올리고펩티드가수분해효소

Oligopeptidase
펩타이드와[1] 복합된 프롤릴리고펩티드가수분해효소

올리고펩티드가수분해효소는 단백질을 분해하지 않고 펩타이드를 분해하는 효소이다.이러한 특성은 구조 때문이다: 이 효소의 활성 부위는 오직 펩타이드에 의해서만 도달할 수 있는 좁은 공동 끝에 위치한다.

역사

배경

단백질은 살아있는 유기체의 필수 고분자이다.그들은 계속해서 새로운 단백질의 합성에 재사용될 수 있는 구성 아미노산으로 분해되고 있다.모든 세포단백질에는 반감기가 있다.예를 들어 인간의 경우 간 및 혈장 단백질의 50%가 10일 이내에 교체되는 반면 근육의 경우 180일이 소요됩니다.평균적으로, 80일마다 약 50%의 단백질이 완전히 [2]교체됩니다.단백질 분해 조절은 각각의 세포 단백질 농도를 최적의 수준으로 유지하기 위해 합성만큼이나 중요하지만, 이 분야의 연구는 1970년대 말까지 남아있었다.지금까지 벨기에 세포학자 크리스티앙 드 뒤브가 1950년대에 발견한 리소좀은 리소좀 가수분해효소에 의해 세포내 및 세포외 단백질이 완전히 소화되는 원인이었다고 여겨졌다.

1970년대와 1980년대 사이에 이러한 관점은 크게 바뀌었다.새로운 실험 증거는 [3]생리학적 조건 하에서 비리소좀 단백질 분해 효소가 1950년 Linderst†m-Lang에 의해 최초로 착안된 개념인 세포 내 및/또는 세포 외 단백질의 제한적 단백질 분해를 담당한다는 것을 보여주었다.내인성 또는 외인성 단백질은 비리소좀 단백질 분해효소에 의해 중간 크기의 폴리펩타이드로 처리되며, 중간 크기의 폴리펩타이드들은 유전자 및 대사 조절, 신경학적, 내분비 및 면역학적 역할을 나타내며, 그 기능 장애는 많은 병리를 설명할 수 있다.결과적으로, 단백질 분해는 더 이상 단백질의 생물학적 기능의 종말을 나타내는 것이 아니라, 세포의 생물학의 아직 탐구되지 않은 측면의 시작을 나타냅니다.다수의 세포내 또는 세포외 단백질 분해효소는 필수적인 생물학적 활성을 부여받은 단백질 단편을 방출한다.이러한 가수분해 과정은 프로테아솜, 프로프로틴 변환효소,[4] 카스파아제, 레닌, 칼리크레인 등의 단백질 분해 효소에 의해 수행될 수 있다.비리소좀단백질가수분해효소에 의해 방출되는 생성물로는 호르몬, 신경펩타이드 및 에피토프 등의 생체활성 올리고펩타이드가 있으며, 일단 방출되면 생체활성 올리고펩타이드의 트리밍, 변환 및/또는 불활성화를 촉진하는 특정 펩티다아제에 의해 생체활성이 변조될 수 있다.

조기 학습

올리고펩티드가수분해효소의 역사는 토끼의 뇌가 비아펩티드 [5]브라디키닌의 불활성화를 일으키는 효소를 찾았던 1960년대 말에 시작되었다.1970년대 초중반에 브라디키닌 불활성화의 90% 이상을 담당하는 티올활성화 엔도펩티드가 토끼 뇌의 세포졸로부터 분리되어 [6][7]특징지어졌다.이들은 EOPA(Endooligopeptidase A, EC 3.4.22.19) 및 Prolyl endopeptidase 또는 Prolyl oligopeptidase(POP)에 해당한다(EC 3.4.21.26).이들의 활성은 올리고펩타이드(일반적으로 8~13개의 아미노산 잔류물)로 제한되고 단백질이나 대형 펩타이드(>30개의 아미노산 잔류물)를 가수분해하지 않기 때문에 올리고펩타이드로 [8]지정되었다.1980년대 초중반에 주로 메탈로펩티드가수분해효소인 다른 올리고펩티드가수분해효소는 TOP(thimet oligopeptidase, EC 3.4.24.15)[9] 및 신경리신(EC 3.4.24.16)[10]과 같은 포유류 조직의 세포졸에서 설명되었다.이에 앞서 ACE(Angiotensin-conversing 효소, EC 3.4.15.1)와 NEP(Neprisin, EC 3.4.24.11)는 [11]1960년대 [12]말과 1973년에 각각 기술되었다.

