칼릭스 오브 홀드

Calyx of Held
유지된 미세 구조물의 캘릭스

홀드의 칼릭스는 특히 포유류 청각 중추신경계에 큰 시냅스로서, 한스 홀드가 1893년 자신의 글인 '디 센트랄레 게흐르레이퉁[1][2]'에서 처음 설명한 글에서 꽃의 칼릭스와 닮았다고 해서 붙여진 이름이다.[3]무테로벤트럴 달팽이관핵(AVCN)[4]의 구상 세포는 사다리꼴 몸체(MNTB)의 횡방향 내측핵으로 축선을 보내 MNTB 주세포에서 이러한 칼리스를 통해 시냅스를 한다.[5][6][7]그리고 나서 이러한 주요 세포들은 입자측측상상우수 올리브(LSO)에 투영되는데,[8] 거기서 그들은 시냅스 후 뉴런을 억제하고 고주파 음의 국소화에 필요한 경막간 수준 검출(ILD)을 위한 기초를 제공한다.[9]이 시냅스는 뇌에서 가장 큰 시냅스로 묘사되어 왔다.[10]

또한 홀드의 관련 종괴는 다른 청각적 뇌계 구조, 즉 달팽이핵에서 발견되는 큰 액손 단자 작은 시냅스(지름 15~30μm)이다.[11]캘리케스와 마찬가지로 이들 시냅스는 빠르고 효율적인 정보 전달을 촉진한다.

홀드의 칼리크는 글루타민산염을 함유한 음낭을 전 시냅스 단자에 보관하고 있으며, 음낭은 자극에 의해 방출된다(청각계에서 유래함).글루탐산염은 두 개의 알려진 글루탐산염 수용체, 즉 AMPA-와 NMDA 수용체에 결합한다.[12]

크기가 커서 연구에 흔히 사용되는 홀드의 칼리크는 시냅스의 발달과 음소 방출과 관련된 다양한 메커니즘을 이해하기 위해 사용되어 왔다.

함수

홀드의 캘릭스는 청각 시스템의 일부로서, 무테로벤트럴 달팽이관핵의 구상 세포(GBC)를 사다리꼴체(MNTB)의 내핵의 주요 뉴런에 연결한다.시냅스로서, 홀드의 캘릭스의 기능은 GBC로부터 신호를 주요 뉴런으로 전달하는 것이다.MNTB의 주요 뉴런은 글리시네르그(glycinergic)이기 때문에 인근 세포에서 우수한 올리버 복합체(SOC) 핵을 과극화시켜 토노토픽 억제 효과를 발생시킨다.[12]주요 뉴런을 자극하는 역할을 한 결과, 홀드(Holded)의 캘릭스의 1차 기능은 소리 국소화에 중요한 달팽이모세포의 시간적 활성(interaural level detection)을 구별할 수 있게 하는 것이다.[13]

경막간 수준검출은 GBCs의 상대적 크기, Holded의 calyx, 그리고 주요 뉴런들이 크기 때문에 calyx 시스템을 통해 가능하다.Lateral Superior Olive의 뉴런은 특히 이러한 경내 수준의 변화를 감지하는 데 중요하다.부시가 많은 세포 액손의 큰 직경은 MNTB 뉴런에 의해 생성된 억제 신호를 초기 달팽이관 배설 후 약 0.2ms 후에 SOC에 도달하게 한다.이 ~0.2밀리초의 시간 측정은 수평면에서 음향 국산화에서 필요한 횡방향(반대방향)과 입방자극(동일한 측면)의 자극을 비교하는 데 중요하며, 저주파 음의 위치를 구분하는 데 핵심적이다.[12]

구조

조직 배양에서 성장하여 GFAP(빨간색) 및 비멘틴(녹색)에 대한 항체로 얼룩진 쥐의 뇌에서 나온 아스트로시틱 세포.두 단백질은 모두 이 세포의 중간 필라멘트 안에 다량으로 존재하기 때문에 세포는 노란색으로 나타난다.파란색 물질은 DAPI 얼룩으로 시각화된 DNA를 보여주며, 아스트로시테와 다른 세포의 핵이 드러난다.

