전이분화

Transdifferentiation

계통 재프로그래밍으로도 알려진 전이분화는 하나의 성숙한 체세포가 중간 전능상태나 생식기 세포형을 거치지 않고 또 하나의 성숙한 체세포로 변형되는 인공과정이다.[1][2] 줄기세포의 상호 변환을 포함한 모든 세포 운명 스위치를 포함하는 메타폴라시아의 일종이다. 현재 전분화의 사용은 질병 모델링과 약물 발견을 포함하며, 미래에는 유전자 치료와 재생 의학을 포함할 수 있다.[3] '변별화'라는 용어는 원래 셀만과 카파토스가[4] 1974년 세포 생성 세포가 변태를 겪는 비단나방 안에서 염분을 분비하는 세포가 되면서 세포 성질의 변화를 설명하기 위해 만든 것이다.[5]

디스커버리

데이비스 외 연구진 1987은 한 세포가 성인의 세포 유형에서 다른 세포 유형으로 바뀐 전분화의 첫 번째 사례(시각)를 보고했다. 생쥐 배아 섬유소들이 MyoD를 표현하도록 강요하는 것은 이 세포들을 근막세포로 바꾸기에 충분한 것으로 밝혀졌다.[6]

자연적 예

성인 세포가 한 혈통에서 다른 혈통으로 직접 변하는 경우는 오직 터키리톱시스 도르니이(불멸의 해파리로도 알려져 있다)와 터키리톱시스 뉴트리큘라(불멸의 해파리를 불멸의 상태로 만드는 원생동물)에서 일어난다. 오히려, 세포는 관심 세포 유형으로 분화시킨 다음 다시 분화한다. 안구렌즈를 제거할 때 뉴트에서는 색소침착 상피세포가 분화되지 않고 렌즈세포로 다시 분화한다.[7] 빈첸초 콜루치는 1891년에 이러한 현상을 기술했고 구스타프 울프는 1894년에 같은 현상을 기술했다; 우선적인 문제는 네덜란드(2021년)에서 검토된다. [8] 췌장에서는 알파세포가 자연적으로 운명을 바꾸어 건강한 사람과 당뇨가 있는 인간과 쥐의 췌장 섬에서 베타세포로 분화시킬 수 있다는 것이 증명되었다.[9] 이전에는 난소세포가 매끄러운 근육세포의 전분화로부터 발달했다고 믿었지만, 그것은 거짓으로 판명되었다.[10]

유도 및 치료 사례

기능적 전이분화의 첫 번째 예는 페르베르 등이 간에서 세포의 발달적 운명의 변화를 유도하여 '판 창조적 베타-세포 유사' 세포로 전환함으로써 제공되었다.[11] 세포는 넓고 기능적이며 오래 지속되는 전이분화 과정을 유도하여 당뇨 생쥐의 고혈당 효과를 감소시켰다.[12] 더욱이 전분화 베타형 세포는 제1형 당뇨병을 특징짓는 자가면역발작에 내성이 있는 것으로 밝혀졌다.[13]

두 번째 단계는 인간 표본에서 전분화를 겪는 것이었습니다. 사피르 등은 단일 유전자로 간세포를 변환시킴으로써 인간의 간세포가 인간 베타세포로 분화되도록 유도할 수 있었다.[14]

이러한 접근방식은 마우스, 랫드, 제노푸스 및 인체 조직에서 입증되었다(Al-Hasani 등, 2013).[citation needed]

간세포와 베타세포의 전분화 과정의 개략적 모델. 간세포는 당뇨병 환자로부터 간 생체실험을 통해 얻어지고, 배양 및 확장된 생체외를 통해 PDX1 바이러스로 변환하여 기능성 인슐린 생성 베타세포로 분화하여 환자에게 다시 이식한다.[14]

성체 암컷 쥐의 난소에 있는 그라눌로사와 테카 세포는 FOXL2 유전자의 유도 녹아웃을 통해 Sertoli와 Leydig 세포로 분화할 수 있다.[15] 마찬가지로, 성인 수컷 쥐의 고환에 있는 Sertoli 세포는 DMRT1 유전자의 유도 녹아웃을 통해 그라눌로사 세포와 분화할 수 있다.[16]