기능 및 임상적 중요성

주로 길이가 30개 아미노산보다 작은 짧은 '올리고펩티드'는 호르몬, 병원균에 대한 감시, 신경 활동에서 필수적인 역할을 한다.따라서, 이러한 분자들은 지속적으로 특이적으로 생성되고 불활성화되어야 하며, 이것이 올리고펩티다아제 역할이다.올리고펩티드가수분해효소는 1979년에 췌장효소, 프로테아솜, 카테핀과 같은 단백질의 소화나 처리에 관여하지 않는 엔도펩티드가수분해효소의 [8][13]하위군을 지정하기 위해 만들어진 용어이다.프롤릴올리고펩티다아제 또는 프롤릴엔도펩티다아제(POP)는 올리고펩티드가 올리고펩티드와 어떻게 상호작용하고 대사되는지를 보여주는 좋은 예이다.활성 부위가 [1][14]위치한 8,500Ω3 내부 공동에 도달하려면 먼저 펩타이드가 효소 표면의 4Ω 구멍에 침투해야 합니다.펩타이드의 크기가 도킹에 매우 중요하지만, 효소와 리간드의 유연성은 펩타이드 결합의 가수분해 [15][16]여부를 결정하는 데 필수적인 역할을 하는 것으로 보인다.이것은 단백질 분해 효소의 고전적인 특이성과 대조되는데, 이것은 가위 [17]결합 주위의 아미노산 곁사슬의 화학적 특징에서 파생됩니다.많은 효소 연구가 이 [15][18]결론을 뒷받침한다.이러한 특이성은 T세포 수용체와 그 에피토프 [19]사이의 상호작용을 설명하기 위해 사용되는 펩타이드의 입체구조적 혼합의 개념이 올리고펩티다아제들의 효소적 특이성을 설명할 가능성이 더 높다는 것을 시사한다.올리고펩티드가수분해효소의 또 다른 중요한 특징은 환경의 [6][7]산화 환원(레독스) 상태에 대한 민감성이다.온오프 스위치는 펩타이드 결합 및/또는 분해 활성의 질적 변화를 제공한다.단, 레독스 상태는 세포질막 올리고펩티드가수분해효소(안지오텐신 변환효소 및 네프리신)가 아닌 세포질 효소(TOP 신경리신[22][23][24] POP 및 Ndl-1 올리고펩티드가수분해효소)[25][26]에만[20][21] 강한 영향을 미친다.따라서 세포 내 환경의 산화환원 상태는 티올 감수성 올리고펩티다아제의 활성을 조절하여 프로테아솜 생성물의 운명을 정의하고, 완전한 가수분해를 유도하거나, 또는 이들을 MHC-Class I [16][27][28]펩타이드와 같은 생물 활성 펩타이드로 변환하는 데 기여할 가능성이 매우 높다.

