화학유전학

Chemical genetics

화학유전학은 작은 분자의 화학도서관을 선별하여 세포 내 단백질 기능과 신호전달경로를 조사하는 것이다.[1]화학유전학은 유기체에 무작위 돌연변이가 유입되는 고전적인 유전자 화면과 유사하며, 이들 돌연변이의 표현형이 관찰되고, 마지막으로 그 표현형을 생산한 특정 유전자 돌연변이(유전자형)가 확인된다.화학 유전학에서 표현형은 돌연변이의 도입에 의해서가 아니라, 작은 분자 도구 화합물에 노출되어 교란된다.화학 도서관의 표현형 선별은 약물 표적(전방 유전학 또는 화학 약제학)을 식별하거나 질병의 실험 모델(역방향 유전학)에서 그러한 표적을 검증하는 데 사용된다.[2]이 주제의 최근 적용은 새로운 암 치료법을 발견하는 데 역할을 할 수 있는 신호 전달에 관련되어 있다.[3]화학유전학은 화학학과 생물학의 통합연구로 작용할 수 있다.[4][5]이 접근방식은 1994년 팀 미치슨에 의해 "약리학적 유전학을 강조한다"라는 제목의 학술지 '케미컬 앤 생물학'에 실린 의견서에서 처음 제안되었다.[6]null

방법

화학적 유전자 화면은 활동을 알고 있는 작은 분자의 라이브러리 또는 단순히 다양한 화학 구조를 사용하여 수행된다.이러한 화면은 96개의 웰플레이트를 사용하여 고투과 모드로 수행될 수 있으며, 각 웰에는 고유한 화합물로 처리된 셀이 들어 있다.세포 외에 제노푸스나 제브라피쉬 배아도 배아가 자라는 매체에 화합물이 용해되는 96개의 웰 형태로 검사할 수 있다.배아는 관심 단계까지 발달한 뒤 표현형을 분석할 수 있다.독성 및 최적 농도를 결정하기 위해 몇 가지 농도를 시험할 수 있다.[7][8]null

적용들

배아 개발에 화합물을 첨가하면 약물의 작용 메커니즘, 독성 및 표적과 관련된 개발 과정을 이해할 수 있다.화학 화면은 대부분 야생형이나 유전체 Xenopus와 제브라피쉬 유기체 중 하나에서 수행되어 왔는데, 그것들이 많은 양의 동기화되고, 개발이 빠르고, 시각적으로 채점이 쉬운 투명한 알을 생산하기 때문이다.[9][10]발달 생물학에서 화학물질을 사용하는 것은 두 가지 주요한 이점을 제공한다.첫째, 넓은 스펙트럼이나 특정 표적 화합물을 이용하여 고투과 화면을 쉽게 수행할 수 있으며, 발달과정에 관여하는 중요한 유전자나 경로를 드러낸다.둘째로, 특정 유전자의 작용 시간을 좁힐 수 있다.[11]그것은 또한 전체 유기체의 독성을 시험하는 약물 개발의 도구로 사용될 수 있다.FETAX(Frog Baba Teratogenesis Assay – Xenopus)와 같은 절차가 개발되어 독성을 시험하기 위한 화학 선별 작업을 실시하고 있다.[12]제브라피쉬와 제노푸스 배아는 특정 관심 유전자를 대상으로 한 신약 식별에도 이용됐다.[13]null

참고 항목

참조

  1. ^ Kubinyi H (2006). "Chemogenomics in drug discovery". In Weinmann H, Jaroch S (eds.). Chemical genomics small molecule probes to study cellular function. Berlin: Springer. ISBN 978-3-540-27865-8.
  2. ^ Russel K, Michne WF (2004). "The value of chemical genetics in drug discovery". In Folkers G, Kubinyi H, Müller G, Mannhold R (eds.). Chemogenomics in drug discovery: a medicinal chemistry perspective. Weinheim: Wiley-VCH. pp. 69–96. ISBN 978-3-527-30987-0.{{cite book}}: CS1 maint: 작성자 매개변수 사용(링크)
  3. ^ Carlson SM, White FM (May 2012). "Expanding applications of chemical genetics in signal transduction". Cell Cycle. 11 (10): 1903–9. doi:10.4161/cc.19956. PMC 3359120. PMID 22544320.
  4. ^ O'Connor CJ, Laraia L, Spring DR (Aug 2011). "Chemical genetics". Chemical Society Reviews. 40 (8): 4332–45. doi:10.1039/C1CS15053G. PMID 21562678.
  5. ^ Branca M (Feb 2003). "Conquering Infinity with Chemical Genetics". Bio IT World.
  6. ^ Mitchison, T. J. (1994). "Towards a pharmacological genetics". Chemistry & Biology. 1 (1): 3–6. doi:10.1016/1074-5521(94)90034-5. ISSN 1074-5521. PMID 9383364.
  7. ^ Tomlinson ML, Rejzek M, Fidock M, Field RA, Wheeler GN (Apr 2009). "Chemical genomics identifies compounds affecting Xenopus laevis pigment cell development". Molecular BioSystems. 5 (4): 376–84. doi:10.1039/B818695B. PMID 19396374.
  8. ^ Kälin RE, Bänziger-Tobler NE, Detmar M, Brändli AW (Jul 2009). "An in vivo chemical library screen in Xenopus tadpoles reveals novel pathways involved in angiogenesis and lymphangiogenesis". Blood. 114 (5): 1110–22. doi:10.1182/blood-2009-03-211771. PMC 2721788. PMID 19478043.
  9. ^ Taylor KL, Grant NJ, Temperley ND, Patton EE (2010-06-12). "Small molecule screening in zebrafish: an in vivo approach to identifying new chemical tools and drug leads". Cell Communication and Signaling. 8 (1): 11. doi:10.1186/1478-811x-8-11. PMC 2912314. PMID 20540792.
  10. ^ Ny A, Autiero M, Carmeliet P (Mar 2006). "Zebrafish and Xenopus tadpoles: small animal models to study angiogenesis and lymphangiogenesis". Experimental Cell Research. Special Issue on Angiogenesis. 312 (5): 684–93. doi:10.1016/j.yexcr.2005.10.018. PMID 16309670.
  11. ^ Tomlinson ML, Guan P, Morris RJ, Fidock MD, Rejzek M, Garcia-Morales C, Field RA, Wheeler GN (Jan 2009). "A chemical genomic approach identifies matrix metalloproteinases as playing an essential and specific role in Xenopus melanophore migration". Chemistry & Biology. 16 (1): 93–104. doi:10.1016/j.chembiol.2008.12.005. PMID 19171309.
  12. ^ Hu L, Zhu J, Rotchell JM, Wu L, Gao J, Shi H (Mar 2015). "Use of the enhanced frog embryo teratogenesis assay-Xenopus (FETAX) to determine chemically-induced phenotypic effects". The Science of the Total Environment. 508: 258–65. doi:10.1016/j.scitotenv.2014.11.086. PMID 25481254.
  13. ^ Molina G, Vogt A, Bakan A, Dai W, Queiroz de Oliveira P, Znosko W, Smithgall TE, Bahar I, Lazo JS, Day BW, Tsang M (Sep 2009). "Zebrafish chemical screening reveals an inhibitor of Dusp6 that expands cardiac cell lineages". Nature Chemical Biology. 5 (9): 680–7. doi:10.1038/nchembio.190. PMC 2771339. PMID 19578332.