모든 주요 뉴런에는 하나의 캘리넥스가 있고, 대부분의 GBC 액손에는 단 하나의 캘리넥스만 있다. 비록 이 쌍에 예외가 있기는 하지만 말이다.[1]이것은 일반적으로 GBCs, Holded의 calyces, 그리고 주요 뉴런들 사이에 일대일 비율을 만들어낸다.Holded의 calyx는 뚜렷한 형태학으로 주요 뉴런을 포괄한다: calyx의 분기는 2차 및 3차 네트워크의 창조를 허용한다.각 가지마다 주 뉴런과의 연계를 설정하여 다수의 활성 구역을 설정한다.이것은 뇌의 시냅스 단자에 있어서 특이한데, 대부분은 하나의 활동 영역을 만들기 때문이다.[14]각 칼리에는 300~700개의 활성 구역이 있으며, 각 활성 구역에는 한 번에 약 3개의 독이 있는 글루타민산염 함유 염소가 100개 정도 있다.이 음낭은 크기가 커서 다른 성인 시냅스의 수량 크기에 관한 연구 결과와 일치한다.보통 신경펩타이드 성분을 함유하고 있는 밀도 코어 베시클도 있지만, 그 내용과 기능을 결정하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.[15]

다른 시냅스와 마찬가지로 시냅스의 구조를 유지하기 위해서는 마이크로튜브가 많다.칼릭스는 단자 베이스에 다수의 마이크로튜브를 가지고 있다.이러한 마이크로튜브는 시냅스에 안정성을 제공하고 시냅스 베시클의 분포를 제한하며 미토콘드리아를 국산화하는 등 다양한 기능을 수행한다.미토콘드리아는 시냅스 단자에서 세 가지 중요한 기능을 가지고 있는데, 시냅스가 신진대사 요구를 충족시킬 수 있도록(특히 탈분극화 후 칼슘 제거), 미토콘드리아에 칼슘 흡수를 허용하여 칼슘을 완충시키고 글루타민트 합성을 위한 에너지를 제공하는 것이다.[12]

다양한 글라이알 세포도 홀드의 칼리크스와 연관되어 있다.두 가지 유형의 글라이알 세포가 칼리스를 둘러싸고 있다: 아스트로사이테스와 NG2 글라이알 세포.아스트로사이테는 글루탐산염 전달체를 표현하여 글루탐산염을 시냅스에서 제거한다.이것은 글루타민산염을 시냅스에서 제거하기 위한 유일한 메커니즘이다.NG2 글라이알 세포는 AMPA 수용체를 표현한다.[12]

개발

일반개발

산후 2일차(P2)에는 Hold의 미숙한 칼리엑스가 형성되는데, 그 특징적인 밀봉-스푼 형태학으로 쉽게 구별된다.[12]캘릭스를 형성하는 1차 시냅스 접점은 사다리꼴 신체의 중핵(medial nuclear)과 VCN(ventral callear nerve)의 뉴런들 사이에 조립되며, 결국 두 영역의 중간선을 투영하여 서로 연결된다.이러한 연관성은 VCN 뉴런이 생성된 직후에 나타나기 시작한다; 사람은 배아 17일(E17) 전후에 이러한 접촉의 초기 형성을 관찰할 수 있다.결막의 중요한 영역을 구성하는 이 신경 연결부는 서로 가지를 형성하여 홀드(Hold)의 캘릭스(Calyx)에서 끝난다.이후 2~3주 동안 배아 캘리엑스를 처음 형성한 뉴런 접촉은 모양과 기능에서 진화하여 MNTB-VCN 영역에서 신호의 일관되고 빠른 확산을 촉진하는 성숙한 캘리엑스로 절정을 이루게 된다.[14]