방법들

계통-제도적 접근법

이 접근방식에서 대상 세포 유형의 유전체 세포에서 나온 전사 인자를 체세포로 전치시켜 전분화를 유도한다.[2] 어떤 전사 요인을 사용할지 결정하는 방법에는 두 가지가 있다: 큰 풀에서 시작하여 요인을 하나씩[17] 좁히는 방법 또는 하나 또는 두 개로 시작하고 더 추가하는 방법.[18] 정확한 세부사항을 설명하기 위한 한 이론은 ectopic Transscriptional 인자들이 세포들을 이전의 발전기 상태로 유도한 다음 그것을 새로운 세포 유형으로 리디렉션한다는 것이다. DNA 메틸화 또는 히스톤 수정을 통한 염색체 구조의 재배열도 한몫할 수 있다.[19] 여기 체외 사례와 체내 사례의 목록이 있다. 특정 생쥐 세포를 전치시키는 생체내 방법은 특정 장기에 벡터를 주입하는 것을 제외하고는 체외 실험과 동일한 종류의 벡터를 이용한다. 저우 외 (2008) 췌장 외분비 세포를 β-세포로 재프로그래밍하여 고글리케아혈증을 개선시키기 위해 생쥐의 등측 비장엽(Pdx1 및 Mafa)에 Ngn3, Pdx1 및 Mafa를 주입하였다.[20]

초기 후생유전 활성화 단계 접근법

체세포는 우선 전능한 재프로그래밍 인자로 임시(10월4일, 삭스2, 나노그 등)에 감염한 뒤 원하는 억제 또는 활성화 인자로 전이된다.[21] 여기 시험관내 사례 목록이 있다.

약리작용제

DNA 메틸화 억제제인 5-azacytidine은 또한 골격근육에 대한 심장 세포의 표현형 전이 분화를 촉진하는 것으로 알려져 있다.[22]

전립선암에서는 안드로겐 수용체 표적요법을 이용한 치료가 환자의 일부에서 신경내분비 전이분화를 유도한다.[23][24] 이러한 환자에 대한 치료기준은 존재하지 않으며, 치료 유발 네루오엔분비암으로 진단된 환자들은 전형적으로 완화적으로 치료된다.[25]

작용기전

전사 인자는 되돌릴 수 없는 과정의 단기적 트리거 역할을 한다. 전분화 간세포는 pdx1 한 번 주사 후 8개월 후에 관찰되었다.[12]

엑토픽 전사 인자는 각각의 세포에서 유전자 발현에 대한 숙주 레퍼토리를 끈다. 그러나, 대체적으로 원하는 레퍼토리는 성향 세포의 하위 집단에서만 켜지고 있다.[26] 대규모의 전분화에도 불구하고, 혈통 추적 접근법은 성인의 세포에서 전분화가 발생한다는 것을 보여준다.[27]

모그리피 알고리즘

각 셀 변환에 대해 조작해야 하는 고유한 셀룰러 요인 세트를 결정하는 것은 많은 시행착오를 수반하는 길고 비용이 많이 드는 과정이다. 결과적으로, 세포 전환을 위한 핵심 세포 요인 세트를 식별하는 이 첫 번째 단계는 세포 재프로그래밍 분야에서 연구자들이 직면하는 주요 장애물이다. 국제 연구팀이 모그리피(1)라는 알고리즘을 개발했는데, 이 알고리즘은 인간의 세포 유형을 다른 세포로 변환하는 데 필요한 최적의 세포 요인을 예측할 수 있다. 시험했을 때, 모그리피는 이전에 발표된 세포 변환에 필요한 세포 인자 집합을 정확하게 예측할 수 있었다. 모그리피의 예측 능력을 더욱 검증하기 위해 연구팀은 인간 세포를 이용한 실험실에서 두 번의 새로운 세포 변환을 실시했고, 이는 모그리피의 예측만으로 두 가지 시도를 모두 성공시켰다.[28][29][30] 모그리피는 다른 연구자들과 과학자들을 위해 온라인에서 이용 가능하게 되었다.

문제들

평가하기

전분화 세포를 검사할 때는 녹색 형광 단백질이나 면역감지를 이용해 달성할 수 있는 대상 세포 유형과 공여 세포 표지의 부재를 살펴보는 것이 중요하다. 세포 기능, 후생유전자, 전치사, 프로테오메트리를 검사하는 것도 중요하다. 세포는 또한 체내[17] 해당 조직으로 통합되는 능력에 기초하여 평가될 수 있으며, 기능적으로 자연적인 상대 조직을 대체할 수 있다. 한 연구에서 꼬리끝 섬유소블라스트를 전사인자 가타4, Hnf1α, Foxa3를 이용하여 간세포와 같은 세포로 분화시키고 p19(Arf)를 불활성화하면 생존을 평가 수단으로 사용하는 생쥐의 절반만 간세포와 같은 기능을 회복시켰다.[31]

