알파 시트

알파 시트(Alpha pleased sheet 또는 polar pleased sheet라고도 한다)는 단백질의 비정형 2차 구조로, 리너스 폴링과 로버트 코리가 1951년에 처음 제안했다.^[1][2][3]알파 시트에서 수소 결합 패턴은 베타 시트와 유사하지만 펩타이드 결합 단위에서 카보닐과 아미노 그룹의 방향은 구별된다. 단일 스트랜드에서는 모든 카보닐 그룹이 주막의 한쪽에서 같은 방향으로 향하며, 모든 아미노 그룹은 동일한 방향으로 향한다.시트 반대편따라서 알파 시트는 정전기 고유의 분리를 축적하여 시트의 한쪽 가장자리는 음전하 카보닐 그룹을 노출하고 반대쪽 가장자리는 양전하 아미노 그룹을 노출시킨다.알파나선 및 베타 시트와는 달리 알파 시트 구성은 모든 구성 요소 아미노산 잔류물이 이음각의 단일 영역 내에 위치할 필요가 없다. 대신 알파 시트에는 라마찬드란 공간의 전통적인 오른손(α_R)과 왼손(α_L) 나선 영역에 있는 다이헤드랄의 교대 잔류물이 포함되어 있다.알파 시트는 자연 단백질 구조에서 거의 관찰되지 않을 뿐이지만, 아밀로이드 질환의^[4] 역할을 하는 것으로 추측되어 왔으며 분자역학 시뮬레이션에서 아밀로이드 유발 단백질의 안정적인 형태인 것으로 밝혀졌다.^[5][6]알파 시트는 설계된 펩타이드의 X선 결정 구조에서도 관찰되었다.^[4]

단백질을 펼침으로써 알파 시트가 규칙적으로 형성되는 것은 필연적으로 많은 L 아미노산 잔류물이 알파L 순응을 쉽게 채택하는 것을 수반하는데, 이것은 교과서 화학에 역행하기 위해 첫눈에 나타나는 것, 즉 20개의 아미노산 중에서 이러한 순응을 강하게 선호하는 것이 글리신이다.알파L 영역이 두 개의 겹치는 영역, 즉 여기서 γL과 αL로 구성되어 있다는 것을 깨달음으로써 난맥상을 해소하는데, 이 두 영역은 별도로 고려해야 한다.∆L 순응은 거의 독점적으로 글리신에 의해 채택되지만, 알파 시트의 αL 순응은 글리신보다 15 L-아미노산 중 어떤 것이든 더 일반적으로 채택되며, 예외는 프롤라인, 트레오닌, 발레린, 이졸레우신 등응에서 드물다.^[7]따라서 20개의 아미노산 중 16개는 αL 순응을 쉽게 채택한다.

실험증거

폴링과 코리가 알파 시트를 처음 제안했을 때, 그들은 베타 케라틴 섬유에서 나온 섬유 회절 결과와 잘 동의한다고 제안했다.^[2]그러나 알파시트가 정력적으로 유리해 보이지 않았기 때문에 정상 단백질 사이에서 베타시트가 더 흔하게 발생할 것이라고 주장했고,^[3] 이후 베타케라틴이 베타시트로 만들어졌다는 시연은 알파시트 제안서를 무명에게 위탁했다.그러나 확장된 알파 시트는 알려진 자연 단백질에서 식별되지 않지만 X선 결정학 또는 단백질 NMR에 의해 해결된 것과 같이 네이티브 상태 단백질에서 격리된 예에서 알파 스트랜드 순응이 관찰된다.알파-스트란드 영역이나 알파-시트 패턴 수소 결합을 포함하는 고유 단백질로는 시냅토타그민, 리소자임, 칼륨 채널 등이 있으며 알파-스트란드가 이온 전도성 모공과 일렬로 늘어서 있다.^[4]

트란스티레틴의 돌연변이 형태의 알파 시트가 존재한다는 증거가 제시되었다.^[8]알파 시트 순응은 짧은 비 자연 펩타이드의 결정 구조, 특히 L과 D 아미노산의 혼합물을 함유한 결정 구조에서 관찰되었다.알파 시트를 포함하는 첫 번째 결정 구조는 뚜껑이 덮인 3개의 펩타이드 보크-알라-아-일레-에서_LD 관찰되었다.일레-오메_L.^[9]알파-시트 구조를 가정하는 다른 펩타이드에는 캡을 씌운 디페닐-글리신 기반 디펩타이드와^[10] 트리펩타이드 등이 포함된다.^[11]

