항체-약물결합제

Antibody-drug conjugate
항체-약물결합장치(ADC)의 개략적 구조

항체 약물 결합제 또는 ADC는 암을 치료하기 위한 표적 치료제로 설계된 생물 의약품의 일종이다.[1] ADC는 화학요법과 달리 건강한 세포를 아끼면서 종양세포를 표적살해하기 위한 것이다. 2019년 현재 56개 제약사가 ADC를 개발하고 있다.[2]

ADC는 생물학적으로 활성 세포독성(항암제) 페이로드 또는 약물과 연결된 항체로 구성된 복잡한 분자다.[3] 항체 약물 결합은 생체콘크리트와 면역콘크리트의 예다.

ADC는 단핵 항체의 표적 기능과 세포독성 약물의 암을 죽이는 능력을 결합한다. 그것들은 건강한 조직과 병든 조직을 구별하도록 설계될 수 있다.[4][5]

작용기전

항암제는 특정 종양 항원을 특별히 표적으로 하는 항체와 결합된다(예를 들어 이상적으로는 종양 세포 안이나 위에서만 발견되는 단백질). 항체는 암세포의 표면에 있는 항원에 붙는다. 항체와 표적 단백질(항생물질) 사이의 생화학적 반응은 종양 세포에 신호를 유발하고, 그 다음 연계된 세포독소와 함께 항체를 흡수하거나 내장을 일으킨다. ADC가 내성된 후, 세포독소는 암을 죽인다.[6] 이러한 타겟팅은 부작용을 제한하고 다른 화학요법제보다 넓은 치료 창을 준다.

ADC 기술은 과학 저널을 [7][8]포함한 많은 출판물에 실렸다.

역사

종양세포를 표적 삼아 다른 사람들을 무시하는 약은 1900년 독일의 노벨상 수상자인 폴 에를리히에 의해 고안되었다.[2]

2001년 화이자/와이에스의 약품인 젬투즈마브 오조가미닌(무역명: Mylotarg)는 가속화된 승인 과정을 통해 대리 끝점이 있는 연구에 기초하여 승인되었다. 2010년 6월 미국 식품의약국(FDA)은 유익성과 유의미한 독성의 증거가 전혀 드러나지 않는 증거가 축적되자 이를 강제로 철수시켰다.[9] 2017년 미국 시장에 재도입됐다.[10]

브렌턱시맙 베도틴(무역명: 시애틀 유전학과 밀레니엄/타케다)[11]가 시판한 애드세트리스는 2011년 8월 19일 HL 재발급을 승인받고 FDA로부터 sALCL 재발급을 받았으며 2012년 10월 유럽 의약품청으로부터 조건부 마케팅 허가를 받았다.

트라스투주맙 엠탄신(ado-trastuzumab emtansine 또는 T-DM1, 무역명: Kadcyla, Genentech와 Roche가 시판한)은 2013년 2월 트라스투주맙으로 사전 치료를 받은 HER2 양성 전이성 유방암(mBC) 환자에 대한 치료를 승인받았다.[12][13]

유럽위원회는 2017년 6월 30일 Besponsa®(Pfizer/Wyeth)라는 상표명으로 CD22 양성 B세포 전구 급성 림프성 백혈병(ALL)을 재발 또는 내화성 성인의 치료를 위한 단일 치료법으로 이노투즈맙 오조가미닌을[14] 승인했고,[15] 이어 2017년 8월 17일 FDA가 승인했다.[16]

제1차 면역학 항체 약물 결합제(iADC)인 ABBV-3373은 류머티스 관절염[17] 환자들을 대상으로 한 2a단계 연구에서 질병 활성의 개선을 보여주었으며, ABBV-154의 피하주사로 치료된 참가자들의 부작용과 질병 활동 변화를 평가하기 위한 두 번째 iADC, ABV-154와의 연구가 진행 중이다.[18]

