듀로 축

Durotaxis

듀로타축은 세포가 강성 구배에 의해 유도되는 세포 이동의 한 형태로, 세포외 매트릭스(ECM)의 미분 구조 특성에서 발생한다. 대부분의 정상 세포는 (강성도가 더 큰 방향으로) 강성 구배 위로 이동한다.[1]

듀로 축 연구사

듀로 축의 과정은 셀이 환경을 능동적으로 감지하고 기계적 자극을 처리하며 반응을 실행하도록 요구한다. 원래 이것은 많은 다른 세포들의 통신에 의존하는 복잡한 감각 루프를 필요로 하기 때문에, 이것은 급발진 메타조아 성질로 여겨졌다. 그러나 1980년대 후반과 1990년대 전반에 걸쳐 관련 과학 문헌의 부가 증가함에 따라, 단일 세포가 이와 같은 능력을 가지고 있다는 것이 명백해졌다. 격리된 세포에서 듀로 축에 대한 첫 번째 관찰은 기계적 자극이 병아리의 감각 신경세포와 뇌 신경세포에서 액손의 시작과 연장을 유발할 수 있고 이전에 정지해 있던 물고기 표피 각질세포에서 운동성을 유발할 수 있다는 것이었다.[2][3][4][5] 또한 ECM 강성은 세포 이동에 영향을 미치는 것으로 알려진 시토골격 강성, 피브릴 조립체, 통합-시토골격 상호작용의 강도, 형태학 및 운동성 비율에 영향을 미치는 것으로 파악되었다.[6][7][8][9][10]

로와 동료들은 이전 관측에서 얻은 정보로 개별 세포가 수축력을 발휘하는 촉각 탐사의 과정을 통해 기질 경직성을 검출하고 기질에서 발생하는 변형을 측정할 수 있다는 가설을 공식화했다. 그들 자신의 실험에 의해 뒷받침된 이 팀은 2000년 생물 물리학 저널의 논문에서 "듀로타축"이라는 용어를 만들었다.[11] 보다 최근의 연구는 이전의 관찰과 듀로 축의 원리를 뒷받침하며, 세포이동에 대한 지속적인 증거와 함께 강직성 구배 및 강직성 의존성 형태학적 변화를 뒷받침한다.

기질강성

ECM의 강성은 세포 유형에 따라 상당히 다르다. 예를 들어, 뇌 조직의 소프트 ECM에서 식물 세포의 견고한 뼈 또는 경직된 세포벽에 이르기까지 다양하다. 이러한 강성의 차이는 ECM의 정성적 및 정량적 생화학적 특성 또는 즉, ECM 메쉬워크를 형성하는 다양한 고분자의 농도와 범주의 결과물이다. ECM은 다수의 글리코사미노글리칸(GAG)과 섬유질 단백질(섬유소포틴, 라미네인, 콜라겐, 엘라스틴)을 포함한 세포내 합성 물질로 구성되지만, ECM의 기계적 특성을 정의하는 데 가장 큰 영향을 미치는 것은 후자의 두 섬유다.

콜라겐은 ECM의 인장 강도 또는 강성을 제공하는 섬유성 단백질이다. 엘라스틴(Elastin)은 이름에서 알 수 있듯이 피부, 혈관, 폐와 같이 변형 후 원래 위치로 돌아가야 하는 조직에서 중요한 역할을 하는 고탄력 단백질이다. 영향력이 덜한 다른 매트릭스 구성 요소와 함께 이 두 가지 주요 결정 요소의 상대적 농도는 ECM의 강성을 결정한다.[14] 예를 들어 콜라겐 농도는 체외 및 체외(겔) 모두에서 매트릭스 강성과 상관관계가 있는 것으로 보고되었다.[15][16]

