USH1C

USH1C
USH1C
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스USH1C, AIE-75, DFNB18, DFNB18A, NY-CO-37, NY-CO-38, PDZ-45, PDZ-73, PDZ-38, PDZD73, PDZD7C, US1H
외부 IDOMIM: 605242 MGI: 1919338 HomoloGene: 77476 GenCard: USH1C
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

10083

72088

앙상블

ENSG00000006611

ENSMUSG000030838

유니프로트

Q9Y6N9

Q9ES64

RefSeq(mRNA)

NM_001297764
NM_005709
NM_153676

NM_001163733
NM_001291182
NM_023649
NM_153677

RefSeq(단백질)

NP_001284693
NP_005700
NP_710142

NP_001157205
NP_001278111
NP_076138
NP_710143

장소(UCSC)Chr 11: 17.49 ~17.54 MbChr 7: 45.84 ~45.89 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

하르모닌은 USH1C [5][6][7]유전자에 의해 인간에게 암호화되는 단백질이다.그것은 내이와 망막의 감각 세포에서 발현되며, 청각, 균형, [5][6][8][9][10]시력에 역할을 한다.USH1C 궤적에서의 돌연변이는 어셔 증후군 타입 1c와 비신드롬성 감각신경성 [5][6][8][11]난청을 유발한다.

유전자 및 단백질 구조

USH1C 유전자는 11번 염색체에 위치하며 28개의 [5]엑손이 포함되어 있다.대체 스플라이싱은 여러 개의 mRNA 전사 변형을 생성하며, 그 중 일부는 어셔 증후군의 희귀 장애 표현형과 비신드롬 센서성 [5][6]난청과 관련이 있다.부호화된 단백질 하르모닌은 대체 스플라이싱으로 인해 552개의 아미노산을 [5]가진 표준 아이소폼을 포함한 여러 단백질 아이소폼을 가진다.하르모닌은 세포막 및 세포골격 구성요소에 단백질을 부착하는 것을 [5]돕는 PDZ 도메인을 포함합니다.

내이 기능

하르모닌은 음파의 기계적 신호를 뇌가 [5][9][10][12]소리로 해석하는 전기 신호로 변환하는 내모세포(IHC)의 꼭대기에서 발견됩니다.IHC는 높이가 다양하고 유연한 팁 [5][9][10][12]링크로 서로 연결되는 액틴이 풍부한 스테레오실리아의 꼭대기 다발을 가지고 있습니다.팁 링크는 카드헤린 23(CDH23)과 프로토카데린 15(PCDH15)[5][9][10][12]의 단백질 복합체이다.하르모닌은 끝부분과 세포골격을 [13][14][15]연결하는 데 관여하는 단백질에 결합합니다.음파는 물리적으로 다발을 가장 높은 스테레오실륨 쪽으로 이동시켜 팁 링크를 늘리고 기계적으로 게이트된 이온 채널을 엽니다.[15]칼슘(Ca2+)과 칼륨(K+)의 유입은 모세포를 탈분극시켜 흥분성 신경전달물질이 신경 [15]말단으로 방출되도록 한다.그 과정은 기계 전기 변환이라고 불리며 궁극적으로 소리를 [15]지각하게 된다.채널 활성화 및 정상적인 [5][12]청력을 위해서는 하르모닌을 포함한 온전한 팁 링크와 관련 단백질이 필요합니다.

Mechanoelectrical transduction in hair cells
모발세포에서의 기계적 전기전달 (1) 기계적으로 게이트된 이온채널(주황색)이 카드헤린 23과 프로토카데린 15의 호모디머로 이루어진 팁링크에 부착된다.(2) 스테레오실륨 내에서 하르모닌(녹색)은 카드헤린 23(파란색)의 세포질 말단을 미오신 7(흑색)과 밀접하게 결합한다.세포골격의 ctin(분홍색).(3) 음파 중의 진동 에너지는 물리적으로 다발을 가장 높은 스테레오실륨으로 변위시켜 이온 채널을 강제로 여는 선단 링크의 장력을 증가시킨다.(4) 양이온 칼슘2+(Ca; 빨강)과 칼륨+(K; 노랑)의 유입에 의해 모발세포가 탈분극되어 신경전달물질 방출을 일으킨다.BioRender.com에서 작성.

