합성 치사율

합성 치사율은 두 가지 유전적 사건의 조합으로 세포가 죽거나 유기체가 죽는 유전적 상호작용의 한 유형으로 정의된다.^[1]앞서 설명한 설명이 이것보다 넓지만, 합성 치사율을 언급할 때 흔히 두 개 이상의 유전자가 결합하여 세포사멸(사멸을 통한 것이든 그렇지 않은 것이든)을 초래하여 발생하는 상황을 의미하는데 반해, 이 유전자들 중 하나만 부족하면 그렇지 않다.합성 치사 유전자 화면에서, 비록 그 돌연변이의 효과가 다른 표현형(예를 들어 느린 성장)을 초래할 수 있지만, 세포 사멸을 초래하지 않는 돌연변이로 시작할 필요가 있으며, 그 다음, 첫 번째 돌연변이와 결합하여 어떤 돌연변이가 c를 일으키는지를 결정하기 위해 추가 loci에서 다른 돌연변이를 체계적으로 시험할 필요가 있다.결핍이나 표현의 폐지에 의해 발생하는 죽음null

합성 치사율은 분자 표적 암 치료 목적의 효용이 있다.합성 치사 접근법을 이용한 분자 표적 치료제의 첫 번째 예는 2016년 FDA 승인을 받은 치료제(PARP 억제제)^[2]인 비활성종양 억제제 유전자(BRCA1과 2)를 통해 발생했다.종양억제기가 아닌 탑승자 유전자의 삭제로 취약성이 노출되는 합성 치사율의 하위 사례는 이른바 '상호적 치사율'^[3]이다.null

배경

합성 치사율 현상은 1922년 캘빈 브리지스에 의해 처음 설명되었는데, 그는 모델 유기체인 드로필라 멜라노가스터(공통 과일파리)에서 돌연변이의 일부 조합이 치사율을 부여한다는 것을 알아차렸다.^[4]시어도어 도브잔스키는 드로소필라의 야생형 개체군에서 같은 종류의 유전적 상호작용을 설명하기 위해 1946년에 "합성적 치사율"이라는 용어를 만들었다.^[5]만약 유전적 사건의 조합이 비살상적 체력 저하를 초래한다면, 그 상호작용을 합성병이라고 부른다.고전적인 유전학에서 합성 치사율이라는 용어는 두 유전적 섭동 사이의 상호작용을 의미하지만, 합성 치사율은 돌연변이의 조합과 화학적 화합물의 작용이 치사율을 유발하는 사례에도 적용될 수 있다. 반면에 돌연변이나 화합물만으로는 치명적이지 않다.^[6]null

합성 치사율은 유기체가 근본적인 유전적 변화, 환경 변화 또는 돌연변이와 같은 다른 무작위 사건에도 불구하고 표현적 안정성을 유발하는 버퍼링 계획(즉, 백업 계획)을 유지하는 경향의 결과물이다.이 유전적 강건성은 중요한 세포 과정이 어떤 개별적인 요소에 의존하지 않도록 돌연변이의 영향을 위장하는 병렬 중복 경로와 "감염기" 단백질의 결과물이다.^[7]합성 치사율은 동일한 생화학적 과정이나 관련이 없는 것으로 보이는 경로에서 작용하는 유전자 상호작용의 식별을 통해 이러한 버퍼링 관계와 이러한 관계가 붕괴될 때 발생할 수 있는 질병이나 오작동의 유형을 식별하는 데 도움을 줄 수 있다.^[8]null

