TOP1

TOP1
TOP1
Protein TOP1 PDB 1a31.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스TOP1, TOPIx, 토포이소머라아제(DNA)I, DNA토포이소머라아제I
외부 IDOMIM: 126420 MGI: 98788 HomoloGene: 2467 GeneCard: TOP1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

7150

21969

앙상블

ENSG00000198900

ENSMUSG000070544

유니프로트

P11387

Q04750

RefSeq(mRNA)

NM_003286

NM_009408

RefSeq(단백질)

NP_003277

NP_033434

장소(UCSC)Chr 20: 41.03 ~41.12 MbChr 2: 160.49 ~160.56 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

DNA 토포이소머라아제 1은 TOP1 유전자에 의해 인체에서 코드되는 효소이다.그것은 DNA 토포이소머라아제이며, DNA의 단일 가닥의 일시적인 파괴와 재결합을 촉매하는 효소이다.

기능.

이 유전자는 DNA 토포이소머라아제를 암호화하는데, 이것은 전사하는 동안 DNA의 위상학적 상태를 조절하고 변화시키는 효소이다.이 효소는 DNA의 단일 가닥의 일시적인 파괴와 재결합을 촉매하여 끊어진 가닥이 온전한 [5]가닥 주위를 회전하도록 하여 DNA의 위상을 변화시킨다.이 유전자는 20번 염색체에 국한되어 있으며 1번 염색체와 [6]22번 염색체에 존재하는 유사 유전자를 가지고 있다.

메커니즘

챔푸에 [7]의해 검토된 바와 같이 TOP1을 포함한 IB형 토포이소머라아제는 활성부위 티로신이 5'인산 말단이 아닌 분해된 가닥의 3'인산 말단에 부착되는 공유가 중간체를 형성한다.

진핵생물 토포이소머라아제 I은 해당 DNA에서 -4위부터 -1위까지 이어지는 일련의 뉴클레오티드를 선호하는 것으로 밝혀졌다.절단하는 스트랜드 중 바람직한 뉴클레오티드는 5'-(A/T)(G/C)(A/T)T-3'이며, 효소는 -1 T잔기에 공유 결합되어 있으나, 때로는 -1 위치에 C잔기가 발견되기도 한다.

인간의 TOP1 단백질은 4개 영역으로 세분화됐다.N 말단 214 아미노산은 시험관내 슈퍼코일 활성의 완화에 사용할 수 있으며, N 말단 도메인 내의 다른 세포 단백질과의 상호작용을 위한 4개의 핵 국재화 신호와 부위가 있다.N 말단 도메인은 활성 부위 티로신을 제외한 모든 촉매 잔류물을 포함하는 고도로 보존된 421개의 아미노산 코어 도메인이 뒤따른다.이것은 77개의 아미노산으로 이루어진 잘 보존되지 않은 링커 도메인으로 이어진다.마지막으로 53개의 아미노산 C-말단 도메인이 있다.활성 사이트 Tyr723은 C 터미널 도메인 내에 있습니다.

Pommier 및 Sol [5][8]등에 의해 더욱 요약된 바와 같이 TOP1은 활성 부위 티로신을 DNA 포스포디에스터 골격을 공격하는 친핵체로 사용하는 에스테르 전이 반응에 의해 DNA를 파괴한다.TOP1이 끊어진 가닥의 3'단에 공유결합한 후 온전한 가닥에 대한 DNA의 회전을 제어함으로써 DNA의 슈퍼코일을 완화한다.그러면 끊어진 DNA 가닥의 5' 수산기가 포스포티로실 결합을 역전시켜 TOP1의 방출과 DNA의 교화를 가능하게 한다.끼임과 닫힘 반응이 빠르고 초당 약 100회 정도 발생할 수 있습니다.

억제

주요 기사:토포이소머라아제억제제

분해된 DNA 단일 가닥의 3' 끝에서 짧게 부착되고 공유 결합되는 TOP1-DNA 구조를 TOP1-DNA 분할 복합체 또는 TOP1cc라고 합니다.TOP1cc는 TOP1 억제제의 특정 대상입니다.TOP1을 목표로 하는 첫 번째 억제제 중 하나는 이리노테칸이다.이리노테칸은 중국 나무인 캄프토테카 [9]아쿠미나타에서 얻은 세포독성 천연 알칼로이드 캄프토테신의 유사물이다.이리노테칸은 대사산물 SN-38을 통해 특히 효과적이다.이리노테칸과 SN-38은 TOP1-DNA 분할 복합체, 즉 DNA [5]염기서열에서 구아닌 +1을 가진 복합체를 트랩함으로써 작용한다.하나의 이리노테칸 또는 SN-38 분자는 토포이소머라아제 유도 분열 부위에 인접한 염기쌍에 대해 쌓이고 TOP1 [5]효소를 독소(비활성화)한다.Camptothercin 기사는 Camptothercin의 다른 유사체들을 나열하고 Topoisomerase 억제제는 TOP1을 억제하는 다른 화합물들을 나열한다.