2018년 7월 다이이치 산쿄 컴퍼니, 리미티드, 글리코토프 GmbH는 글리코토페의 조사종양 관련 TA-MUC1 항체 가티포투주맙과 다이이치 산쿄가 보유한 가티푸주맙 항체 결합제 개발 ADC 기술의 결합에 관한 협약을 체결했다.[19]

아스트라제네카는 2019년 일본 다이이치 산쿄와 DS-8201 공동개발을 위해 최대 69억 달러를 지불하기로 합의했다. 그것은 유방암 치료를 위해 허셉틴을 대체하기 위한 것이다. DS8201은 일반적인 4개 대비 8개의 페이로드로 이동한다.[2]

상용제품

11개의 ADC가 시장 승인을 받았으며, 이는 모두 요양을 위한 것이다.

승인된 ADC
마약 메이커 조건 무역명
젬투즈마브오조가미닌 화이저/와이스 재발한 급성 골수성 백혈병(AML) 미로타르크
브렌턱시맙 베도틴 시애틀 유전학, 밀레니엄/타케다 호지킨 림프종(HL)과 전신 무탄성 대세포 림프종(ALCL) 아데트리스
트라스투주맙 엠탄신 제넨텍, 로슈 트라스투즈맵과 메이탄시노이드로 치료한 후 HER2 양성 전이성 유방암(mBC) 카딜라
이노투즈마브오조가미닌 화이저/와이스 재발 또는 내화성 CD22 양성 B세포 전구 급성 림프성 백혈병 베스폰사
폴라투주맙 베도틴 제넨텍, 로슈 재발 또는 내화 확산 대형 B세포 림프종(DLBCL)[20] 폴리비
엔포르투맙 베도틴 아스테라스/시애틀 유전학 PD-1 또는 PD-L1 억제제와 Pt 함유 요법을[21] 받은 국소적으로 발달하거나 전이성 자궁암을 앓고 있는 성인 환자 파드체프
트라스투주맙 데룩스테칸 아스트라제네카/다이이치 산쿄 항-HER2 기반 요법을[22] 두 개 이상 받은, 절제 불가능한 또는 전이성 HER2 양성 유방암을 가진 성인 환자 엔허투
사시투주맙고비테칸 면역의학 전이성 삼중음성 유방암(mTNBC) 성인 환자 중 재발 또는 난치성 전이성 질환[23] 환자에 대해 최소 2회의 사전 치료를 받은 환자 트로델비
벨란타맙 마포도틴 글락소스미스클라인 면역억제제, 프로테아솜억제제, 항CD38 항체를[24] 이용한 사전 치료에도 불구하고 질병이 진행된 복수의 골수종 환자 블렌렙
녹세투모마브파수도톡스 아스트라제네카 재발 또는 내화성 털이 많은 세포 백혈병(HCL) 루목시티
론카스투시맙 테시린 ADC 테라피틱스 2개 이상의 전신 치료 후 재발 또는 내화성 대형 B세포 림프종(DLBCL, 저급 림프종에서 발생하는 DLBCL, 고급 B세포 림프종 포함) 진론타

링커스

항체와 세포독성(항암)제 사이의 안정적인 연결은 ADC의 중요한 부분이다.[25] 안정적인 ADC 링커는 종양세포에 도달하기 전에 세포독성 페이로드 중 적은 양이 떨어져 나가는 것을 보장하고, 안전성을 향상시키며, 투여량을 제한한다.