지난 세기 중반 중추신경계(ACTH, β-MSH, 엔돌핀, 옥시토신, 바소프레신, LHRH, 엔케팔린, 물질 P)로부터의 신경펩타이드와 펩타이드 호르몬 및 말초 혈관 활성 펩타이드(안지오텐신, 브래디키닌)의 발견 이후, 생물학적으로 활성화된 펩타이드의 수가 기하급수적으로 증가했다.이들은 생리적 항상성(신경펩타이드, 펩타이드 호르몬, 혈관활성펩타이드)에서 면역학적 방어(MHC 클래스 I 및 II, 사이토키닌) 및 단일 이상의 작용을 보이는 조절 펩타이드로 생명의 모든 필수적 측면에 참여하는 분자의 시그널링이다.이러한 펩타이드는 여러 처리 효소 또는 단백질 분해효소 복합체(렌닌, 칼리크레인, 칼파인, 프로호르몬 변환효소, 프로테아솜, 엔도솜, 리소좀)에 의해 수행되는 세포 내 또는 세포 외 단백질 전구체의 부분 단백질 분해에서 발생한다.다양한 크기의 그 결과 단백질 조각은 쉽게 자유 아미노산 acids,[29]에 oligopeptidases에 의해 점령되었지만, 그의 독특한 바인딩 및/또는 촉매 특성들을 비활동적인 펩티드들 그들의 활동적인 form,[27][11]에 생리 활성 펩타이드를 변형시키는 번호로 주요 결정에 따라 그들의 생리적 역할을 수행하기 위하게 분해되ones.,[30]또는특정 [6][7]수용체의 지속적인 활성화를 억제하거나 새로 생성된 생체 활성 펩타이드를 추가 분해로부터 보호하여 펩타이드 샤페론 유사 [16][28]활성을 시사한다.유비쿼터스 세포질 올리고펩티다아제인 TOP는 이 효소가 암세포에 [27]대한 면역 방어에 어떻게 필수적인 역할을 할 수 있는지를 보여주는 주목할 만한 예이다.또한 세포의 [31]세포에서 새로운 생물 활성 펩타이드를 낚아채기 위한 후크로도 성공적으로 사용되어 왔다.

세포-세포 상호작용 및 신경정신과, 자가면역 및 신경식물성 질환에 대한 펩타이드의 관여는 펩티도믹스와[32] 유전자 사일런싱 접근방식을 기다리고 있으며, 이는 올리고펩티드가수분해효소에 대한 새로운 개념의 형성을 촉진할 것이다.

많은 병리학에서 올리고펩티드가수분해효소의 참여는 오랫동안 보고되어 왔다.ACE는 효소 구조와 촉매 작용 메커니즘에 대한 철저한 지식으로 인해 심혈관 병리학 및 치료학에서 ACE의 역할을 더 잘 이해할 수 있게 되었다.따라서 30년 이상 인간 동맥 고혈압 치료는 캡토프릴, 에날라프릴, [33]리시노프릴 등의 활성 부위 지향 억제제에 의한 ACE 억제를 이용해 왔다.다른 올리고펩티드가수분해효소, 특히 인간질환에 관련된 사람들에게, 기존 연구는 유망하지만 ACE만큼 아직 개발되지는 않았다.한 예를 들자면:에서 검토 a)은 POP신경 조직의 신경 장애에 연루된 것, 외상 후 스트레스 장애 우울증, 조증, 신경 bulimia, 거식증, 정신 분열증 같은 제안이 있었다.[14]b)NEP 암에;[34]c)은 TOPtuberculosis[28]과 암에도 관련이 있고[27]d)EOPA 또는 NUDEL/EOPA(관련되어 왔다.NDEL1/EOPA 유전자 생성물)은 인간 배아(간질증)[26][35]의 피질 형성 중 신경 이동과 성인의 신경염 발육에 관여했다.공교롭게도 POP는 단백질 분해 [36]활성을 수반하지 않지만 신경조직의 발달과 관련된 활성이 제안되었다.장내 올리고펩티드가 결핍된 것도 [37]장내막염 환자에게서 관찰된 혈청 아연 수치 감소의 원인이었다.

