BUB1

BUB1
BUB1
BUB1 3E7E.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스BUB1, BUB1A, BUB1L, hBUB1 유사분열체크포인트세린/트레오닌인산화효소
외부 IDOMIM : 602452 MGI : 1100510 HomoloGene : 37910 Genecard : BUB1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

699

12235

앙상블

ENSG00000169679

ENSMUSG000027379

유니프로트

O43683

O08901

RefSeq(mRNA)

NM_001278616
NM_001278617
NM_004336

NM_001113179
NM_009772

RefSeq(단백질)

NP_001265545
NP_001265546
NP_004327

NP_001106650
NP_033902

장소(UCSC)Chr 2: 110.64 ~110.68 MbChr 2: 127.64 ~127.67 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

BUB1이라고도 하는 유사분열 체크포인트 세린/트레오닌-단백질인산화효소 BUB1(벤즈이미다졸1에 의해 억제되지 않는 버딩)은 인간에서 BUB1 [5][6]유전자에 의해 코드되는 효소이다.

Bub1은 사카로미세스 세레비시아의 유전자 검사에서 [7]처음 확인된 세린/트레오닌 단백질 키나제이다.단백질은 키네토코어에 결합되어 유사분열 방추체크포인트와 염색체 결합의 확립에 중요한 역할을 한다.유사분열 체크포인트인산화효소는 사카로미세스 세레비시아이와 인간처럼 다양한 유기체에서 진화적으로 보존된다.기능상실 돌연변이 또는 Bub1의 부재는 유배수, 염색체 불안정(CIN) 및 조기 노화를 초래하는 것으로 보고되었다.

구조.

Bub1p는 보존된 N말단 영역, 중앙비저장 영역 및 C말단 세린/트레오닌인산화효소 [8]도메인을 포함한다.N 말단 영역은 Hs-BUB1과 유사분열성 키네토코어 단백질 블링킨(일반적으로 AF15q14라고도 함)의 결합을 매개한다.후자의 상호작용은 Bub1의 키네토코어 국재화와 스핀들어셈블리체크포인트(SAC) [9]활성화에 의해 유도되는 세포주기 정지 기능에 필수적이다.인간 Bub1의 결정 구조는 N 말단 테트라티코펩타이드 반복(TPR) 도메인과 C 말단 키나아제 도메인(잔류 784–1085)의 존재를 밝혀냈고, 두 개의 엽이 있는 표준 키나아제 접힘을 채택했다.ATP 결합과 촉매 부위는 두 엽의 계면에 위치합니다.N 말단 연장은 키나아제 도메인의 [10]: Figure1 N엽을 감싸는 3개의 β-스트랜드와 α-나선을 포함한다.

세포 외 위치

인간에서 Bub1은 세포주기의 G1과 S상 동안 점차 축적되어 G2/M에서 최고점에 도달하고 유사분열 후 극적으로 감소한다.전상 동안 그것은 일반적으로 방추 손상에 [11]대한 정확한 유사분열 타이밍과 체크포인트 반응에 관여하는 과정인 외측 키네토코어에 대한 첫 번째 단백질 중 하나로 국부화된다.

기능.

단백질 키나제 Bub1은 세포 주기 동안, 주로 중기의 SAC와 염색체 정렬에서 다용도적이고 뚜렷한 기능을 가지고 있다.현재 확인된 단백질의 상호작용 네트워크는 유사하게 복잡하다(그림 1 참조).

그림 1:[12] 인간 Bub1의 단백질 상호작용 네트워크

진핵세포에서 SAC는 염색체가 신뢰할 수 있는 방식으로 다음 세대에 전달되는 것을 보장하는 중앙 감시 메커니즘으로 기능한다.여러 구성 요소가 아마도 장력의 검출을 통해 미소관의 키네토코어에 대한 올바른 양극성 부착을 모니터링합니다.단일 키네토코어가 양극성 미세관 부착을 결여하는 한 SAC에 의해 중기에서 아나기로의 이행이 중단되며, 이는 매우 민감한 신호 경로의 필요성을 의미한다.Bub1은 SAC 형성과 시그널링의 마스터 레귤레이터라고 주장되었습니다.적어도 13개의 다른 단백질(Mad1, MAD2, MAD3/BubR1, BUB3, Mps1)이 체크 포인트의 일부이며, 그 중 다수는 Bub1과 상호작용하는 것으로 확인되었다.

SAC Bub1이 활성화되면 APC/C의 공동활성제 Cdc20이 직접 [13]인산화된다.이 인산화 이벤트는 아마도 Bub1에 의해 이전 인산화 과정을 거친 Bub3와 복합적으로 달성될 것이다.Cdc20의 인산화 작용은 궁극적으로 APC/C의 활성 감소로 이어지며, 이는 중기에서 아나파기로의 전이를 결정한다.이제 Cdh1과 복잡한 APC/C도 Bub1에 작용하여 분해가 유사분열을 [14]종료하도록 프라이밍합니다.

