다.

진화사

시아노박테리아는 지구상에서 가장 오래된 유기체 중 하나였으며 생태학적 가소성과 적응성에 있어서 가장 성공적이었다.[6] 드보르닉은 카이 유전자에 대한 계통발생학적 분석을 수행했고 카이 유전자가 다른 진화 이력을 가지고 있다는 것을 알아냈다. 카이A가 들어간 피드백 루프는 약 1,000마이야를 진화시켰다.[6] 최소의 kaiA 유전자는 진화의 완전한 연애를 금지한다.[6] 일부 상위 시아노박테리아에서만 발견되기 때문에 진화적으로 말하면 kaiB와 kaiC에 비해 kaiA 유전자가 가장 어리다.[6] 시네초코쿠스 sp. PCC7942는 kaiA를 가지고 있는 반면 P.marinus는 단세포 유기체임에도 불구하고 kaiA 유전자의 진화적 젊음을 더욱 증명한다.[6] KaiA 유전자는 또한 프로클로로코쿠스보다 젊은 집단의 KaiC 하위 트리 종의 게놈에서도 발견된다.[6] 따라서 KaiA 유전자는 약 1,051 ± 1,16.9 및 944 ± 92.9의 시네초코쿠스와 프로클로로코쿠스의 분화 후에 도달했을 가능성이 가장 높다. 마이아[6]

카이아 유전자는 필라멘트 시아노박테리아(아나베나와 노스토크)부터 단세포 시아노박테리아(신네초쿠스와 신네초키스)까지 길이가 852~900bp인 시아노박테리아에만 있다.[6] 카이아 유전자는 카이 유전자들 중에서 가장 적게 보존된다.[6] kaiA 유전자와 kaiB 유전자의 짧은 호몰로그는 kaiC 유전자와 달리 3' 종단부에 가까운 긴 버전의 1개 부분만 일치한다. 이는 kaiA와 kaiB가 복제를 통해 진화하지 않았다는 것을 암시한다.[6] 구체적으로 kaiA 유전자는 단 한 부만 갖고 있었다.[6]

유전학과 단백질 구조

KaiA 통계: 284개의 아미노산,[4] 32.6kD의 분자 질량,[4] 4.69의 등전점.[4]

Kai 단백질은 기본적인 과정이 진핵 유기체의 그것과 유사함에도 불구하고 진핵 시계 단백질과 유사한 염기서열을 공유하지 않는다.[10] 카이 유전자는 거의 모든 시아노박테리아에서 발견된다.[10] 윌리엄스는 주석 처리된 시아노박테리아 유전체 중 6개가 S. 엘롱게이트 카이B와 kaiC 유전자에 대한 동질성을 유지하는 연속 ORF 2개를 가지고 있다는 것을 발견했다.[10] 이들 시퀀스 연관성 중 kaiA 유전자는 4개만 구별할 수 있어 kai 유전자 중 가장 다양한 시퀀스를 가진 유전자로 꼽힌다.[10] 시네코시스티스 경추 변형 PCC 6803 게놈은 kaiA 유전자가 1개뿐인데 반해 kaiB와 kaiC에서는 다수가 발견된다.[10] KaiB와 KaiC 동음이의어는 다른 에우박테리아와 고고학에서 발견될 수 있지만, KaiA는 시아노박테리아(현재 24시간 생물학적 진동을 가진 유일한 원핵생물)에서만 발견되는 것으로 보인다.[10]

KaiA 세 가지 기능 영역:

1) N단자 영역(암페어-암페어)[11]

2) 중앙기간조정자영역[11]

3) C단말기 클럭-오실로스코프 영역[11]

C-단자 영역은 조광기 형성을 보조하기 때문에 KaiA가 KaiC에 바인딩할 수 있다. 이를 통해 KaiC 인산화 효과가 더욱 강화된다.[11] (아래 기능 참조)

KaiA의 오목한 부분의 중심에 KaiA 기능에 필수적인 His270 잔여물이 있다.[11]