레퍼런스

  1. ^ a b Fülöp V, Böcskei Z, Polgár L (1998). "Prolyl oligopeptidase: an unusual beta propeller domain regulates proteolysis". Cell. 94 (2): 161–170. doi:10.1016/s0092-8674(00)81416-6. PMID 9695945. S2CID 17074611.
  2. ^ Bachmair A, Finley D, Varshavsky A (Oct 1986), "In vivo half-life of a protein is a function of its amino-terminal residue", Science, 234 (4773): 179–86, Bibcode:1986Sci...234..179B, doi:10.1126/science.3018930, PMID 3018930
  3. ^ Linderstrøm-Lang K (1950), "In vivo half-life of a protein is a function of its amino-terminal residue", Cold Spring Harb Symp Quant Biol, 14: 117–26, doi:10.1101/sqb.1950.014.01.016, PMID 15442905
  4. ^ Seidah NG (Mar 2011), "What lies ahead for the proprotein convertases?", Annals of the New York Academy of Sciences, 1220 (1): 149–61, Bibcode:2011NYASA1220..149S, doi:10.1111/j.1749-6632.2010.05883.x, PMID 21388412, S2CID 22864082
  5. ^ Camargo AC, Graeff F (1969). "Subcellular distribution and properties of the bradykinin inactivation system in rabbit brain homogenates". Biochem Pharmacol. 18 (2): 548–549. doi:10.1016/0006-2952(69)90235-4. PMID 5778163.
  6. ^ a b c Camargo AC, Shapanka R, Greene LJ (April 1973). "Preparation, assay, and partial characterization of a neutral endopeptidase from rabbit brain". Biochemistry. 12 (9): 1838–44. doi:10.1021/bi00733a028. PMID 4699240.
  7. ^ a b c Oliveira EB, Martins AR, Camargo AC (1976). "Isolation of brain endopeptidases: Influence of size and sequence of substrates structurally related to bradykinin". Biochemistry. 15 (9): 1967–1974. doi:10.1021/bi00654a026. PMID 5120.
  8. ^ a b Camargo AC, Caldo H, Reis ML (1979). "Susceptibility of a peptide derived from bradykinin to hydrolysis by brain endo-oligopeptidases and pancreatic proteinases". J Biol Chem. 254 (12): 5304–5307. doi:10.1016/S0021-9258(18)50595-0. PMID 447650.
  9. ^ Orlowski M, Michaud C, Chu TG (1983). "A soluble metalloendopeptidase from rat brain. Purification of the enzyme and determination of specificity with synthetic and natural peptides". Eur J Biochem. 135 (1): 81–88. doi:10.1111/j.1432-1033.1983.tb07620.x. PMID 6349998.
  10. ^ Checler F, Vincent JP, Kitabgi P (August 1983). "Degradation of neurotensin by rat brain synaptic membranes: involvement of a thermolysin-like metalloendopeptidase (enkephalinase), angiotensin-converting enzyme, and other unidentified peptidases". J. Neurochem. 41 (2): 375–84. doi:10.1111/j.1471-4159.1983.tb04753.x. PMID 6308159. S2CID 21440301.
  11. ^ a b Erdös, Ervin G.; Tan, Fulong; Skidgel, Randal A. (2010). "Angiotensin I–Converting Enzyme Inhibitors Are Allosteric Enhancers of Kinin B1 and B2 Receptor Function". Hypertension. 55 (2): 214–220. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144600. PMC 2814794. PMID 20065150.
  12. ^ Kerr MA, Kenny AJ (1974). "The purification and specificity of a neutral endopeptidase from rabbit kidney brush border". Biochem J. 137 (3): 477–488. doi:10.1042/bj1370477. PMC 1166147. PMID 4423492.