아밀로이드제네시스에서의 역할

알파 시트는 아밀로이드 베타, 폴리글루타민 반복, 리소자임, 프리온 단백질, 트란스티레틴 반복 등 단백질과 펩타이드에 의한 아밀로이드 섬유질 형성의 순응적 변화에서 가능한 중간 상태로 제안되어 왔다.예를 들어 아밀로이드 베타(Amyloid beta)는 알츠하이머병 환자의 뇌에 있는 아밀로이드 플라크의 주요 성분이며,^[6] 사냥틴 단백질의 폴리글루타민 반복은 헌팅턴병과 관련이 있다.^[12]이 단백질들은 대부분 무작위 코일이나 알파 나선 구조에서 아밀로이드 섬유질에서 발견되는 고도로 순서가 정해진 베타 시트 구조로 순응적인 변화를 겪는다.알려진 단백질의 대부분의 베타 시트는 최적의 수소 결합과 스테릭 패킹을 위해 약 15°의 "틀림"이 있지만, 전자 결정학에서 나온 일부 증거는 적어도 일부 아밀로이드 섬유질이 1-2.5°의 비틀림만을 가진 "플랫" 시트를 함유하고 있다는 것을 보여준다.^[13]아밀로이드 접힘이 주로 단백질 등뼈에 의해 안정된다고 믿었음에도 불구하고 아밀로이드 발생의 명백한 아미노산 시퀀스 의존성과 같은 아밀로이드 섬유화 과정의 일부 변칙적인 특징을 설명하기 위해 알파시트 아밀로이드 중간이 제안된다.^[14][15]

쉬 교수는 ^[16]원자력 현미경을 이용해 아밀로이드 섬유의 형성은 단백질이 먼저 20nm 직경의 콜로이드 구에 응집하는 2단계 과정임을 보여 주었다.그리고 나서 구들은 자연적으로 결합하여 성숙한 아밀로이드 섬유로 진화하는 선형 사슬을 형성한다.이러한 선형 사슬의 형성은 쿨롱 거부반응을 극복할 수 있을 만큼 강한 각 콜로이드 영역에서 정전기 쌍극체의 발달에 의해 추진되는 것으로 보인다.이것은 알파 시트가 아밀로이드 집적을 촉진할 수 있는 가능한 메커니즘을 시사한다; 펩타이드 결합은 상대적으로 큰 내적 정전기 쌍극체를 가지고 있지만, 일반적으로 근처 결합의 쌍극체는 서로를 상쇄한다.알파 시트에서, 다른 순응과는 달리, 펩타이드 결합은 병렬로 방향을 잡아서 개별 결합의 쌍극이 더해져 강력한 전체 정전기 쌍극자를 만들 수 있다.

특히, 리소자임 단백질은 알파-스트랜드를 포함하는 것으로 보여지는 몇 안 되는 토착 단백질들 중 하나이다; 닭과 인간 모두의 리소자임에는 인간에게 유전적 아밀로이드증을 유발하는 것으로 알려진 돌연변이의 장소 가까이에 위치한 알파 가닥이 포함되어 있는데, 보통은 자가 지배적인 유전 질환이다.^[4]돌연변이 단백질의 분자역학 시뮬레이션을 통해 돌연변이 주변 부위가 알파 가닥 순응을 가정한다는 것을 알 수 있다.^[6]리소자임은 실험 조건에서 아밀로이드 섬유를 형성하는 것으로 알려진 자연적으로 발생하는 단백질 중 하나이며, 선천적으로 알파-스트랜드 지역과 돌연변이 부위는 모두 리소자임 아밀로이드 섬유유전증의 핵심으로 확인된 더 큰 영역 내에 속한다.^[17][18]

α_RL 디펩타이드 α가 반전하여 ββ dihedral 각도 준수를 생성하는 펩타이드 평면 플립에 기초하여 직접 알파 시트와 베타 시트 인터콘버전의 메커니즘도 제안되었다.이 과정은 또한 트란스히레틴^[19] 시뮬레이션에서도 관찰되었으며 결정 구조에서 이음각 순응을 검사하여 특정 단백질군에서 자연적으로 발생하는 것으로 간주되었다.^[20][21]알파 시트는 다중 스트랜드 솔레노이드로 접히는 것이 좋다.^[22]

레트로-엔안티오 N-메틸화 펩타이드 또는 L과 D 아미노산이 교차하는 것을 베타-아밀로이드 집적의 억제제로 채택한 증거는 아밀로이드 전구체의 주요 물질인 알파 시트와 일치한다.^{[23][24][25][26][27]}

참조