암

1985년부터 TOP1은 인간 [9]암의 치료 대상으로 알려져 왔다.TOP1을 억제하는 캄토테신 유사 물질인 이리노테칸과 토포테칸은 임상 시술에 사용되는 가장 효과적인 항암 화학 치료제 중 하나이다.KRAS 돌연변이 비소세포 폐암에서 TOP1의 높은 발현과 생존과의 상관관계는 KRAS 돌연변이 [10]종양이 있는 환자를 치료하기 위해 투여되었을 때 TOP1 억제제가 더 많은 편익을 얻을 수 있음을 시사한다.

인공 치사율

합성 치사율은 두 개 이상의 유전자의 발현 결핍의 조합이 세포사로 이어질 때 발생하는 반면, 이러한 유전자들 중 한 가지 결핍은 그렇지 않다.이러한 결핍은 돌연변이, 후생유전학적 변화 또는 유전자 발현 억제에 의해 발생할 수 있다.

TOP1의 이리노테칸 불활성화는 일부 특정 DNA 복구 유전자의 발현 결핍과 결합하여 합성적으로 치명적인 것으로 보인다.

TOP1의 이리노테칸 불활성화는 대장암 [11]환자에서 DNA 복구 WRN 유전자의 발현 부족과 함께 합성적으로 치명적이었다.2006년 연구에서는 45명의 환자에게 과메틸화 WRN 유전자 촉진제(침묵화 WRN 발현)가 있는 대장종양이 있었고 43명의 환자가 비메틸화 WRN 유전자 촉진제(비메틸화 WRN 유전자 촉진제)가 있는 종양이 있어 WRN 단백질 발현이 [11]높았다.이리노테칸은 비메틸화 WRN 촉진제(20.7개월 생존)를 가진 환자보다 과메틸화 WRN 촉진제(39.4개월 생존)가 더 효과적이었다.WRN 유전자 프로모터는 대장암의 [11]약 38%에서 과메틸화된다.

TOP1의 이리노테칸 불활성화는 DNA 수복 유전자 MRE11의 발현 부족과 함께 합성 치사적일 수 있다.최근 연구는 3기 대장암 [12]환자 1,264명을 대상으로 실시되었다.환자는 5-플루오로우라실/류코보린(FU/LV)의 수술 후 매주 보조제 또는 이리노테칸+으로 치료되었습니다.FU/LV는 8년간 추적 관찰되었습니다.종양의 11%는 MRE11 유전자의 DNA 염기서열에서 티미딘의 끈이 결실되었기 때문에 DNA 복구 효소 MRE11에 부족했다.치료 프로토콜에서 이리노테칸을 FU/LV에 추가한 결과, MRE11 결핍 환자는 야생형 MRE11 환자보다 더 나은 장기 무병 생존율을 보였으며(효과는 작았지만), 이리노테칸 유도 TOP1 불활성화와 MRE11 [12]결핍증 사이에 어느 정도 합성 치사율을 나타냈다.

암에서 흔히 볼 수 있는 다른 유전자 또는 후생 유전자 복구 결핍과 이리노테칸의 합성 치사율을 나타내는 많은 임상 전 연구가 있다.예를 들어, DNA 복구 유전자 ATM은 많은 암에서 종종 과메틸화(침묵화)된다(암에서 ATM의 과메틸화 참조).2016년 연구에 따르면 체외 및 마우스 모델에서 ATM 단백질의 낮은 발현이 ATM기 [13]발현률이 높은 세포에 비해 이리노테칸에 의한 불활성화에 대한 민감도를 증가시켰다.이는 ATM 결핍과 이리노테칸 매개 TOP1 [13]결핍의 합성 치사율을 나타냅니다.

또 다른 임상 전 활동은 N-myc 다운스트림 조절 유전자 1(NDRG1) 발현 결핍으로 합성 치사할 수 있는 화합물을 찾기 위한 선별 연구였다.NDRG1은 전립선암의 [14]전이 억제 유전자로 DNA 수복에 [15]관여하는 것으로 보인다.3360개 화합물의 스크리닝 결과 이리노테칸 매개 TOP1 결핍증(및 다른 화합물인 브롬화세트리모늄)은 [14]전립선암세포에서 NDRG1 결핍증과 함께 합성 치사율을 보였다.

DNA복구

UVB 조사에 대한 인간 HeLA 세포의 노출은 토포이소머라아제 I과 [16]DNA 사이의 공유 결합체 형성을 특이적으로 자극한다.토포이소머라아제 I은 UVB 유도 및 다른 DNA [16]손상을 제거하는 과정인 뉴클레오티드 절제 수복에 직접적인 역할을 하는 것으로 보인다.

상호 작용

TOP1은 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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외부 링크

  • PDBe-KB의 UniProt: P11387(DNA 토포이소머라아제 1)에서 사용 가능한 모든 구조 정보의 개요.