케모게노믹스

Chemogenomics
Chemogenomics 로봇 인큐베이터에서 검사 플레이트 검색

화학유전체학(Chemogenomics) 또는 화학유전체학(Chemogenomics)은 새로운 약물과 약물표적의 식별을 궁극적인 목표로 개별 약물표적가족(예: GPCR, 핵수용체, 키나제, 프로테아제스 등)에 대해 소분자의 표적 화학도서관을 체계적으로 선별하는 것이다.[1] 일반적으로 대상 라이브러리의 일부 구성원은 기능이 결정되고 대상의 기능을 변조하는 화합물(수용체, 효소의 억제제 또는 이온 채널의 차단제)이 식별된 경우 잘 특징지어진다. 대상 가족의 다른 구성원은 알려진 리간드가 없는 알 수 없는 기능을 가질 수 있으므로 고아 수용체로 분류된다. 대상가족의 특성이 덜한 구성원의 활동을 변조하는 선별 히트를 식별함으로써 이러한 새로운 대상의 기능을 해명할 수 있다. 게다가, 이러한 목표물에 대한 타격은 약물 발견의 출발점으로 사용될 수 있다. 인간 게놈 프로젝트의 완성은 치료 개입의 잠재적 목표들을 풍부하게 제공했다. 케모게노믹스는 이 모든 잠재적 목표물에 가능한 모든 약물의 교차점을 연구하기 위해 노력한다.[2]

표적 화학 라이브러리를 구성하는 일반적인 방법은 적어도 하나 이상의 알려진 리간드(ligands)와 가급적 표적 계열의 여러 구성원을 포함하는 것이다. 한 가족 구성원에게 바인딩하도록 설계되고 합성된 리간드의 일부도 추가 가족 구성원에 바인딩되므로, 대상 화학 도서관에 포함된 화합물은 대상 가족의 높은 비율에 집합적으로 바인딩되어야 한다.[3]

전략

화학유전체학은 리간드로 기능하는 활성화합물을 프로테오메트 함수의 특성화를 위한 탐사로 사용하여 표적과 약물 발견을 통합한다. 작은 화합물과 단백질의 상호작용이 표현형을 유도한다. 일단 표현형이 특징지어지면, 우리는 단백질을 분자 사건에 연관시킬 수 있다. 유전학에 비해 화학유전체학 기술은 유전자가 아닌 단백질의 기능을 수정할 수 있다. 또한 화학유전체학은 상호 작용과 가역성을 실시간으로 관찰할 수 있다. 예를 들어 표현형식의 수정은 특정 화합물을 첨가한 후에만 관찰할 수 있으며 매개체에서 탈퇴한 후에 중단될 수 있다.

현재, 두 가지 실험적인 화학적 접근법이 있다: 전진(일반) 화학유전학과 역 화학유전학이다. 전방 화학유전체학은 세포나 동물에 일정한 표현형을 주는 분자를 찾아 약물 표적을 규명하는 한편, 역화학유전체학은 주어진 단백질과 구체적으로 상호작용하는 분자를 찾아내어 표현형을 검증하는 것을 목표로 한다.[4] 이 두 가지 접근법 모두 적절한 화합물 집합과 화합물을 선별하고 생물학적 표적과 생물학적으로 활성 화합물의 병렬 식별을 위한 적절한 모델 시스템이 필요하다. 전방 또는 역방향 화학유전체학 접근법을 통해 발견되는 생물학적 활성 화합물은 특정 분자 표적에 결합하고 변조하기 때문에 '표적 치료법'[1]으로 사용될 수 있기 때문에 변조기라고 알려져 있다.

전방 화학유전체학

고전 화학유전체학으로도 알려진 전방 화학유전체학에서는 특정 표현형을 연구하여 이 기능과 상호작용하는 작은 화합물을 식별한다. 이 원하는 표현형의 분자적 기반은 알려져 있지 않다. 일단 조절기가 확인되면, 그것들은 표현형을 담당하는 단백질을 찾는 도구로 사용될 것이다. 예를 들어 기능 상실 표현형은 종양 성장을 억제하는 것일 수 있다. 일단 표적 표현형으로 이어지는 화합물이 확인되면, 유전자와 단백질 표적을 식별하는 것이 다음 단계가 되어야 한다.[5] 전방 화학유전체학 전략의 주요 과제는 선별에서 표적 식별까지 즉시 이어지는 표현형 분석 설계에 있다.

