매드1

Mad1
매드1
Tetramer Mad1 Mad2.png
결정구조, Mad1-Mad2 착체의 4량체, 노란색과 빨간색=Mad1 단량체, palgreen=Mad2 단량체
식별자
유기체세레비시아 S288c
기호.MAD1
엔트레즈852794
PDB1GO4
RefSeq(mRNA)NM_001180951.3
RefSeq(프로트)NP_011429.3
유니프로트P40957
기타 데이터
염색체VII: 0.35~0.35 Mb

Mad1은 효모 중 방추조립체크포인트([1]SAC)에 기능을 갖는 비필수 단백질이다.이 체크포인트는 스핀들 마이크로튜브에 대한 염색체 부착을 모니터링하여 스핀들이 구축될 때까지 세포가 무지외상을 시작하는 것을 방지합니다.'매드'라는 이름은 돌연변이 세포가 미세관 탈중합 과정에서 유사분열체포결핍증(MAD)이라는 관찰을 의미한다.Mad1은 부착되지 않은 키네토코어에 아나phase 억제제 Mad2를 신병합하여 Mad2-Cdc20 착체 형성에 필수적이지만 체외 형성에 불가결하다.생체 내에서는 Mad1이 Mad2-Cdc20 [2]복합체의 경쟁 억제제 역할을 한다.Mad1은 Mps1에 의해 인산화되며, Mps1은 다른 활성과 함께 유사분열 체크포인트 복합체(MCC)의 형성을 이끈다.이것에 의해, 아나phase 촉진 복합체/시클로좀(APC/C)의 활성을 억제한다.Mad1의 상동물은 효모에서 포유류에 이르는 진핵생물에서 보존된다.

서론

90년대 초, 미소관 분해(유도체결핍유전자-MAD 유전자)에 반응하여 어떤 돌연변이가 유사분열정지에 결함을 초래하는지가 확인되었다.이 세포들은 미세관 중합 억제제의 존재 하에서 유사분열 정지를 보이지 않았으며, 따라서 세포 [1]분열을 지연시킬 수 없었다.확인된 유전자에는 MAD1, MAD2, MAD3 유전자가 포함되어 있다.이들은 모든 진핵생물에서 보존되며 자매 염색체의 조기 분리를 방지하기 위해 프로메타피스에서 활성되는 경로에 관여하며 이른바 방추체 검사점(SAC)을 구성합니다.이 체크포인트는 유사분열방추에 대한 염색체 부착상태를 감시하고 아나phase-promitting complex/cyclosome(APC/C)의 활성화와 그에 따른 세포주기조절제의 [3]열화를 방지함으로써 아나phase로의 중기를 억제한다.Mad1은 부착되지 않은 키네토코어에 축적된 이 경로에 있으며 이 기계에서 부착되지 않은 키네토코어의 센서 역할을 합니다.

기능.

SAC의 Mad1 기능미부착 키네토코어의 Mad1 호모디머는 2개의 c-Mad2에 결합되어 세포질 o-Mad2의 촉매 수용체를 형성한다.복잡한 Mad1-cMadD2-oMad2는 비활성oMad2를 액티브한 c-Mad2 형식으로의 컨포메이션 변경을 촉진합니다.그런 다음 C-Mad2는 Cdc20에 결합하고 APC/C 억제 및 유사분열 정지를 매개한다.

진핵세포는 미소관 중합 억제제의 존재 하에서 유사분열 정지를 보인다.스핀들 어셈블리 체크포인트는 스핀들 상태를 감시하고 중기-아파상 전이를 유사분열 스핀들에 대한 모든 키네토코어의 적절한 바이폴라 부착에 연결한다.Spindle Assembly 체크포인트는 다운스트림 이펙터의 열화를 방지하여 Anaphase 촉진 복합체의 활성을 억제하고, 그렇지 않으면 Anaphase의 시작 및 분열을 유발합니다.Mad1이 고갈되면 SAC 기능이 상실됩니다.Mad1은 주로 미부착 키네토코어에 위치하여 단일 미부착 키네토코어의 경우 유사분열 정지를 일으킨다.Mad1은 중요한 SAC성분 Mad2를 미부착 키네토코어에 도입하여 유사분열 방지신호 증폭을 유도한다.o-MAD2라고 불리는 비활성 개방 구조에는 유리 세포질 Mad2의 풀이 있습니다.Mad1에 바인드되면 Mad2는 클로즈드(c-Mad2)라고 불리는 액티브한 Configuration을 채택하여 2개의 Mad1 유닛과 2개의 c-Mad2 유닛으로 이루어진 헤테로테트라머를 형성합니다.Mad1–c-Mad2의 헤테로테트레이머는 매우 안정적이며 유리 세포질 o-Mad2의 촉매 수용체로 작용한다.유리 o-Mad2는 이 수용체에 결합하고 활성 폐쇄 형태로 구조를 변화시킨다.이 두 번째 c-MAD2는 아직 알려지지 않은 메커니즘으로 Cdc20으로 전송되어 Cdc20-c-Mad2 복합체를 형성합니다.이 복합체는 유사분열 체크포인트 복합체(MCC)의 필수 구성요소이다.MCC는 APC/C를 결합하고 억제하며 따라서 [3][4]유사분열을 통해 진행을 저지한다.