특히 섬유화성성장인자(FGF), 전사인자 Math5, 신경세포인식분자 NB-2, 세포 내 에프린(Eph) 단백질의 영향을 통해 적절한 평활 형성을 보장하기 위해 초기 뉴런 발달 과정에서 선별적으로 몇 가지 과정이 발생한다.Math1/Math5 및 FGF는 복측 달팽이핵(VCN)과 등측 달팽이핵(DCN)으로 구성된 달팽이핵 복합체의 적절한 성장과 개발을 위해 필수적인 두 가지 규제 기관이다.충분한 FGF 수준은 달팽이관의 핵의 적절한 형태학을 보장하는 반면, Math5는 달팽이관의 핵의 정확한 크기와 처리를 보장한다.또 다른 전사 인자인 Math1은 달팽이관 외경류에서 VCN 뉴런의 출현과 우수한 올리버 복합체의 뉴런의 출현에 필요하다.NB-2는 또한 횡방향 MNTB의 유지에 기여하는 것뿐만 아니라, Hold의 Calyx 형성의 진전에도 도움을 준다.이 세 개의 분자와 다른 분자의 결합 효과는 칼리크의 적절한 신호와 형성에 관여하는 많은 단백질 집단이 있다는 사실을 보여준다.[14]

전형적인 뉴런의 구조
미엘린 칼집

또한, Eph 단백질은 초기 배아 캘릭스 형성 후 추가 청각 회로 시스템 개발에 필수적이다.Eph 단백질과 그 수용체를 다른 신호 시스템과 구별하는 한 가지 특징은 양방향으로 정보를 전달하는 능력이다.VCN 및 MNTB 셀의 전방 및 역방향 신호는 캘리렉스 내 VCN 및 입자 MNTB 투영의 적절한 수와 형성을 위해 필수적이다.또한 Eph 단백질은 액손들이 입자 MNTB를 통과하는 동안 이러한 돌출부의 분기 및 최종 종단은 측면 MNTB에서만 발생하도록 보장하는데, 이는 단백질이 액손의 특정 영역만을 대상으로 하기 때문일 가능성이 있다.[14]

전체적으로 홀드의 캘리렉스에는 두 가지 초구조적 변화가 일어난다.첫째는 개발 둘째 주에 MNTB에서 VCN 축의 몰리닝이 증가한다는 것이다.이러한 미엘린의 두드러진 성장은 신호 회로의 연대기적 발달과 캘릭스의 적응에 해당한다.두 번째 초구조적 변화는 MNTBs의 주요 뉴런을 포함하는데, MNTBs의 세포 몸체와 핵은 팽창으로 인해 표면적이 증가한다.이것은 개별적이고 더 큰 시냅스 후 밀도가 더 작고 다중 밀도로 분열된 직접적인 결과물이다.[14]

칼륨 채널 개발

칼륨 채널 - 2r9r opm

칼륨 채널은 사전 시냅스 작용 전위를 수행하는데 필수적이다.칼릭스는 칼륨 채널의 여러 종류를 포함하고 있으며 각각 위치와 감도가 다르다.저임축 K+ 채널과 고임축 지연 정류기형+ K 채널은 모두 사전 시냅스 뉴런에 존재한다.[15]K1v.1, K1v.2, K1v.3, K7v.5 등 4개의 저임계 K+ 채널이 존재하며, K1v.1과 K1v.2는 액손과 터미널 사이의 전환 구역에 위치하며, K1v.3 K7v.5는 칼리크스에 위치한다.[15]칼슘 활성 칼륨 채널은 칼륨으로 표현되지만, 이러한 유형의 채널은 신경전달물질 방출에 기여하지 않는다.[12]

1주일 이내에 마우스 피험자(P7 ~ P14)가 K1v 및 K3v 낮은 임계값 채널의 밀도가 증가하여 채널의 운동성에 영향을 미치는 것으로 나타났다.[15]

나트륨 채널 개발

성숙 중 나트륨 채널의 변화는 사전 시냅스 작용 전위 속도를 증가시킨다.여기서, 전도에 따라 나트륨 통로가 더 빨리 회복되기 때문에 작용 전위는 더 빨라진다.증거에 따르면 특정 유형의 나트륨 채널인V Na1.6의 알파 서브유닛의 표현이 전송 속도 증가를 초래한다.축과V 노드에서 표현되는 또 다른 나트륨 채널인 Na1.2는 느린 운동성을 보이는 것으로 알려져 있다.[14]

몰리닝(증가된 캐패시턴스)을 보상하기 위해, 액손 단자 이전의 마지막 노드에서 칼릭스까지 이어지는 (몰린 피복 사이의 영역)에는 많은 양의 나트륨+ 유입(내부 흐름)이 있어 전압 게이트된 칼슘 채널이 사전 시냅스 단자에서 열리게 된다.칼슘의 유입을 유발한다.