돌연변이

상염색체 열성 패턴으로 유전되는 USH1C 돌연변이는 Usher 증후군 유형 1c와 비신드롬 센서성 난청 유형 18(DFNB18)[5][6][8][11]의 유전적 기반으로 확인되었다.이배체 개체는 USH1C 유전자의 2개의 대립 유전자 또는 복사본을 가지고 있으며, 하나는 모계로부터 유전되고 다른 하나는 [11]부계로부터 유전된다.야생형 USH1C 대립 유전자는 기능성 하르모닌 단백질을 코드하지만 돌연변이 USH1C 대립 유전자는 코드할 [11]수 없다.야생형 USH1C 대립 유전자의 발현이 돌연변이 USH1C 대립 [11]유전자에 우세하다.두 개의 야생형 대립 유전자를 가진 개체는 영향을 받지 않으며, 하나의 야생형 대립 유전자와 하나의 돌연변이 대립 유전자를 가진 개체는 무증상 보균자가 되며, 두 개의 돌연변이 대립 유전자를 가진 개체는 무증상 표현형을 [11]경험하게 된다.각 USH1c 돌연변이의 분자 특성은 결과 표현형이 비신드롬성 난청인지 어셔 증후군인지를 결정한다.[6][11]

어셔 증후군을 일으키는 일반적인 돌연변이는 35개의 염기쌍의 [16][17]결실을 가진 프레임시프트를 생성하는 뉴클레오티드 216의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)이다.216 G to A 돌연변이는 전사 후 RNA [16][17]처리 중에 야생형 스플라이스 부위 대신 사용되는 암호 스플라이스 부위를 도입합니다.결과적으로 잘못 스플라이싱되면 성숙한 mRNA [16][17]전사체에서 35-뉴클레오티드 결실이 발생한다.RNA 배열의 변화는 3의 배수가 아니기 때문에 mRNA는 189 뉴클레오티드 [16][17]이후의 프레임시프트와 조기정지 코돈을 포함한다.mRNA가 번역되면 야생형 하르모닌 대신 135-아미노산 단백질이 형성되지만 단백질이 mRNA에서 [16][17]잘못 추출되었다는 증거는 없다.아카디아 인구의 [16]고주파에서 발견되는 216 G to A 돌연변이 대립 유전자에 대해 동종 접합을 하면 어셔 증후군 1c를 경험하게 된다.

어셔 증후군

어셔 증후군은 청각, 균형, [11]시력과 관련된 여러 유전자 중 하나의 돌연변이에 의해 야기되는 희귀한 상염색체 열성 질환이다.어셔 증후군에는 영향을 받는 [11]유전자에 따라 심각도와 증상학이 다른 여러 종류가 있다.어셔 증후군 타입 1c는 USH1C 궤적에서의 돌연변이에 의해 발생하며, 양감각성 난청, 전정 기능 장애, 망막 색소증으로 [5][6][8][11]인한 시력 감퇴의 소아 발병을 특징으로 한다.어셔 증후군 1형은 어셔 [18]증후군의 가장 심각한 형태이다.어셔 증후군의 유병률은 약 10만 명의 정상 출산 중 3~6명으로, 이 장애를 동반 청력 및 시력 [11][18]감퇴의 가장 일반적인 원인으로 만들고 있다.어셔 증후군 1c형은 아카디아 인구에서 유행하지만 전 세계적으로 [6][16][19]발견된다.치료법은 없지만 유전자 치료 가능성을 평가하기 위한 연구는 [17][19]계속되고 있다.

유전자 치료

인간의 청각은 [20]임신 19주까지 발달한다.태어날 때 어셔 증후군 1c를 가진 사람들은 돌연변이 하르모닌에 의한 감각적인 청력을 이미 잃었고, 포유류의 청력 손실은 현재 돌이킬 [17]수 없다.USH1C 돌연변이를 교정하고 야생형 하르모닌 단백질을 복원하는 유전자 치료는 청력 [17][21]시작 1주일 전에 닫는 것으로 가정되는 중요한 발달 기간 동안 가장 효과적이라는 가설이 있다.어셔 증후군 1c의 쥐 모델에 대한 연구는 청각이 [22]산후 12일에 생쥐에서 발달한다는 점에 주목한다.생쥐 내이에 안티센스 올리고뉴클레오티드를 전달하는 유전자 요법은 태아 12.5일 또는 산후 1~5일에 전달했을 때 야생형 하르모닌 mRNA 스플라이싱은 물론 청력 및 전정 기능을 회복했지만 그 이후에는 [17]현저하게 효과가 낮았다.안티센스올리고뉴클레오티드배열은 216G~A 돌연변이 mRNA의 일부분을 상보하며, 야생형 스플라이스 부위가 사용되도록 [17]크립틱 스플라이스 부위를 기계적으로 차단한다.마찬가지로 야생형 하르모닌을 코드하는 아데노 관련 바이러스(AAV) 벡터를 마우스 내이에 전달하는 유전자 치료도 산후 0~1일에 전달했을 때 청력과 전정 기능을 회복했지만 산후 10~[23]12일에는 효과가 없었다.