  13. ^ Barrett AJ, Rawlings ND (July 1992). "Oligopeptidases, and the emergence of the prolyl oligopeptidase family". Biol. Chem. Hoppe-Seyler. 373 (2): 353–60. doi:10.1515/bchm3.1992.373.2.353. PMID 1515061.
  14. ^ a b Li M, Chen C, Davies DR, Chiu TK (2010). "Induced-fit mechanism for prolyl endopeptidase". J Biol Chem. 285 (28): 21487–21495. doi:10.1074/jbc.M109.092692. PMC 2898448. PMID 20444688.
  15. ^ a b Jacchieri SG, Gomes MD, Juliano L, Camargo AC (June 1998). "A comparative conformational analysis of thimet oligopeptidase (EC 3.4.24.15) substrates". The Journal of Peptide Research. 51 (6): 452–9. doi:10.1111/j.1399-3011.1998.tb00644.x. PMID 9650720.
  16. ^ a b c Portaro F, Gomes MD, Cabrera A, et al. (1999). "Thimet oligopeptidase and the stability of MHC class I epitopes in macrophage cytosol". Biochem. Biophys. Res. Commun. 255 (3): 596–601. doi:10.1006/bbrc.1999.0251. PMID 10049756.
  17. ^ Schechter I, Berger A (1967). "On the size of the active site in proteases I. Papain". Biochem Biophys Res Commun. 27 (2): 157–162. doi:10.1016/s0006-291x(67)80055-x. PMID 6035483.
  18. ^ Camargo AC, Gomes MD, Reichl AP, Jacchieri SG, Juliano L (1997). "Structural features which make oligopeptides susceptible to hydrolysis by recombinant endooligopeptidase 24.15 (EC 3.4.24.15)". Biochem J. 324 (Pt 2): 517–522. doi:10.1042/bj3240517. PMC 1218460. PMID 9182712.
  19. ^ Backer BM, Scott DR, Blevins SJ, Hawse WF (2012). "Structural and dynamic control of T-cell receptor specificity, cross-reactivity, and binding mechanism". Immunological Reviews. 250 (1): 10–31. doi:10.1111/j.1600-065X.2012.01165.x. PMID 23046120. S2CID 9837194.
  20. ^ Shrimpton CN, Glucksman MJ, Lew RA, et al. (1997). "Thiol activation of endopeptidase (EC 3.4.24.15). A novel mechanism for the regulation of the catalytic activity". J Biol Chem. 272 (28): 17395–17399. doi:10.1074/jbc.272.28.17395. PMID 9211880.
  21. ^ Ray K, Hines CS, Coll-Rodriguez J, Rodgers DW (2004). "Crystal structure of human thimet oligopeptidase provides insight into substrate recognition, regulation, and localization". J Biol Chem. 279 (19): 20480–20489. doi:10.1074/jbc.M400795200. PMID 14998993.
  22. ^ Kato A, Sugiura N, et al. (1997). "Targeting of endopeptidase 24.16 to different subcellular compartments by alternative promoter usage". J Biol Chem. 272 (24): 15313–15322. doi:10.1074/jbc.272.24.15313. PMID 9182559.
  23. ^ Santos KL, Vento MA, et al. (2013). "The effects of para-chloromercuribenzoic acid and different oxidative and sulfhydryl agents on a novel, non-AT1, non-AT2 angiotensin binding site identified as neurolysin". Regul Pept. 184: 104–114. doi:10.1016/j.regpep.2013.03.021. PMC 4152863. PMID 23511333.
  24. ^ Fulöp V, Szeltner Z, Polgár L (2000). "Catalysis of serine oligopeptidases is controlled by a gating filter mechanism". EMBO Rep. 1 (3): 277–281. doi:10.1093/embo-reports/kvd048. PMC 1083722. PMID 11256612.