고투과 스크린

고투과 합성 치사 스크린은 유전자 기능이나 상호작용에 대한 사전 지식 없이 세포 과정이 어떻게 작용하는지에 대한 질문을 조명하는 데 도움이 될 수 있다.선별 전략은 검사에 사용되는 유기체, 유전적 섭동의 모드, 스크린이 전방인지 후진인지 등을 고려해야 한다.최초의 합성 치사 스크린 중 많은 것들이 S. 세레비시아에서 수행되었다.싹트기 효모는 작은 게놈, 빠른 두 배 시간, 하플로이드와 디플로이드 상태, 유전자 조작의 용이성 등 스크린에서 많은 실험적 장점을 가지고 있다.^[9]유전자 절제술은 PCR 기반 전략을 사용하여 수행할 수 있으며 주석 처리된 모든 효모 유전자에 대한 녹아웃 컬렉션의 전체 라이브러리를 공개적으로 사용할 수 있다.합성 유전자 배열(SGA), 마이크로 어레이별 합성 치사율(SLAM), 유전자 상호작용 매핑(GIM)은 효모 내 합성 치사율 분석을 위한 세 가지 고처리 방법이다.모든 효모 유전자의 약 75%를 구성하는 S. 세레비시아이의 SGA 분석에 의해 게놈 척도 유전자 상호작용 지도가 만들어졌다.^[10]null

부차적 치사율

부차적 치사율은 개인 맞춤형 암 치료에서 합성 치사율의 하위 사례로, 종양 억제기 유전자가 아닌 탑승자 유전자가 삭제되어 취약성이 노출되는 것으로, 주요 삭제된 종양 억제기 로키에 염색체 근접성으로 인해 삭제된다.^[3]null

DDR 결함

DNA 불일치 수리 부족

DNA 불일치 복구(MMR)에 사용된 유전자의 돌연변이는 높은 돌연변이를 유발한다.^[11][12]종양에서, 그러한 빈번한 후속 돌연변이는 종종 "비자체" 면역 유발 항원을 생성한다.41명의 환자가 있는 2단계 임상시험은 MMR 결함이 있거나 없는 종양에 대해 하나의 합성 치사접근법을 평가했다.^[13]산발적으로 평가되는 종양의 경우, 대다수는 MMR 유전자의 후생적 억제로 인해 MMR이 부족할 것이다(DNA 불일치 수리 참조).유전자 PD-1의 산물은 일반적으로 세포독성 면역 반응을 억제한다.이 유전자의 억제는 더 큰 면역 반응을 가능하게 한다.47명의 환자를 대상으로 한 이번 2단계 임상시험에서 종양의 MMR 결함을 가진 암환자가 PD-1의 억제제에 노출되었을 때 67% - 78%의 환자가 면역 관련 진행 없는 생존을 경험했다.이와는 대조적으로 MMR에 결함이 없는 환자의 경우 PD-1 억제제를 첨가하면 면역 관련 진행 없는 생존을 가진 환자의 11%만이 생성되었다.따라서 PD-1의 억제는 주로 MMR 결함에 따라 전체적으로 치명적이다.null

베르너증후군 유전자 결핍증

11개 조직에서 630개의 인간 1차 종양을 분석한 결과 WRN 촉진제 하이퍼메틸화(WRN 단백질의 발현상실)가 종양에서 흔히 일어나는 현상임을 알 수 있다.^[14]WRN 유전자 촉진제는 대장암과 비소세포 폐암의 약 38%, 위암, 전립선암, 유방암, 비호지킨 림프종 및 연대로사코마의 약 20%에서 과메틸화되며, 평가된 다른 암의 유의 수준에서도 그러하다.WRN 헬리코아제 단백질은 동질 재조합 DNA 수리에 중요하며, 비동질 종단 접합 DNA 수리와 기저분리 DNA 수리에 역할도 한다.^[15]null