유전자 치료는 윤리적,[24][25][26] 사회적 고려로 인해 논란이 되고 있다.예를 들어, 청각장애인 공동체의 일부 구성원은 청력 상실을 바꾸고 싶지 않은 정체성과 문화의 긍정적인 측면으로 받아들이는 반면, 다른 구성원은 치료적 [24][25]개입을 추구한다.하지만, 특히 유전 질환의 증상이 쇠약해지고 전통적인 [19][26]전략으로 관리하기 어려울 때, 환자에게 치료 옵션을 제공하기 위한 유전자 치료법을 개발하는 것에 대한 관심이 널리 퍼져 있다.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000006611 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000030838 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b c d e f g h i j k l m Verpy E, Leibovici M, Zwaenepoel I, Liu XZ, Gal A, Salem N, et al. (September 2000). "A defect in harmonin, a PDZ domain-containing protein expressed in the inner ear sensory hair cells, underlies Usher syndrome type 1C". Nature Genetics. 26 (1): 51–55. doi:10.1038/79171. PMID 10973247. S2CID 9383331.
  6. ^ a b c d e f g h Ahmed ZM, Smith TN, Riazuddin S, Makishima T, Ghosh M, Bokhari S, et al. (June 2002). "Nonsyndromic recessive deafness DFNB18 and Usher syndrome type IC are allelic mutations of USHIC". Human Genetics. 110 (6): 527–531. doi:10.1007/s00439-002-0732-4. PMID 12107438. S2CID 24276167.
  7. ^ "Entrez Gene: USH1C Usher syndrome 1C (autosomal recessive, severe)".
  8. ^ a b c d Bitner-Glindzicz M, Lindley KJ, Rutland P, Blaydon D, Smith VV, Milla PJ, et al. (September 2000). "A recessive contiguous gene deletion causing infantile hyperinsulinism, enteropathy and deafness identifies the Usher type 1C gene". Nature Genetics. 26 (1): 56–60. doi:10.1038/79178. PMID 10973248.
  9. ^ a b c d Gregory FD, Bryan KE, Pangršič T, Calin-Jageman IE, Moser T, Lee A (August 2011). "Harmonin inhibits presynaptic Cav1.3 Ca²⁺ channels in mouse inner hair cells". Nature Neuroscience. 14 (9): 1109–1111. doi:10.1038/nn.2895. PMC 3164920. PMID 21822269.
  10. ^ a b c d Gregory FD, Pangrsic T, Calin-Jageman IE, Moser T, Lee A (July 2013). "Harmonin enhances voltage-dependent facilitation of Cav1.3 channels and synchronous exocytosis in mouse inner hair cells". The Journal of Physiology. 591 (13): 3253–3269. doi:10.1113/jphysiol.2013.254367. PMC 3717226. PMID 23613530.
  11. ^ a b c d e f g h i j k Millán JM, Aller E, Jaijo T, Blanco-Kelly F, Gimenez-Pardo A, Ayuso C (2010-12-23). "An update on the genetics of usher syndrome". Journal of Ophthalmology. 2011: 417217. doi:10.1155/2011/417217. PMC 3017948. PMID 21234346.
  12. ^ a b c d Grillet N, Xiong W, Reynolds A, Kazmierczak P, Sato T, Lillo C, et al. (May 2009). "Harmonin mutations cause mechanotransduction defects in cochlear hair cells". Neuron. 62 (3): 375–387. doi:10.1016/j.neuron.2009.04.006. PMC 2691393. PMID 19447093.
  13. ^ Boëda B, El-Amraoui A, Bahloul A, Goodyear R, Daviet L, Blanchard S, et al. (December 2002). "Myosin VIIa, harmonin and cadherin 23, three Usher I gene products that cooperate to shape the sensory hair cell bundle". The EMBO Journal. 21 (24): 6689–6699. doi:10.1093/emboj/cdf689. PMC 139109. PMID 12485990.
  14. ^ Siemens J, Kazmierczak P, Reynolds A, Sticker M, Littlewood-Evans A, Müller U (November 2002). "The Usher syndrome proteins cadherin 23 and harmonin form a complex by means of PDZ-domain interactions". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99 (23): 14946–14951. Bibcode:2002PNAS...9914946S. doi:10.1073/pnas.232579599. PMC 137525. PMID 12407180.