  25. ^ Gomes MD, Juliano L, et al. (1993). "Dynorphin-derived peptides reveal the presence of a critical cysteine for the activity of brain endo-oligopeptidase A". Biochem Biophys Res Commun. 197 (2): 501–507. doi:10.1006/bbrc.1993.2507. PMID 7903528.
  26. ^ a b Hayashi MA, Portaro FC, Bastos MF, et al. (2005). "Inhibition of NUDEL (nuclear distribution element-like)-oligopeptidase activity by disrupted-in-schizophrenia 1". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102 (10): 3828–3833. Bibcode:2005PNAS..102.3828H. doi:10.1073/pnas.0500330102. PMC 553309. PMID 15728732.
  27. ^ a b c d Kessier JH, Khan S, Seifert U et al. (2011) Nardilysin 및 티메트올리고펩티드가수분해효소에 의한 항원처리는 세포독성 T세포 에피토프를 생성한다.자연면역학 - http://www.nature.com/ni/journal/v12/n1/full/ni.1974.html
  28. ^ a b c Silva CL, Portaro FC, Bonato VL, et al. (1999). "Thimet Oligopeptidase (EC.3.4.24.15) is a novel protein on the route of MHC class I antigen presentation". Biochem Biophys Res Commun. 255 (3): 591–595. doi:10.1006/bbrc.1999.0250. PMID 10049755.
  29. ^ Goldberg AL (2003). "Protein degradation and protection against misfolded or damaged proteins". Nature. 426 (6968): 895–899. Bibcode:2003Natur.426..895G. doi:10.1038/nature02263. PMID 14685250. S2CID 395463.
  30. ^ Camargo AC, Oliveira EB, Toffoletto O, et al. (1997). "Brain endo-oligopeptidase A, a putative enkephalin converting enzyme". J Neurochem. 48 (4): 1258–1263. doi:10.1111/j.1471-4159.1987.tb05655.x. PMID 2880931. S2CID 27763093.
  31. ^ Gelman JS, Sironi J, Castro LM, et al. (2010). "Hemopressins and other hemoglobin-derived peptides in mouse brain: comparison between brain, blood, and heart peptidome and regulation in Cpefat/fat mice". J. Neurochem. 113 (4): 871–880. doi:10.1111/j.1471-4159.2010.06653.x. PMC 2867603. PMID 20202081.
  32. ^ Gelman JS, Sironi J, Castro LM, et al. (2011). "Peptidomic analysis of human cell lines". J Proteome Res. 10 (4): 1583–1592. doi:10.1021/pr100952f. PMC 3070057. PMID 21204522.
  33. ^ "Drug Class Review: Direct Renin Inhibitors, Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, and Angiotensin II Receptor Blockers: Final Report". Drug Class Reviews. Oregon Health & Science University. 2010.
  34. ^ [Maguer-Sata V, Besanson R, Bachelard-Cascale E (2011)]간결한 리뷰:뉴트럴 엔도펩티드가수분해효소(NEP/CD10): 줄기세포, 생리학적 메커니즘 및 암의 다면 환경 작용제.줄기세포 1월 7일.온라인에서 입수할 수 있는 지원 정보에 대해서는, www.StemCells.com 를 참조해 주세요.
  35. ^ Hayashi MA, Guerreiro JR, Charych E, et al. (2010). "Assessing the role of endooligopeptidase activity of Ndel1 (nuclear-distribution gene E homolog like-1)in neurite outgrowth". Mol Cell Neurosci. 44 (4): 353–361. doi:10.1016/j.mcn.2010.04.006. PMID 20462516. S2CID 28105773.
  36. ^ Hannula MJ, Männistö PT, Myöhänen TT (2010). "Sequential Expression, Activity and Nuclear Localization of Prolyl Oligopeptidase Protein in the Developing Rat Brain". Dev Neurosci. 33 (1): 38–47. doi:10.1159/000322082. PMID 21160163. S2CID 39094074.
  37. ^ Beigi, Pooya Khan Mohammd; Maverakis, Emanual (2015). "Acrodermatitis Enteropathica: A Clinician's Guide". {{cite journal}}:Cite 저널 요구 사항 journal=(도움말)

외부 링크