강성 측정

생물학적 연구에서 강직성(또는 강직성)은 일반적으로 파스칼에서 축을 따라 변형되는 응력의 비율인 영의 탄성 계수를 사용하여 측정된다. 따라서 영의 계수가 높은 물질은 매우 단단하다.[17] 영의 조직 계수를 측정하는 가장 정밀하고 잘 확립된 방법은 인스트론 로드 셀 장치와 같은 기구에 의존하며, 기계 하중을 직접 적용하고 그 결과 변형을 측정한다. 이제 영의 조직 계수는 다양한 엘라스토그래피 기법을 사용하여 분리하지 않고도 쉽고 정확하게 추정할 수 있다. 이 방법들은 조직의 왜곡을 유도하고 기계적 성질을 측정하는데, 보통 초음파나 자기공명영상(MRI)으로 측정한다.[18]

영의 계수는 인체에 있는 많은 조직의 기계적 성질을 특징짓기 위해 반복적으로 사용되어 왔다. 동물 조직의 강성은 예를 들어 다음과 같은 몇 가지 순서에 따라 다르다.

  • 소의 관절 연골 - 950 kPa
  • 마우스 골격근 - 12kPa
  • 기니피그 폐 - 5~6kPa
  • 인간의 섬유성 간 - 1.6 kPa, 건강한 인간의 간 640 Pa
  • 돼지뇌 - 260-490 Pa

가변 강성 합성

다양한 강성의 행렬은 일반적으로 실험 및 치료 목적으로 설계된다(예[24]: 상처 치유를 위한 콜라겐 행렬). 듀로틱 그라데이션은 단순히 폴리머(예: 아크릴아미드[13] 또는 폴리디메틸실록산)로 2차원 기판을 생성하여 만들어지며, 이 기판은 크로스 링크 밀도에 의해 강성이 제어되고, 차례로 크로스 링크 농도에 의해 제어된다. 중합체는 콜라겐이나 섬유소 등 세포가 달라붙을 수 있는 물질로 코팅해야 한다. 그라데이션 자체는 미세유체 그라데이션 발생기를 이용한 하이드로겔로서 합성된 후 광폴리머화(photopolymerization)를 따른다.[25]

이 기법의 발전은 3D 매트릭스의 사용으로, 셀의 자연적인 3차원 환경에 보다 상대적인 조건에서 셀 이동을 안내할 수 있다.[26]

듀로 축의 분자 메커니즘

세포외 매트릭스와 세포가 접촉하는 부위는 초점접착, 즉 세포골격과 ECM 섬유에 상호 작용하는 여러 층의 조직화된 단백질 층을 통해 사이토스켈레톤을 연결하는 크고 역동적인 단백질 복합체다. 통합은 가장 바깥쪽 단백질이며 ECM 리간드에 직접 결합되는 단백질이다. 그러나 초점 유착은 단순한 앵커 이상이다. 그들의 단백질은 신호 전달에 많은 역할을 한다. 초점접착키나아제(FAK), 탈린, 빈슐린, 팍실린, α-액티닌과 같은 단백질은 매트릭스 강성의 작은 변화라도 전달하기 위해 작은 GTPas(Rho, Rac, Cdc42) 및 기타 신호 경로와 상호작용하며, 결과적으로 세포형태, 액토모신 수축성, 세포조직의 변화로 반응한다. 결과적으로, 이러한 변화들은 세포가 방향 이동을 용이하게 하기 위해 세포의 세포골격을 재배열하게 할 수 있다.[27][28]

세포의 세포골격은 세포의 물리적 환경에 크게 의존하는 조직의 끊임없이 변동하는 중합체의 네트워크다. 초점 접착제에서는 세포가 견인력을 발휘한다. 즉, ECM을 잡아당긴다는 것이다. 따라서 셀은 초점 접착제 전체에 걸쳐 ECM 강성과 세포골격계 장력 사이의 기계적 동점선을 유지한다. 초점 접착 복합체가 지속적으로 시공, 개조, 분해되기 때문에 이러한 동태성은 역동적이다. 이것은 신호 전달과 다운스트림 셀룰러 반응의 변화를 이끈다.[29] 셀 신호는 ECM의 물리적 특성과 생화학적 특성 모두의 산물이며, 이 두 경로 사이의 상호 작용은 셀룰러 반응을 이해하는 데 매우 중요하다. 예를 들어 성장 요인인 골형성 단백질(BMP)은 불충분한 세포골격 장력 하에서 골생식을 유도할 수 없다.[30]