역화학유전체학

역화학유전체학에서는 시험관내 효소시험의 맥락에서 효소의 기능을 교란시키는 작은 화합물이 확인될 것이다. 일단 조절기가 확인되면, 분자에 의해 유도된 표현형은 세포나 전체 유기체에 대한 시험에서 분석된다. 이 방법은 생물학적 반응에서 효소의 역할을 확인하거나 확인할 것이다.[5] 역화학유전체학은 지난 10년 동안 약물 발견과 분자 약리학에 적용된 표적 기반 접근법과 사실상 동일했다. 이 전략은 이제 병렬 선별과 하나의 대상 패밀리에 속하는 많은 대상에 대해 리드 최적화를 수행할 수 있는 능력에 의해 강화된다.

적용들

동작 모드 결정

화학유전체학은 한의학(TCM)과 아유르베다(Ayurveda)의 작용방식(MOA)을 식별하는 데 이용되어 왔다. 기존 의약품에 포함된 화합물은 합성 화합물보다 용해성이 높고, '특권 구조'(생체 유기체에서 결합하는 경우가 더 많은 화학적 구조)가 있으며, 안전성과 내성 인자가 더 포괄적으로 알려져 있다. 그러므로, 이것은 특히 새로운 분자체를 개발할 때 리드 구조를 위한 자원으로서 그들을 매력적으로 만든다. 실리코 분석에서 대체의학에서 사용되는 화합물의 화학적 구조를 포함하는 데이터베이스는 예를 들어 전통의학에서 알려진 표현형과 관련이 있는 리간드 표적을 예측함으로써 MOA를 결정하는 데 유용할 수 있다.[6] TCM에 대한 사례 연구에서는 '토닝 및 보충의학'이라는 치료 등급을 평가하였다. 그 등급에 대한 치료 작용(또는 표현형)에는 항염증, 항산화, 신경보호, 저혈당 활성, 면역조절, 항모전, 저혈압 등이 포함된다. 저혈당 표현형과 연계된 대상으로 나트륨-글루코스 운반 단백질과 PTP1B(인슐린 신호 조절기)가 확인됐다. 아유르베다에 대한 사례 연구에는 항암제 제형이 포함되었다. 이 경우 스테로이드-5-알파-감소효소 등 암 진행과 직결된 표적과 배출펌프 P-gp와 같은 시너지 표적에서 농축된 표적 예측 프로그램이다. 이러한 표적형 연결은 새로운 MOA를 식별하는 데 도움이 될 수 있다.

TCM과 Ayurveda를 넘어, 화학유전체학을 약물 발견 초기에 적용하여 화합물의 작용 메커니즘을 결정하고 1단계와 2단계 임상시험에 적용하기 위한 독성과 유효성의 게놈 바이오마커를 활용할 수 있다.[7]

신약 대상 식별

화학유전체학 프로파일링은 예를 들어 새로운 항균제와 같은 완전히 새로운 치료 대상을 식별하는 데 사용될 수 있다.[8] 이 연구는 펩티도글리칸 합성 경로에 사용되는 murD라고 불리는 효소를 위한 기존 리간드 라이브러리의 가용성에 대해 자본화했다. 화학유전체학 유사성 원리에 따라 연구진은 알려진 리간드의 새로운 표적을 확인하기 위해 머린가이드의 다른 구성원(murC, murE, murF, murA, murG)에게 머린가드 라이브러리를 지도화했다. 확인된 리간드는 펩티도글리칸 합성이 박테리아에만 국한되기 때문에 실험 분석에서 광폭 그램 음성 억제제가 될 것으로 예상된다. 구조 및 분자 도킹 연구는 MurC와 MurE 리가스의 후보 리간드를 밝혀냈다.