칼슘 통로 개발

미숙한 홀드의 캘리케스에서는 칼슘(Ca2+) 이온이 N-, P/Q-, R-형 Ca2+ 채널을 통해 MNTB 뉴런으로 유입되지만 성숙한 캘리케스에서는 주로 P/Q-형 채널을 통해 Ca2+ 유입이 발생한다.[14]N형 및 R형 Ca2+ 수용체는 이러한 수용체 유형이 방출 부위에서 멀리 떨어져 있기 때문에 배실 분출을 유발하는 경향이 적다.따라서 N형 및 R형 채널로 진입하는 칼슘 이온은 캘릭스의 기능에 덜 중요한 영역에서 칼슘 이온 농도를 증가시킨다.

Ca2+ 채널의 차단은 다음과 같은 신경전달물질에 의해 활성화되는 G단백질 결합 수용체의 사용을 통해 발생할 수 있다.[12]

더 빠른 전송을 장려하기 위해 이온 채널에 변화가 발생한다.[12]

  • Na+ 및 K+ 채널이 시냅스 전/후 동작 전위를 더 빠르게 할 수 있도록 변경된다.
  • K3v 채널도 훨씬 더 빠르게 활성화된다.
  • 사전 시냅스 Ca2+ 전류의 크기가 증가한다.
  • 글루탐산염 수용체의 탕구 역학은 더 빨라진다.
노라드레날린
세로토닌
가바
글루탐산
아데노신

리간드 게이트 채널 개발

글루탐산염 수용체 외에 홀드의 미성숙 캘리케스, 즉 이온성 GABA와A 글리신 수용체에서 몇 개의 다른 리간드 게이트 채널만이 발견되었다.이러한 수용체들은 염화물(Cl−)이 막을 가로질러 흐를 수 있게 하고, 단자의 염화물 농도가 높기 때문에 이러한 수용체들은 탈극화된다.[12]

페네스트레이션

산후 2주에서 3주 사이, 청력이 시작되는 무렵, 홀드의 칼릭스는 그 특징적이고 고도로 절제된 (많은 개구부) 외관을 발달시킨다.[14]페네스트레이션으로 인해 막이 수많은 작은 구획으로 축소되어 홀드(Hold) 칼리크의 표면 대 체적 비율을 증가시킨다.막이 점점 이러한 전구 같은 구조물에 끼게 되면서 시냅스성 방수체가 이들 공간으로 더 많이 분류되어 도킹된 방수체의 수가 증가하게 된다.[12]

캘리렉스 내 가용 공간을 보상하기 위해 글루탐산 수용체와 이송을 가진 글루탐산염 수용체를 가진 글루탐산염 세포를 사용해 열린 공간을 채우며, 시냅스에서 글루탐산염의 효율적인 섭취를 보장한다.

메커니즘

(A) Presynaptic Neuron. (B) Postsynaptic Neuron. (1) Mitochondria. (2) Synaptic vesicle full of neurotransmitter. (3) Autoreceptor. (4) Synaptic Cleft. (5) Neurotransmitter Receptor. (6) Calcium Channel. (7) Fused vesicle releasing neurotransmitter. (8) Neurotransmitter re-uptake pump

시냅스로서 홀드의 칼리엑스는 다른 시냅스와 유사한 메커니즘을 따른다.정확한 설명은 신경전달에서 찾을 수 있다.