세포골격계 견인력의 근원은 액토모신 수축성이다. 외부 강성이 증가하면 신호 전달 캐스케이드가 발생하여 소형 GTPase Rho 및 ROK(Ro-associated Kinase)를 활성화된다. ROCK은 차례로 myosin atPase 활성과 액틴 섬유의 단축을 촉발하여 ECM을 수축시키고 당기는 이벤트인 myosin 라이트 체인 인산화물을 제어한다.[31] ECM 강성과 ROCK 활동을 연결하는 정확한 경로를 알 수는 없지만, ECM 강성이 증가함에 따라 트랙션이 증가하는 것을 관찰하면 듀로축 현상을 설명하기에 충분하다. 더 강한 기계적 피드백은 셀을 더 딱딱한 영역 쪽으로 끌어당기고 방향 이동의 편향을 유발하며 세포골격과 초점 접착 조직에 다른 결과를 가져올 수 있다.[11]

따라서 듀로타축은 강성 기계화라고 하는 프로세스에서 공간과 시간에 걸쳐 ECM 강성의 지속적인 샘플링에 의존해야 한다.[32] 최근 연구 결과, 개별 초점 접착제가 불변하는 ECM 강성에 대응하여 반드시 안정적인 견인력을 발휘하는 것은 아니라는 것이 밝혀졌다. 실제로, 일부 개별 초점 접착제는 안정적인 견인력을 보일 수 있지만, 다른 접착제는 당기고 푸는 반복적인 사이클의 방식으로 견인력을 끌어 당긴다. 초점 접착의 성질은 안정적이든, 터깅이든 간에 이웃과 독립적이며, 따라서 각각의 초점 접착은 자율적으로 작용한다. 이러한 견인력은 화학축과 합토축과 같은 다른 형태의 세포이동에 불필요한 것으로 나타났지만 듀로축에 필요한 것으로 나타났다. 을 세포 내 그 초점 접착 역 단백질(FAK/paxillin/vinculin)phosphorylation-dependent 상호 작용뿐만 아니라 그들의 비대칭 분포(즉 또 다른 책략 활성화와 핵 전좌 강성을 통해 pFAK 활성화)[33] 하기 위해서, ECMrigiditie의 넓은 범위에 걸쳐 견인 및 끌어내고 견인할 필요가 있다.s 또한 셀을 부드러운 ECM으로 전달하거나 ROCK을 억제하여 초점 접착 장력을 감소시키면 초점 접착력이 안정 상태에서 터그 상태로 전환된다. 따라서 강성 기계센싱은 셀 내 초점접착 간격 분해능(1~5μm)에서 셀이 매트릭스 강성을 샘플링할 수 있도록 한다.[1]

생화학적 및 기계적 단서의 통합으로 세포이동의 미세 조정이 가능할 수 있다. 그러나 듀로트축 이면의 생리학적 추론, 특히 세포가 경직성 구배 위로 이동하려는 경향은 알려져 있지 않다.

트랙션 측정

세포가 기질에 가하는 견인력을 측정하는 가장 보편적이고 정확한 현대적 방법은 견인력 현미경(TFM)에 의존한다. 이 방법의 이면에 있는 원리는 매트릭스에 내장된 형광 구슬의 2차원 변위를 계산하여 기질의 변형을 측정하는 것이다. 고해상도 TFM은 초점 접착과 같은 훨씬 작은 구조물의 견인력을 공간 분해능 ~1μm로 분석할 수 있다.[34]

임상적 유의성

생리적 조건 하에서 듀로 축의 역할은 여전히 알려지지 않았다. 세포가 다른 세금(예: 화학적 축)을 받는 생리학적 환경에서 듀로축의 상대적 기여를 알 수 없지만 세포외 생화학적 단서에 대한 세포의 이동 반응을 미세하게 조정하는 데 목적을 둘 수 있으며, 실제로 세포 내 이동에 완전히 불필요한 것으로 판명될 수 있다. 이 현상은 또한 아래에 설명된 바와 같이 조직이 경직되는 것을 포함하는 여러 질병 상태에도 영향을 미칠 수 있다.