  15. ^ a b c d Yu IM, Planelles-Herrero VJ, Sourigues Y, Moussaoui D, Sirkia H, Kikuti C, et al. (June 2017). "Myosin 7 and its adaptors link cadherins to actin". Nature Communications. 8 (1): 15864. doi:10.1038/ncomms15864. PMC 5493754. PMID 28660889.
  16. ^ a b c d e f g Lentz J, Savas S, Ng SS, Athas G, Deininger P, Keats B (February 2005). "The USH1C 216G-->A splice-site mutation results in a 35-base-pair deletion". Human Genetics. 116 (3): 225–227. doi:10.1007/s00439-004-1217-4. PMID 15578223.
  17. ^ a b c d e f g h i j Wang L, Kempton JB, Jiang H, Jodelka FM, Brigande AM, Dumont RA, et al. (May 2020). "Fetal antisense oligonucleotide therapy for congenital deafness and vestibular dysfunction". Nucleic Acids Research. 48 (9): 5065–5080. doi:10.1093/nar/gkaa194. PMC 7229850. PMID 32249312.
  18. ^ a b Reiners J, Nagel-Wolfrum K, Jürgens K, Märker T, Wolfrum U (July 2006). "Molecular basis of human Usher syndrome: deciphering the meshes of the Usher protein network provides insights into the pathomechanisms of the Usher disease". Experimental Eye Research. 83 (1): 97–119. doi:10.1016/j.exer.2005.11.010. PMID 16545802.
  19. ^ a b c de Joya EM, Colbert BM, Tang PC, Lam BL, Yang J, Blanton SH, et al. (April 2021). "Usher Syndrome in the Inner Ear: Etiologies and Advances in Gene Therapy". International Journal of Molecular Sciences. 22 (8): 3910. doi:10.3390/ijms22083910. PMC 8068832. PMID 33920085.
  20. ^ Locher H, Frijns JH, van Iperen L, de Groot JC, Huisman MA, Chuva de Sousa Lopes SM (October 2013). "Neurosensory development and cell fate determination in the human cochlea". Neural Development. 8 (1): 20. doi:10.1186/1749-8104-8-20. PMC 3854452. PMID 24131517.
  21. ^ Ponnath A, Depreux FF, Jodelka FM, Rigo F, Farris HE, Hastings ML, Lentz JJ (February 2018). "Rescue of Outer Hair Cells with Antisense Oligonucleotides in Usher Mice Is Dependent on Age of Treatment". Journal of the Association for Research in Otolaryngology. 19 (1): 1–16. doi:10.1007/s10162-017-0640-x. PMC 5783922. PMID 29027038.
  22. ^ Shnerson A, Willott JF (February 1980). "Ontogeny of the acoustic startle response in C57BL/6J mouse pups". Journal of Comparative and Physiological Psychology. 94 (1): 36–40. doi:10.1037/h0077648. PMID 7372853.
  23. ^ Pan B, Askew C, Galvin A, Heman-Ackah S, Asai Y, Indzhykulian AA, et al. (March 2017). "Gene therapy restores auditory and vestibular function in a mouse model of Usher syndrome type 1c". Nature Biotechnology. 35 (3): 264–272. doi:10.1038/nbt.3801. PMC 5340578. PMID 28165476.
  24. ^ a b Katz S (2020). "Why deaf people oppose using gene editing to "cure" deafness". Discover Magazine. Retrieved 2022-05-08.
  25. ^ a b Mullin E (2021-01-26). "Gene therapy could end deafness. Should it?". Future Human. Retrieved 2022-05-08.
  26. ^ a b Gonçalves GA, Paiva RM (2017). "Gene therapy: advances, challenges and perspectives". Einstein. 15 (3): 369–375. doi:10.1590/S1679-45082017RB4024. PMC 5823056. PMID 29091160.

추가 정보

외부 링크