돌연변이

클러스터의 직접 염기서열에서 발견된 19개 돌연변이(단일 아미노 대체물)의 돌연변이가 3개 있다.[4] 그러므로 카이 단백질뿐만 아니라 성단도 신네초코쿠스의 순환시계에 필요한 기능을 가지고 있다.[4] IPTG는 kaiA의 과도한 억압을 유도하여 부정맥을 유도하였고, 리듬성은 다른 유전자뿐만 아니라 kaiA의 발현이 필요하다는 것을 증명하였다.[4] kaiA의 돌연변이 유발은 단기간 돌연변이는 거의 없지만, 장기 돌연변이는 풍부하다는 것을 보여준다.[3] 구체적으로, 니시무라는 장기 돌연변이가 301개, 부정맥 돌연변이가 92개, 단기간 돌연변이가 단 한 개뿐이라는 것을 알아냈다.[3] 따라서 니시무라는 kaiA의 돌연변이는 통상 기간 연장으로 이어진다고 결론지었다.[3] KaiA에서 22시간의 짧은 시간이 발견된 돌연변이 F224S는 예외일 것이다.[3] KaiA 돌연변이 기간은 최대 50시간이며, 이 기간에는 일부 돌연변이가 경혈성을 보였다.[3] KaiA 돌연변이는 KaiA가 기간을 조절할 수 있다는 것을 증명하는 기간 길이를 선택적으로 변경하는 것처럼 보인다.[3] 또한 kaiA 단백질은 kaiBC의 활성화 여부와 상관없이 순환 진동 기간을 조절할 수 있으며,[3] kaiA 내의 돌연변이는 물론 kaiBC 표현력 저하로 인해 장기간 발생하였다.[3]

KaiA는 kaiBC 표현을 강화한 것으로 밝혀졌다.[4] 특정 돌연변이 kaiA 단백질이 kaiBC 표현 활성화 부족으로 리듬을 유지하지 못한 것으로 추정된다.[3] 니시무라는 대부분의 KaiA 돌연변이가 PkaiBC 활동을 다른 수준으로 감소시킨다는 것을 발견했다.[3] 이는 kaiA 단백질이 kaiBC 활동을 강화한다는 발견과 일치한다.[3] 그의 실험은 또한 카이아가 시아노박테리아 시계의 위상 재설정 메커니즘의 일부라는 것을 시사했다.[3] kaiA의 성단 영역에 매핑된 돌연변이는 장기적 표현형으로 이어졌고, 따라서 kaiA 성단 지역이 순환 진동 기간을 조절하는 역할을 하고 있음을 시사한다. KaiBC표현을 증가시키는 KaiA의 영역(리듬 허용)은 부정맥 돌연변이(C53S, V76A, F178S, F224S, F274K)가 KaiA의 다른 부분에 매핑되었기 때문에 클러스터 지역에 있지 않을 가능성이 높다.[3] 윌리엄스는 KaiA135N이 의사수신기 영역이라고 가정해 KaiC 자가인산화의 KaiA 자극을 제어하는 타이밍 입력 장치여서 순환 진동에도 매우 중요하다고 말했다.[10]

KaiA 단백질의 종류

길고 짧은 kaiA 단백질이 있는 것으로 보인다.[10] 긴 활자는 S.엘롱가투스, 신네초시스 sp에서 수집되었다. 스트레인 PCC 5803 및 Synechococcus sp. 변형률 WH8108은 약 300개의 아미노산 잔류물을 가지고 있다.[10] 카복실 단자 100개 잔류물에서 높은 수준의 보존이 관찰된다.[10] 독립 카복실 단자영역은 필라멘트 종 아나베나 sp에서 나온 짧은 버전이다. PCC 7120과 노스토크 펑크폼을 변형시킨다.[10] KaiA 단백질의 독립적으로 접힌 영역은 KaiA180C(알파 헬리컬 구조를 주로 하는 아미노 단자)와 KaiA189N 도메인(잔류물 1-189에 해당하는 카복실 단자 도메인) 두 가지가 있다.[10] S. 엘롱게이트 kaiA 단백질은 약 50개의 잔류물의 헬리컬 링커로 연결된 아미노와 카복실 부위의 두 개의 영역을 가지고 있는 것으로 보인다.[10]