토포아세머레이즈 억제제는 골수 억제를 일으키지만 다른 암에 대한 화학요법으로 자주 사용되며, 카디톡스성이며 효능이 가변적이다.^[16]긴 임상 추적 연구를 통해 2006년 소급 연구는 Topoisomerase 억제제 이리노테칸으로 치료된 대장암 환자들을 대상으로 이루어졌다.본 연구에서는 45명의 환자가 과메틸화 WRN 유전자 촉진제를, 43명의 환자가 비메틸화 WRN 유전자 촉진제를 가지고 있었다.^[14]이리닌텐카누스는 비메틸 WRN 발기인(20.7개월 생존)보다 고메틸 WRN 발기인(39.4개월 생존) 환자에게 더 큰 유익했다.따라서, Topoosomerase 억제제는 WRN의 불충분한 표현과 함께 종합적으로 치명적인 것으로 보였다.추가 평가 결과 WRN 및 Topoisomerase 억제제의 부족한 표현에 대한 합성 치사율도 나타났다.^{[17][18][19][20][21]}null

임상 및 임상 전 PARP1 억제제 합성 치사율

무라타 외 연구진이 검토한 바와 같이, 현재 5개의 서로 다른 PARP1 억제제가 전립선, 췌장, 비소세포 폐종양, 림프종, 다발성 골수종, Ewing 사르코지 등 다종류의 암에서 특정 PARP1 억제제가 종합적으로 치명적인지를 결정하기 위해 임상 1상, II상, II상, III상을 진행하고 있다.^[22]또한 배양 또는 생쥐 내 세포를 이용한 임상 전 연구에서 PARP1 억제제는 BRCA1/2 결핍을 넘어 약 20개의 DNA 수리 결함에 있어 후생유전적 및 돌연변이 결함에 대한 합성 치사성에 대해 시험되고 있다.여기에는 PALB2, FANCD2, RAD51, ATM, MRE11, p53, XRCC1 및 LSD1의 결함이 포함된다.

사전임상 ARID1A 합성 치사율

염색질 수식어인 ARID1A는 DNA의 이중 가닥 파손을 수리하는 주요 통로인 비호몰 엔드 결합에 필요하며,^[23] 전사 규제 역할도 갖고 있다.^[24]ARID1A 돌연변이는 가장 흔한 12가지 발암성 돌연변이다.^[25]ARID1A의 돌연변이 또는 후생적으로 감소된 발현이^[26] 17종의 암에서 발견되었다.^[27]세포와 생쥐의 임상 전 연구는 결핍된 ARID1A 발현에 대한 합성 치사율이 EZH2의 메틸전달효소 활성을 ^[28][29]억제하거나 DNA 수리 키나아제 ATR의 억제 또는 ^[30]키나제 억제제 다사티닙에 노출함으로써 발생한다는 것을 보여준다.^[31]null

프리클리닉 RAD52 합성 치사율

이중 스트랜드 파손의 동질 재조합 수리를 위한 두 가지 경로가 있다.주요 경로는 BRCA1, PALB2 및 BRCA2에 의존하는 반면 대체 경로는 RAD52에 의존한다.^[32]후생유전 감소 또는 돌연변이 BRCA-결핍 세포( 배양 또는 생쥐에 주입)와 관련된 임상 전 연구는 RAD52의 억제가 BRCA-결핍과 함께 종합적으로 치명적이라는 것을 보여준다.^[33]null

부작용

비록 합성 치사율을 이용한 치료는 암의 진행을 멈추거나 느려지게 하고 생존을 연장시킬 수 있지만, 각각의 합성 치사 치료법은 약간의 부작용을 가지고 있다.예를 들어, PD-1의 억제제로 치료된 환자의 20% 이상이 피로, 발진, 프리루티, 기침, 설사, 식욕 저하, 변비 또는 관절염에 직면한다.^[34]따라서 어떤 DDR 결핍이 존재하는지 판단하여 효과적인 합성 치사 치료만을 적용할 수 있도록 하고, 환자에게 불필요한 부작용을 일으키지 않도록 하는 것이 직접적 유익성 없이 중요하다.null

참고 항목

• 합성유전배열
• 합성구조

참조

외부 링크

• 효모 유전적 INteractions 데이터 저장소
• 사카로마이오스 게놈 삭제 프로젝트
• Syn-Lethality 데이터베이스

무료 사전인 Wiktionary에서 합성 사물을 찾아 보십시오.