대리점종점

Surrogate endpoint

임상시험에서 대리점(또는 대리점 마커)는 실제 임상점과 상관관계가 있을 수 있지만 반드시 보장된 관계가 있는 것은 아닌 특정 치료의 효과를 나타내는 척도입니다.미국 국립보건원(National Institute of Health)은 대리 엔드포인트를 "임상 [1][2]엔드포인트를 대체하기 위한 바이오마커"로 정의합니다.

대리 마커는 1차 엔드포인트가 원하지 않을 때(예: 사망) 또는 이벤트 수가 매우 적을 때 사용됩니다. 따라서 통계적으로 유의한 수의 엔드포인트를 수집하기 위해 임상 시험을 수행하는 것이 비현실적입니다.FDA와 다른 규제 기관들은 종종 대리 [3]표지자에게 직접적인 임상적 이점을 보여주는 임상 시험의 증거를 받아들입니다.

대리 엔드포인트는 행동 또는 인지 점수 또는 뇌전도(qEEG), MRI, PET 또는 생화학 바이오마커의 바이오마커와 같은 다양한 양식에서 얻을 수 있습니다.

상관 관계는 대리인을 만들지 않습니다.결과가 상관 관계(즉, 실제 임상 결과와 상관 관계)인 경우 유효한 대리 끝점(즉, 실제 임상 결과의 대체물)으로 사용될 수 있다는 것은 일반적인 오해입니다.그러나 이러한 대체에 대한 적절한 정당화를 위해서는 개입이 대리 끝점에 미치는 영향이 임상 결과에 미치는 영향을 예측해야 합니다. 즉 [4][5]상관 관계보다 훨씬 더 강한 조건입니다.이런 맥락에서 프렌티스 기준이라는 용어가 [6]사용됩니다.

엔드포인트를 설명할 때 대리인이라는 용어를 사용해서는 안 됩니다.대신에,[7] 결과와 해석에 대한 설명은 평가된 변수의 구체적인 성격과 범주를 지정하는 용어로 공식화되어야 합니다.

임상시험의 대리점은 실험실 측정 또는 환자의 느낌, 기능 또는 생존 방법을 직접 측정하는 임상적으로 의미 있는 엔드포인트의 대체물로 사용되는 물리적 기호입니다.대리 엔드포인트에서 치료법에 의해 유도되는 변화는 임상적으로 의미 있는 [8]엔드포인트의 변화를 반영할 것으로 예상됩니다.

예

심혈관질환

일반적으로 사용되는 예로는 콜레스테롤이 있습니다.높은 콜레스테롤 수치가 심장병의 가능성을 높이는 반면, 그 관계는 선형적이지 않습니다 - 정상적인 콜레스테롤을 가진 많은 사람들은 심장병에 걸리고, 높은 콜레스테롤을 가진 많은 사람들은 그렇지 않습니다."심장병으로 인한 죽음"이 관심의 끝이지만, "콜레스테롤"이 대리 표식입니다.임상 시험에서 특정 약물(예: 심바스타틴(Zocor))이 콜레스테롤 감소에 효과적이라는 것을 직접적으로 보여주지 않고, 심바스타틴이 죽음을 예방한다는 것을 보여줄 수 있습니다.조코르의 심혈관 질환 감소 효능에 대한 증명은 처음 도입된 지 5년 만에, 그리고 나서 2차 [9]예방을 위해서만 제시되었습니다.또 다른 사례에서는 아스트라제네카가 대리점에 의존하면서 하드 엔드포인트 데이터를 제공하지 않고 로수바스타틴(Crestor)을 마케팅했다는 혐의를 받았습니다.그 회사는 로수바스타틴이 동급의 다른 어떤 약물보다 더 많은 그룹의 환자들을 대상으로 실험되었으며, 그 효과는 다른 [10]스타틴과 유사해야 한다고 반박했습니다.