링커는 이황화물, 하이드라존 또는 펩타이드(클레이블) 또는 티오에테르(비클레이블)를 포함한 화학적 모티브를 기반으로 한다. 클리어블과 클리어블 링커는 임상 전 및 임상시험에서 안전하다는 것이 입증되었다. 브렌턱시맙 베도틴에는 합성항소성 물질인 모노메틸 오리스타틴E 또는 MMAE를 사람 특유의 CD30 양성 악성 세포에 전달하는 효소 민감성 갈라짐 링커가 포함되어 있다. MMAE는 튜불린의 중합화를 차단하여 세포 분열을 억제한다. MMAE는 독성이 높기 때문에 단일제 화학요법 약물로 사용할 수 없다. 단, 항CD30 단클론 항체(cAC10, 종양 괴사 인자 또는 TNF 수용체의 세포막 단백질)에 연결된 MMAE는 세포외액에서 안정적이었다. 그것은 카테핀에 의해 갈라질 수 있고 치료에 안전하다. 트라스투주맙 엠탄신은 미세관 형성 억제제 머탄신(DM-1)과 항체 트라스투주맙의 조합으로 안정적이고 투명하지 않은 링커를 채용하고 있다.

더 좋고 더 안정적인 링크의 가용성은 화학 결합의 기능을 변화시켰다. 절단 가능하거나 클리어할 수 없는 링커의 종류는 세포독성 약물에 특정 성질을 부여한다. 예를 들어, 클리블링커는 약물을 세포 안에 보관한다. 그 결과 항체, 링커, 세포독성(항암)제 전체가 아미노산으로 분해되는 표적 암세포에 들어간다. 결과 복합 물질인 아미노산, 링커, 세포독성 물질은 활성 약물로 간주된다. 이와는 대조적으로, 갈라질 수 있는 링커는 암세포의 효소에 의해 분리된다. 세포독성 페이로드(payload)는 목표 세포로부터 탈출할 수 있으며, "방관자 살상"이라고 불리는 과정에서 이웃 세포들을 공격한다.[26]

현재 개발 중인 또 다른 형태의 갈라진 링커는 세포독소와 갈라진 부위 사이에 추가 분자를 첨가한다. 이를 통해 연구자들은 분열 운동학을 바꾸지 않고도 보다 유연한 ADC를 만들 수 있다. 연구진은 펩타이드에 아미노산을 염기서열화하는 방식인 에드먼 분해에 기반한 새로운 펩타이드 갈라짐 방법을 개발하고 있다.[27] 또한 안정성과 치료지수를 더욱 향상시키기 위한 현장 고유 결합(TDC)[28]과 새로운 결합 기법[29][30], α 발광 면역결핵체,[31] 항체 결합 나노입자[32] 및 항체-올리고뉴클레오티드 결합체도 개발 중에 있다.[33]

리서치

비천연 아미노산

1세대는 항체의 사이스틴이나 라이신 잔류물에 비선택적으로 약물을 결합하는 링크 기술을 사용해 이종 혼합물이 발생한다. 이 접근방식은 차선의 안전성과 효과성으로 이어지고 생물학적, 물리적, 약리학적 성질의 최적화를 복잡하게 한다.[28] 부자연스러운 아미노산의 현장 고유 결합은 통제되고 안정적인 부착을 위한 부지를 생성한다. 이를 통해 항체가 약물과 정밀하게 연결된 균질 ADC를 생산할 수 있고, 약물에 대한 항체 비율 조절이 가능해 동급 최강의 ADC를 선택할 수 있다.[28] 대장균 기반 개방형 세포-자유합성(OCFS)은 현장 고유의 비천연 아미노산을 함유한 단백질의 합성을 가능하게 하며 예측 가능한 고수익 단백질 합성과 접힘에 최적화되어 있다. 세포벽이 없기 때문에 시스템에 비자연적인 인자를 추가하여 전사, 번역, 접기를 조작하여 정확한 단백질 표현 변조를 제공할 수 있다.[34]

기타 질병 영역

개발 중이거나 임상 실험 중인 ADC의 대부분은 종양 및 혈액학적 적응증이다.[35] 이것은 주로 다양한 종류의 암을 대상으로 하는 단핵항체의 재고에 의해 추진된다. 그러나 일부 개발자들은 이 응용 프로그램을 다른 중요한 질병 영역으로 확대할 것을 고려하고 있다.[36][37][38]

참고 항목

참조

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