생물학적 경로에서 유전자 식별

후역적으로 변형된 히스티딘 파생 디프타미드가 결정된 지 30년이 지난 후, 화학유전체학이 그 합성의 마지막 단계를 책임지는 효소를 발견하기 위해 사용되었다.[9] 딥타미드(Dipthamide)는 변환연장계수 2(eEF-2)에서 발견된 후역적으로 변형된 히스티딘 잔류물이다. 딥틴으로 이어지는 생합성 경로의 처음 두 단계는 알려져 있었지만, 딥틴에서 디프타미드까지의 아드레싱을 담당하는 효소는 미스터리로 남아 있었다. 그 연구자들은 사카로마이오스 세레비시아의 적합성 데이터를 이용했다. Cofitty 데이터는 두 개의 다른 삭제 변종 사이의 다양한 조건에서 성장 적합성의 유사성을 나타내는 데이터다. diphthamide synthetase 유전자가 부족한 균주는 다른 diphamide 생합성 유전자가 부족한 상태에서 높은 적합성을 가져야 한다는 가정 하에, 그들은 알려진 diphthamide 생합성 유전자가 부족한 다른 모든 균주에 가장 높은 적합성을 가진 균주로 ylr143w를 확인했다. 후속 실험 분석 결과, Diphthamide 합성에 YLR143W가 필요했으며 누락된 diphthamide 합성효소임이 확인되었다.

참고 항목

참조

  1. ^ a b Bredel M, Jacoby E (Apr 2004). "Chemogenomics: an emerging strategy for rapid target and drug discovery". Nature Reviews Genetics. 5 (4): 262–75. CiteSeerX 10.1.1.411.9671. doi:10.1038/nrg1317. PMID 15131650. S2CID 11952369.
  2. ^ Namchuk M (2002). "Finding the molecules to fuel chemogenomics". Targets. 1 (4): 125–129. doi:10.1016/S1477-3627(02)02206-7.
  3. ^ Caron PR, Mullican MD, Mashal RD, Wilson KP, Su MS, Murcko MA (Aug 2001). "Chemogenomic approaches to drug discovery". Current Opinion in Chemical Biology. 5 (4): 464–70. doi:10.1016/S1367-5931(00)00229-5. PMID 11470611.
  4. ^ Ambroise Y. "Chemogenomic techniques". Archived from the original on 23 August 2013. Retrieved 28 July 2013.
  5. ^ a b Wuster A, Madan Babu M (May 2008). "Chemogenomics and biotechnology". Trends in Biotechnology. 26 (5): 252–8. doi:10.1016/j.tibtech.2008.01.004. PMID 18346803.
  6. ^ Mohd Fauzi F, Koutsoukas A, Lowe R, Joshi K, Fan TP, Glen RC, Bender A (Mar 2013). "Chemogenomics approaches to rationalizing the mode-of-action of traditional Chinese and Ayurvedic medicines". Journal of Chemical Information and Modeling. 53 (3): 661–73. doi:10.1021/ci3005513. PMID 23351136.
  7. ^ Engelberg A (Sep 2004). "Iconix Pharmaceuticals, Inc.--removing barriers to efficient drug discovery through chemogenomics". Pharmacogenomics. 5 (6): 741–4. doi:10.1517/14622416.5.6.741. PMID 15335294.
  8. ^ Bhattacharjee B, Simon RM, Gangadharaiah C, Karunakar P (Jun 2013). "Chemogenomics profiling of drug targets of peptidoglycan biosynthesis pathway in Leptospira interrogans by virtual screening approaches". Journal of Microbiology and Biotechnology. 23 (6): 779–84. doi:10.4014/jmb.1206.06050. PMID 23676922.
  9. ^ Cheung-Ong K, Song KT, Ma Z, Shabtai D, Lee AY, Gallo D, Heisler LE, Brown GW, Bierbach U, Giaever G, Nislow C (Nov 2012). "Comparative chemogenomics to examine the mechanism of action of dna-targeted platinum-acridine anticancer agents". ACS Chemical Biology. 7 (11): 1892–901. doi:10.1021/cb300320d. PMC 3500413. PMID 22928710.

추가 읽기

외부 링크