암

진행 자유 생존은 종양학적 맥락에서 중요한 예입니다.무진행 생존에 근거하여 승인된 암 약물이 후속 연구에서 전반적인 생존의 후속 개선을 보여주지 못한 예가 있습니다.유방암에서 베바시주맙(아바스틴)은 처음에는 식약청의 허가를 받았으나 이후 허가가 [11][12]취소되었습니다.환자 중심의 대리점 엔드포인트가 많을수록 전체 치료 [13][14]효용과 같은 의미 있는 대안을 제공할 수 있습니다.

전염병

HIV/AIDS 의학에서 CD4 수와 바이러스 부하는 임상 [15]시험을 위한 의약품 승인을 위한 대리 표식으로 사용됩니다.

C형 간염 의학에서, 직접 작용 항바이러스제로 알려진 값비싼 약들의 승인을 위해 "지속적인 바이러스학적 반응"이라는 대리점이 사용되어 왔습니다.임상 결과를 예측하기 위한 이 대리 엔드포인트의 유효성에 [16][17]문제가 제기되었습니다.

여러 백신(탄저균, A형 간염 등)의 경우, 개인이 실제 병원체에 노출되는 것은 [18]비윤리적인 것으로 간주되기 때문에 혈액에서 검출 가능한 항체의 유도는 백신 효과의 대리 표식으로 사용됩니다.

알츠하이머병

최근의[19] 한 연구는 혈장 바이오마커가 알츠하이머병(AD) 임상시험에서 대리 바이오마커로 사용될 가능성이 있다는 것을 보여주었습니다.보다 구체적으로, 이 연구는 혈장 p-tau181이 잠재적으로 전임상 AD 개인을 대상으로 하는 대규모 인구 개입을 모니터링하는 데 사용될 수 있음을 보여주었습니다.

비평

대리 표지자를 이용한 연구는 특정 치료법의 이점을 보여주기 위해 여러 가지 사례가 있었지만, 나중에 엔드포인트를 조사한 반복 연구는 이점을 보여주지 못했거나 심지어 [20]해를 보여주고 있습니다.2021년 FDA는 나중에 사기 데이터를 [21][22]기반으로 한 것으로 밝혀진 대리 종점을 기반으로 한 아두헬름이라는 알츠하이머 약물을 승인한 것에 대해 심한 비판을 받았습니다.