함수

시아노박테리아는 세 개의 단백질 오실레이터인 카이A, 카이B, 카이C가 대형 전사 변환 음성 피드백 루프(TTFL)의 진동을 촉진하는 변환 후 오실레이터(PTO)로 알려진 시스템을 구성하는 순환 시계 시스템을 디스플레이한다.[12] TTFL은 유전자 발현을 구동해 KaiA, KaiB, KaiC를 보충하고, PTO는핵심을 이룬다 순환시계의 시아노박테리아.[12] 이 Kai 코어는 ATP 가수 분해 활동과 키나제/인산염 활동에 순환 리듬성을 포함하며,[13] 이 두 활동 모두 온도 보정을 받는다.[14] 덧붙여 KaiB와 KaiC는 KaiA가 아닌 KaiC는 일정한 빛의 조건에서 자유 달리기와 같은 실험 조건에서 24시간의 순환 리듬을 가진다.[12]

인산화 진동

PTO를 구성하는 Kai 단백질은 약 24시간의 주기로 인산화/탈인산화를 진동시키는 순환 시계를 생성한다.[2] KaiC 단백질은 Treonine 432와 Serine 431이라는 두 개의 특정 인산염 부위가 있는 효소로 KaiA와 KaiB 활성도에 따라 인산염/탈인산화로 리듬성을 표현한다.[12] KaiA는 KaiB가 KaiA를 시퀀싱할 때까지 KaiC의 인산화작용을 자극하여 Threonine 432와 Serine 431:KaiA는 KaiC에 의한 자동인산화작용을 정해진 순서에 따라 자극하고, Serine 431은 이러한 인산화 메커니즘을 따른다.[2] 트레오닌 432와 세린 431이 모두 인산화되면 KaiB는 KaiC와 이 복합체 KaiBC에 묶어 KaiA의 효과를 차단하는 작업을 진행한다.[2] KaiB는 KaiA가 있을 때만 이 격리 조치를 수행할 수 있으며, 이 조치가 발생했을 때 KaiA는 KaiC를 자동인산화시킬 수 없다.[2] 트레오닌 432는 먼저 탈인산화되며, 세린 431의 탈인산화에 이어 카이아가 KaiC 사이트의 인산화를 자극하고 진동계통이 새롭게 시작된다.[12]

ATPase 진동

키나아제 및 인산아제 활동을 포함하는 이 순환 발진은 ATP아제 활동과 직접적으로 관련되어 발생한다.[15] KaiC가 KaiA 또는 KaiB와 복잡하지 않을 때 진동 초기 단계에서, ATP 가수 분해의 내적인 일정한 비율은 ATP 레벨을 제어한다. KaiA와 KaiC가 결합하여 KaiAC 콤플렉스를 형성하여 KaiC 자동인산화를 자극한다.[2] 이 결과로 발생하는 인산화 작용은 ATP 가수분해를 자극한다.[15] KaiC 단백질은 이러한 KaiA의 결합 후에 초인산화에 도달한다. 이 시점에서 KaiB는 KaiC에 결합하고, ATP 가수분해 억제가 발생한다.[15] KaiC는 초기 비복잡 상태로 돌아가고 ATP 가수분해율은 다시 한번 내재가율로 안정화된다.[15]

KaiA와 KaiC 상호 작용

단백질은 C 단자 영역에서 서로 다르지만, 두 단자 모두 단백질 간의 상호작용을 용이하게 한다.[2] KaiA의 C 터미널 영역은 조광화를 가능하게 하여 오목한 표면을 형성하여 KaiC C 터미널 영역과 상호 작용한다.[2] These C-terminal domains neighbor a hairpin loop, or the A-loop, that together confer interest: when a mutation results in loss of both the A-tail and the C-terminal domain, the C-terminal can remain phosphorylated in the absence of KaiA, thus signaling that a possible function of the A-loop is to assist in the autophosphorylation and autodephosphKaiC의 [2]오릴레이션