쥐에서 인간 세포로의 전환

일반적으로 마우스 세포에서 일어나는 전분화는 인간 세포의 효과나 속도에서 해석되지 않는다. 팡 외 연구진은 전사인자 Ascl1, Brn2, Myt1l가 생쥐세포를 성숙한 뉴런으로 변화시켰지만, 동일한 일련의 인자들이 인간세포를 미성숙한 뉴런으로 변화시킬 뿐이라는 사실을 발견했다. 그러나, NeuroD1의 추가는 효율을 높이고 세포가 성숙하는 것을 도울 수 있었다.[32]

전사 인자식 순서

전사 인자의 표현 순서는 세포의 운명을 지시할 수 있다. 이와사키 외 (2006) 조혈성 선에서 가타-2 및 (C/EBP알파)의 표현 타이밍이 그란울로세포/모노세포 조제체, 어시노필, 기저소필 또는 두발성 바소필/마스트 세포 조제체로 분화할 수 있는지 여부를 변경할 수 있음을 보여주었다.[33]

면역유전성

쥐에 주사했을 때 시너지 생쥐의 면역체계가 기형태를 거부했다는 유도 만능줄기세포가 발견됐다. 이 중 일부는 면역체계가 주입된 세포의 특정 염기서열의 후생유전학적 표지를 인식했기 때문일 것이다. 그러나 배아줄기세포를 주입했을 때 면역반응은 훨씬 낮았다. 이것이 전분화 세포 내에서 일어날지는 아직 연구되어야 한다.[3]

전염방법

위해 형질 주입을 이루기 위해서, 한 lentiviruses이나 내 생의 RNA종양 바이러스 등 바이러스 벡터, 센다이 바이러스 또는 adenoviruses, microRNAs와 다른 방법들의 단백질과 인자의 사용을 포함해 다양한 같은non-integrating 벡터, 전사factor-encoding 인자의 요강과[34]한 예는non-viral 배달 통합 사용할 수 있다.lyme섬유질 분리의 신경전달 분화를 유도하는 [35]ic 운반체 이질적인 분자가 세포에 들어갈 때, 종양 성장을 유발할 수 있는 가능한 단점과 잠재력을 고려해야 한다. 바이러스 벡터를 통합하면 게놈에 삽입할 때 돌연변이를 일으킬 가능성이 있다. 이를 도는 한 가지 방법은 일단 재프로그래밍이 발생하면 바이러스 벡터를 제거하는 것이다. 예를 들어 Cre-Lox 재결합[36] 비통합 벡터는 재프로그래밍 효율성과 벡터 제거에 관한 다른 문제를 가지고 있다.[37] 다른 방법들은 비교적 새로운 분야들이며 발견되어야 할 많은 잔재들이 있다.

전지전능한 재프로그래밍

  • 세포를 전능성으로 재프로그래밍하는 거의 모든 요인들이 발견되었고, 다양한 종류의 세포를 유도 전능줄기세포(iPSC)로 되돌릴 수 있다. 그러나, 세포의 혈통을 바꿀 수 있는 재프로그래밍 인자의 상당수는 발견되지 않았으며, 이러한 인자는 오직 그 특정 혈통에만 적용된다.[38]
  • 전분화 세포의 최종 산물은 임상 연구에 사용될 수 있지만, iPSC는 반드시 분화되어야 한다.[38]
  • 전지전능한 재프로그래밍이 체내 기핵을 유발할 수 있는 반면, 미래에는 체내 전분화를 사용하는 것이 가능해질 수 있다.[38]
  • 전분화 세포는 리셋하는데 후생유전적 표시가 덜 필요한 반면, 전지전능한 재프로그래밍은 거의 모든 것을 제거해야 하는데, 이는 재분화 중에 문제가 될 수 있다.[38]
  • 전능한 재프로그래밍은 무한한 잠재력을 가지고 있는 반면, 전능한 재프로그래밍은 유사한 라인 사이에서 이동하는 것에 맞춰져 있다.[38]
  • 전지전능한 세포는 스스로 재생할 수 있고 많은 세포 통로를 거치는 경우가 많아 돌연변이가 축적될 가능성이 커진다. 세포 문화는 또한 유기체의 내부와는 반대로 그러한 조건 하에서 생존하도록 적응된 세포들을 선호할 수 있다. 전분화는 더 적은 세포 통로를 필요로 하고 돌연변이의 가능성을 감소시킬 것이다.[38]
  • 또한 전분화는 후자의 프로세스에 수반되는 추가 단계로 인해 플루리포텐시 재프로그래밍보다 훨씬 더 효율적일 수 있다.[39]
  • 전지전능 세포와 전이분화 세포는 모두 성체 세포를 사용하므로 시작 세포는 접근성이 매우 높은 반면, 인간 배아 줄기세포는 법적인 허점을 탐색하고 줄기세포 연구 논쟁의 도덕성을 탐구할 것을 요구한다.

참고 항목

참조

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