참고 항목

참고문헌

  1. ^ De Gruttola, Victor G; Clax, Pamela; DeMets, David L; Downing, Gregory J; Ellenberg, Susan S; Friedman, Lawrence; Gail, Mitchell H; Prentice, Ross; Wittes, Janet; Zeger, Scott L (2001). "Considerations in the Evaluation of Surrogate Endpoints in Clinical Trials". Controlled Clinical Trials. 22 (5): 485–502. doi:10.1016/S0197-2456(01)00153-2. ISSN 0197-2456. PMID 11578783.
  2. ^ Cohn JN (2004). "Introduction to Surrogate Markers". Circulation. 109 (25 Suppl 1): IV20–1. doi:10.1161/01.CIR.0000133441.05780.1d. PMID 15226247.
  3. ^ 알렉산드라 고호, "불완전한 대체자" CR 매거진, 2009년 봄
  4. ^ Fleming, Thomas R. (1996). "Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled?". Annals of Internal Medicine. 125 (7): 605–613. doi:10.7326/0003-4819-125-7-199610010-00011. PMID 8815760. S2CID 12267404.
  5. ^ Prentice, Ross L. (1989). "Surrogate endpoints in clinical trials: Definition and operational criteria". Statistics in Medicine. 8 (4): 431–440. doi:10.1002/sim.4780080407. PMID 2727467.
  6. ^ O'Quigley, John; Flandre, Philippe (March 2006). "Quantification of the Prentice Criteria for Surrogate Endpoints". Biometrics. 62 (1): 297–300. doi:10.1111/j.1541-0420.2006.00538.x. PMID 16542258. S2CID 19927364.
  7. ^ Sobel, Burton E.; Furberg, Curt D. (1997). "Surrogates, Semantics, and Sensible Public Policy". Circulation. 95 (6): 1661–1663. doi:10.1161/01.CIR.95.6.1661. PMID 9118540.
  8. ^ 템플 RJ.대리점에 대한 규제 당국의 의견.약물 평가에서의 임상 측정.Nimmo WS 편집, Tucker GT.뉴욕: 와일리; 1995.
  9. ^ Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman O, et al. (1998). "Lipoprotein changes and reduction in the incidence of major coronary heart disease events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)". Circulation. 97 (15): 1453–1460. doi:10.1161/01.cir.97.15.1453. PMID 9576425.
  10. ^ Horton, Richard (October 25, 2003). "The statin wars: why AstraZeneca must retreat". Lancet. 362 (9393): 1341. doi:10.1016/S0140-6736(03)14669-7. PMID 14585629. S2CID 39528790.
    McKillop T (November 1, 2003). "The statin wars". Lancet. 362 (9394): 1498. doi:10.1016/S0140-6736(03)14698-3. PMID 14602449. S2CID 5300990.
  11. ^ d'Agostino, Ralph B. (2011). "Changing End Points in Breast-Cancer Drug Approval — The Avastin Story". NEJM. 365 (2): e2. doi:10.1056/NEJMp1106984. PMID 21707384.
  12. ^ Lenzer, J. (2011). "FDA committee votes to withdraw bevacizumab for breast cancer". BMJ. 343: d4244. doi:10.1136/bmj.d4244. PMID 21729988. S2CID 206893438.
  13. ^ Handforth C, Hall PS, Marshall HC, Collinson M, Jones M, Seymour MT (2013). "Overall treatment utility: a novel outcome measure reflecting the balance of benefits and harms from cancer therapy". European Journal of Cancer. 49 (S2): 346.
  14. ^ Hall PS, Lord SR, Collinson M, Marshall H, Jones M, Lowe C, Howard H, Swinson D, Velikova G, Anthoney A, Roy R, Seymour M (2017). "A randomised phase II trial and feasibility study of palliative chemotherapy in frail or elderly patients with advanced gastroesophageal cancer (321GO)". British Journal of Cancer. 116 (4): 472–478. doi:10.1038/bjc.2016.442. PMC 5318975. PMID 28095397.
  15. ^ Epstien, Stephen (1998). Impure Science: AIDS, Activism, and the Politics of Knowledge. Berkeley: University of California Press. pp. 270–276. ISBN 0-520-20233-3.
  16. ^ Koretz, Ronald (January 13, 2015). "Is Widespread Screening for Hepatitis C Justified?". British Medical Journal. 350: g7809. doi:10.1136/bmj.g7809. PMID 25587052. S2CID 36816304.
  17. ^ "Expert: SVR does not equate to a cure in HCV". Helio.
  18. ^ "Table of Surrogate Endpoints That Were the Basis of Drug Approval or Licensure". Food and Drug Administration. 28 February 2022.
  19. ^ Ferreira PL, Ferrari-Souza JP, Tissot C, Bellaver B, Leffa D, Lussier FZ, et al. (March 2023). "Potential Utility of Plasma P-Tau and Neurofilament Light Chain as Surrogate Biomarkers for Preventive Clinical Trials". Neurology. 101 (1): 38–45. doi:10.1212/WNL.0000000000207115. PMC 10351303. PMID 36878697.
  20. ^ Psaty BM, Weiss NS, Furberg CD, et al. (1999). "Surrogate end points, health outcomes, and the drug approval process for the treatment of risk factors for cardiovascular disease". JAMA. 282 (8): 786–790. doi:10.1001/jama.282.8.786. PMID 10463718. S2CID 16582482.
  21. ^ "Three F.D.A. Advisers Resign Over Agency's Approval of Alzheimer's Drug". New York Times. 2 September 2021.
  22. ^ Glenza, Jessica (23 July 2022). "Critical elements of leading Alzheimer's study possibly fraudulent". The Guardian.