KaiC는 2개의 C-단자 바인딩 도메인을 가지고 있다: CI 지역은 CKABD1의 KaiA 바인딩 도메인을 가지고 있고, CII 지역은 CKABD2의 KaiA 바인딩 도메인을 가지고 있다.[16] KaiC의 CII C-단자 영역은 KaiA에 의해 규제되는 키나아제와 인산아제 기능을 유지한다.[8] KaiA는 억제 루프를 페이싱하는 이 영역과 상호 작용하여 CII 키나제 활동을 자극하고 인접한 두 CII 잔류물인 Ser431과 Thr432의 인산화 작용을 시작한다.[8] KaiC와 KaiA 바인딩은 KaiA가 A-루프로 분해되어 P-루프 지역, Sr-432와 Ser-431을 보유하는 루프 지역, ATP의 움직임을 증가시킨다.[12] A루프의 변위는 인접한 루프를 자유롭게 할 수 있게 해 KaiA에 의한 KaiC의 인산화 촉진을 더욱 촉진시킨다. 이에 대한 증거는 카이아 조광기 한 대가 KaiC를 초인산화 상태로 밀어낼 수 있다는 것을 시연을 통해 보여준다.[12] KaiA 조광기는 KaiC 헥사머와 95%의 연관성을 보이며, KaiC와의 상호작용에 더 많은 KaiA 조광기가 참여하고 있다.[16] 따라서 KaiA와 KaiC의 교호작용은 1:1 교호작용이 아니다.[16] KaiA 조광기는 안정적인 콤플렉스를 형성하기보다는 KaiC 조광기와 유연하게 연관·분리할 가능성이 높기 때문에 KaiC 하위유닛은 모두 Kai 인산화 사이클에서 인산화될 수 있다.[16]

복합모형

생화학적 영상을 통해 순환기 시계 진동 시 형성되는 다양한 카이 복합체의 조립과 분해가 드러났다.[12] 이 과정에서 KaiA와 KaiB는 KaiA가 자가인산화를 자극하면 KaiC가 KaiAC가 되고, KaiBC, KaiABC로 변신한 [17]뒤 주기가 계속되면서 KaiC로 돌아간다고 본 모델이다.[2]

귀무 가설 모형

"시아노박테리아는 순환 리듬을 보이는 것으로 알려진 가장 단순한 유기체다."[16] 전사-번역 기반 오실레이터, 즉 TTO는 KaiC가 KaiBC 전사를 부정적으로, KaiA는 KaiBC 전사를 긍정적으로 조절하는 제안 모델이다.[16] 카이 단백질은 순환기 조절 유전자를 조절하지 않고 시아노박테리아 TTO 모델에서 게놈 와이드 유전자 발현을 조절한다.[7] 그 예로는 kaiBC 피연산자가 있다.[7] 전사-번역 피드백 루프가 주기성을 어떻게 유지하고 환경 변화에 어떻게 융통성 있는지는 여전히 불분명하다.[7] 이 단백질들은 유기체가 환경에 적응하는 데 필수적이기 때문에, 유전자를 이해하는 것은 순환 생물학에서 필수적이다.[7] 시아노박테리움 느티나무속(PCC 7942)에서는 kaiA, kaiB, kaiC가 순환시계를 구성하는 필수 성분이다.[7] 시아노박테리아 TTO 모델은 kaiBC 피연산자의 전사/번역과 무관하게 KaiC의 인산화가 진동한다는 사실이 밝혀져 의심스럽다.[7] 따라서, 심박조율기는 전사/번역 피드백 루프보다는 kaiC 인산화 기반이라고 가정하였다.[7] KaiA는 KaiC 자가인산화를 증가시킨다.[7] KaiA와 ATP는 T432의 인산화를 촉진한다.[16] KaiB는 KaiA의 효과를 완화시킨다.[7] 따라서, "KaiA와 KaiB의 협력에 의해 KaiC 인산화 자율 진동이 발생할 수 있었다."[7]

참고 항목

참조

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