칼슘 유입

홀드의 미성숙 칼슘 유입은 N-, P/Q-, R-형 칼슘 채널로 매개되지만 성숙과 동시에 P/Q형 칼슘 채널만 지배하게 된다.[14]칼슘이 유입될 때, Hold의 미성숙 칼슘은 칼슘 완충 능력이 작기 때문에 반응성이 매우 높다. 이는 낮은 수준의 칼슘 유입에도 글루탐산염의 방출을 초래한다.단자 내에서도 다른 시냅스와 마찬가지로 두 개의 칼슘 이온이 시냅토타그민에 결합하여 소변 방출을 유발한다 – 홀드의 칼리케스에 대해서는 글루탐산염이 소변에서 방출된다.칼슘 이온은 음소 방출 외에도 칼리크스 단자가 비활성 상태로 돌아가도록 신호를 보낸다.칼슘이 유입되면 cAMP-반응 요소 결합 단백질(CREB)이 인산염화되어 세포 내의 칼륨 농도를 변화시켜 단자를 비활성 상태로 되돌린다.[14]칼슘 제거는 단자에서 제거하거나 미토콘드리아로 섭취하거나 파발부민, 칼레티닌과 같은 칼슘 결합 단백질에 결합하는 등 다양한 방법을 통해 이루어진다.[12]

사전 시냅스 억제

시냅스 단자 내 칼슘 수준을 조절하기 위해 홀드의 캘리크스에 역행 신호가 필요하다.메타보틱스 글루암산 수용체(mGluRs)의 활성화는 P/Q형 칼슘 채널과 상호작용하는 G단백 2차 전달체를 활성화해 전도성을 감소시킨다.또, vesicle pool size를 증가시키고 방출 확률을 감소시킨다.사전 시냅스 억제의 다른 방법으로는 노르아드레날린, 세로토닌, 아데노신이 있다 – 이러한 방법은 홀드의 미성숙한 캘리케스에서만 볼 수 있다.[14]

시냅스 후 글루탐산 수용체

아미노 단자, 리간드 결합 및 투과영역 PDB 3KG2를 나타내는 글루탐산염 길항제에게 결합된 AMPA 수용체

글루탐산염 수용체는 시냅스 후 단자에 존재한다. 두 가지 유형에는 이온성 AMPA 수용체와 NMDA 수용체가 있다.흥분성 신경전달물질인 글루탐산염은 거의 항상 시냅스 후 측에서 작용 전위를 유발하며, 주요 뉴런의 낮은 내부 나트륨에 의해 더욱 촉진된다.[12]성숙한 칼리렉스에서는 AMPA 수용체가 더 큰 작용 전위 확률을 위해 전달을 국소화하기 위해 주요 뉴런에 집중된다.또한 NMDA형 글루탐산염 수용체 기여도는 청력 시작 후 감소한다.[12]

시냅스성 망막내막증

시냅스성 베실체 내피세포 분열의 메커니즘은 칼리크가 더 성숙해짐에 따라 변한다.활성 상태의 칼미오둘린과 칼미누린은 미성숙 칼리크스의 베실체 내분증에 필요하다. 그러나 성숙한 칼리프에서는 칼미누린과 칼시누린이 필요하지 않다.오히려 이 과정은 GTP의 가수분해로 생성된 에너지에 의해 매개된다.[14]글루탐산염을 단자의 베실체에 싣기 위해 두 개의 단백질이 사용된다: 비실루 글루탐산염 트랜스포터 1(VGLUT1)과 VGLUT2.

반응

시냅스 후 막에 고임계 칼륨 채널이 있어 대상 뉴런의 신속한 재분극이 가능하다.시냅스 후 뉴런의 저임계 칼륨 채널은 뉴런의 활성화를 가장 큰 시냅스 입력으로 제한하기 위해 뉴런의 흥분성을 감소시킨다.[12]

연구 중요도

Hold의 calyx는 신경생물학 분야에서 인기 있는 모델 시스템이 되었다.포유류 신경계에 이러한 시냅스가 존재함으로써 포유류 모델 내에서 직접 연구를 할 수 있게 되었고, 큰 크기가 전기생리학적 기록의 용이성을 증가시킨다.이러한 이유로 송신기 방출을 이해하는 데 널리 이용되어 왔다.

특히,[12] Hold의 calyx는 다음과 같은 이유로 사용된다.

  1. 패치 적용 이전의 쉬운 녹화
  2. 시냅스 전후 효과를 측정하는 동안 송신기 방출을 모니터링하는 기능.
  3. 캐패시턴스 측정 및 이미징의 용이성
  4. 바이러스의 외생적 표현 체계로서 홀드의 균일성을 관찰하기 위한 이용
  5. 생체내 실험을 할 수 있는 가능성

참조

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