또한 G2 또는 전상 중에 Bub1의 키네토코어 국재화를 조기에 실시하는 것도 SAC 기능의 다른 한 단면이다.Bub1은 Mad1, Mad2, BubR1, CENP-E 및 PLK1과 같은 다른 체크포인트 및 운동단백질을 키네토코어로 [15][16][17]모집하는 플랫폼 역할을 하는 것으로 생각된다.실제로 최근 데이터에 따르면 SAC 활성 중 Bub1의 주요 역할은 Cdc20 인산화라기보다는 BubR1, Mad1, Mad2의 [18]모집이다.

방추 손상 시 Bub1은 또한[19][20] Mad1을 인산화하여 Mad1-Mad2 복합체의 해리를 초래하고, 그에 따라 Mad2를 Cdc20의 억제로 접근할 수 있게 한다.Bub1은 일반적으로 중심색소영역에 대한 슈고신 단백질(Sgo1)의 국재성을 높여 자매염색체 응집성을 보호한다.포스파타아제 PP2A Bub1의 신병을 통해 [21][22][23][24]센트로미어로부터 Sgo1을 제거하는 PLK1의 작용을 억제한다.

상술한 바와 같이 PLK1의 국소화도 Bub1의 활성에 따라 달라집니다.RNAi 또는 항체 고갈을 이용한 Xenopus 추출물에 대한 연구는 내부 동원체 구성에서 Bub1의 중요한 기능을 나타냈다.키네토코어 조립에서의 역할과 유사하게, Aurora B 키나제, Survivin 및 INCENP와 같은 염색체 승객 복합체(CPC)의 구성원을 모집한다.Bub1에 의한 INCENP의 직접 인산화 현상이 [25]관찰되었다.

RNAi 매개 인간 Bub1의 고갈은 올바른 중기의 작용을 나타냈다.확인된 다운스트림 대상은 CENP-F, MCAK 및 언급된 Sgo1과 [18]같은 별개의 키네토코어 단백질이다.

암의 영향

교란된 유사분열 검사점은 많은 인간 암의 공통적인 특징이다.보다 정확하게는, 스핀들 체크 포인트의 돌연변이는 염색체 불안정과 모든 고형 [26]종양의 90% 이상에 존재하는 특징인 배수로 이어질 수 있다.Bub1의 기능상실 돌연변이 또는 유전자 발현 감소는 대장, 식도, 위, 유방암 및 흑색종으로 [18]여러 인간 종양에서 확인되었다.Bub1 발현 수준과 종양의 국부화와 심각도 사이의 상관관계가 발견되었다.예를 들어, 낮은 Bub1 발현 수준은 더 많은 육종, 림프종 및 폐종양을 초래한 반면, 높은 수치는 [27]간에서 육종과 종양을 유발했다.또한 Bub1은 SV-40 바이러스의 큰 T항원의 표적으로 확인되었으며, 이는 발암성 [28]변형의 가능성에 기여할 수 있다.종양 발생에 Bub1이 관여할 수 있다는 징후는 Bub1 발현이 감소된 생쥐가 종양 [29][30]감수성의 증가를 보인 동물 실험에서도 비롯된다.p53 손상 세포(예: Hela 세포)에서 Bub1의 시험관내 녹다운은 이배수를 [31]유발했다.이배수성만이 종양 발생 동안 충분한 추진 원인인지 아니면 오히려 단순한 결과인지에 대해서는 과학적 논쟁의 여지가 있었다.

케이스파아제 비의존성 유사분열사(CIMD)와의 연계

최근 Bub1은 CIMD의 음의 조절기로 확인되었습니다.Bub1의 고갈은 SAC의 기능 저하로 인한 이배수를 피하기 위해 CIMD를 증가시킵니다.따라서 p73의 전사 활성은 인산화를 통해 억제된다.이 두 플레이어 사이의 직접적인 상호작용은 아직 가시화되지 않았으며, 따라서 Bub1과 p73을 연결하는 분자는 아직 [32]결정되지 않았다.또한 Bub1이 p53을 결합시켜 친아포토시스 유전자를 활성화하지 못하게 함으로써 Bub1이 고갈되었을 때 p53이 아포토시스(apoptosis)를 유도할 수 있다는 제안도 있다.단, p53 바인딩 BubR1이 [33]보고되는 동안 p53과 Bub1 사이의 상호작용은 아직 나타나지 않았습니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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외부 링크