암

종양이 주변 조직보다 딱딱하고, 유방암 자가 검진의 기초가 되기도 한다는 것이 일반적인 관측이다. 실제로 유방암 조직은 일반 조직보다 10배 이상 뻣뻣한 것으로 알려졌다. 또한 성장하고 전이되는 종양은 섬유질이나 내피 세포와 같이 서로 다른 강성을 가지고 있고 세포 이주를 유도하는 국소 강직성 구배를 초래할 수 있는 많은 다른 세포 유형의 협력을 포함한다.[35] 듀로트축이 암 전이에 역할을 한다는 증거가 늘고 있다. 생쥐에 대한 실험은 종양 세포가 뻣뻣한 콜라겐 섬유를 따라 인접한 스트로마로 우선 침입한다는 것을 증명했다.[36] 이러한 뻣뻣한 콜라겐 정렬은 유방 종양 세포 미세 마모의 초점 부위를 식별하는 데 사용될 수 있다.[37] 유방암 발병률과 예후와 다양한 연관성을 갖는 임신에는 이러한 콜라겐 섬유를 보다 딱딱한 상대체로 전환시키는 콜라겐 리모델링과 염증에 의존하는 산후유방 비자발성이 수반돼 임신과 전이성 성질의 잠재적 연관성이 확립된다.[38] 일부 연구에서는 종양을 강화하면 전이 증가 및 생존 감소(듀로터리 세포를 종양에 더 많이 끌어들여 전이 감소해야 한다는 개념과 모순됨)를 나타내지만, 이는 콜라겐 의존적 통합 신호는 듀로트축을 넘어 광범위한 결과를 내므로 직관적으로 반대되는 것은 아니다. miRNA miR-18a의 상향 조절을 통한 종양 억제기 PTEN 억제 포함.[39] 게다가, 듀로 축의 원리가 시사하듯이 종양 강성의 증가가 사실 전이 감소와 관련이 있다는 증거가 있다.[15]

간섬유화증

간 섬유증은 콜라겐과 같은 ECM 단백질이 축적되어 많은 만성 간질환에서 발생하는 것이다.[40] (기존 콜라겐의) 간강성 증가는 실제로 섬유화 전이고 섬유질 근피브로블라스트의 활성화에 필요한 것으로 나타났다.[41] 섬유블라스트는 듀로트축을 통해 더 단단한 조직을 향해 이동하며,[33] 그것에 도달하면 섬유질 근피브로블라스트로 분화된다.[42] 이 듀로축 의존성 섬유증의 악질적인 양성 피드백 루프는 잠재적으로 간 섬유화 예방을 위한 치료 대상이 될 수 있다.

아테롬성 동맥경화증

무신경화판의 형성에 대한 도표. 튜니카 매체에서 딱딱한 플라크가 형성되는 튜니카 인티마로 이동하는 파란색 혈관 매끄러운 근육 세포를 주목한다.

동맥경화증의 병리학은 혈관 평활근 세포(VSMCs)가 혈관 내 튜니카 인티마 층으로 이동하면서 지질을 축적하고 괴사를 겪으며 ECM(Fibrosis)을 정교하게 할 수 있느냐에 크게 좌우된다.[43] 이러한 세포의 이동은 경직성에 의존하는 것으로도 입증되었으며, 매트릭스 강성은 성장 요인에 대응하여 세포의 증식에 더욱 영향을 미친다.[44][45]

수학적 모형

듀로축을 설명하기 위해 다음과 같은 몇 가지 수학적 모델이 사용되었다.

  • Langevin 방정식에 기반한 하나의 2차원 모델이며, 행렬의 국소적 기계적 특성을 포함하도록 수정.[46]
  • 두로축의 설명을 바탕으로 한 하나의 모델은 cytoskeleton이 액틴 응력 섬유를 나타내는 프리스트레스트 탄성 선 요소의 평면 시스템으로 모델링되는 탄성 안정성 현상이다.[47]
  • 강화 매개 지속성이 Fokker-Planck 방정식의 형태를 갖는 모델.[48]
  • 강화 매개 지속성이 듀로 축에 영향을 미치는 모델.[49]

참고 항목

참조

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