규정

인산화 [5]작용을 통해 Mad1 기능을 조절하는 데 관여하는 두 개의 상류 체크포인트 키나아제들이 있다.Mps1은 시험관내 및 생체내 Mad1을 모두 인산화하며, Mad1과 Mad2의 키네토코어 및 이들의 상호작용 역학에 대한 국재화를 조절하는 것으로 생각된다.BUB1은 Mad1을 키네토코어까지 모집하여 키네토코어가 부착되지 [3]않은 경우 활성화하는 다른 키네아제이다.SAC억제제 p31은comet 스핀들에 키네토코어를 부착하면 Mad1 매개배치 Mad2를 억제하여 Mad2가 Cdc20에 [3]결합하는 것을 방지한다.

구조적 특징 및 메커니즘

결정구조, Mad1-Mad2 착체의 이합체, 노란색과 빨간색=Mad1 단량체, 옅은 녹색=Mad2 단량체

생화학적 방법에 의해 Mad1은 1995년에 특징적인 막대[1] 모양으로 90kD,[6] 718-잔류 코일형 단백질을 부호화할 것으로 예측되었다.크리스털 구조물이 곧 뒤따랐다.그 후 2002년 인간 Mad1과 인간 Mad2가 사량체를 형성하는 복합체의 결정 구조가 발표되었다.실험적인 한계로 인해 구조는 Mad1 잔류물 484 - 584만을 나타낸다.가늘고 긴 Mad1 단량체는 N말단 알파나선을 포함한 평행 코일 코일에 의해 밀접하게 결합된다.Mad1 사슬은 코일 코일로부터 Mad2와 2개의 서브콤플렉스를 형성하는 Mad2 리간드를 가리킵니다.알파 나선 1과 2 사이의 세그먼트에는 Mad2 결합 도메인이 포함되어 있습니다.이 바인딩 도메인의 첫 번째 부분은 유연하고 비대칭 콤플렉스를 발생시키는 다른 구성을 채택합니다.열역학 연구를 통해 Sironi 등은 [2]Mad1이 Mad2-Cdc20 복합체 형성 속도를 늦추는 등의 기능을 하므로 생체 내 경쟁 억제제 역할을 한다는 것을 보여준다.또한 Mad1-Mad2 바인딩 사이트는 구조 내에 묻혀 있기 때문에 Cdc20 바인딩에 대한 바인딩 사이트에 접근할 수 없을 수 있습니다.Mad1-Mad2 바인딩은 Mad2 C 터미널이 Mad1 위로 접힌다는 점에서 특이합니다.따라서 저자들은 교란되지 않은 Mad1-Mad2 복합체는 지금까지 잘 이해되지 않은 새로운 구조 [2]변화 메커니즘을 필요로 하는 Mad2를 방출하지 않을 것이라고 결론지었다.

암

감수분열 중 염색체 수의 불일치는 다운증후군과 같은 인간 질병의 원인이며 암세포에서도 자주 나타난다.SAC의 본질적인 기능은 SAC의 돌연변이와 특히 SAC의 불활성화가 종양 발생의 이유이거나 최소한 종양 [3]발생을 촉진할 수 있다는 가설을 낳는다.이 생각에 반하여, [7]SAC의 성분이 없을 때 암세포가 아포토시스를 겪는 것으로 나타났다.이 모델에서, 다른 모델과 대조적으로, SAC 불활성화는 빠르게 분열하는 암세포를 죽일 수 있는 잠재적인 방법이 된다.Mad1p, SAC, 아포토시스, 암 사이의 분자 연결은 아직 완전히 이해되지 [3]않았다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ a b c Hardwick KG, Murray AW (1995). "Mad1p, a phosphoprotein component of the spindle assembly checkpoint in budding yeast". The Journal of Cell Biology. 131 (3): 709–720. doi:10.1083/jcb.131.3.709. PMC 2120625. PMID 7593191.
  2. ^ a b c Sironi L, Mapelli M, Knapp S, De Antoni A, Jeang KT, Musacchio A (2002). "Crystal structure of the tetrameric Mad1–Mad2 core complex: implications of a 'safety belt' binding mechanism for the spindle checkpoint". The EMBO Journal. 21 (10): 2496–2506. doi:10.1093/emboj/21.10.2496. PMC 126000. PMID 12006501.
  3. ^ a b c d e f Musacchio A, Salmon ED (May 2007). "The spindle-assembly checkpoint in space and time". Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 8 (5): 379–93. doi:10.1038/nrm2163. PMID 17426725. S2CID 205494124.
  4. ^ Yu H (Apr 2006). "Structural activation of Mad2 in the mitotic spindle checkpoint: the two-state Mad2 model versus the Mad2 template model". J. Cell Biol. 173 (2): 153–157. doi:10.1083/jcb.200601172. PMC 2063805. PMID 16636141.
  5. ^ Bharadwaj R, Yu H (2000). "The spindle checkpoint, aneuploidy, and cancer". Oncogene. 23 (11): 2016–27. doi:10.1038/sj.onc.1207374. PMID 15021889.
  6. ^ Chen RH, Shevchenko A, Mann M, Murray AW (1998). "Spindle Checkpoint Protein Xmad1 Recruits Xmad2 to Unattached Kinetochores". The Journal of Cell Biology. 143 (2): 283–295. doi:10.1083/jcb.143.2.283. PMC 2132829. PMID 9786942.
  7. ^ Kops GJ, Foltz DR, Cleveland DW (June 2004). "Lethality to human cancer cells through massive chromosome loss by inhibition of the mitotic checkpoint". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (23): 8699–704. Bibcode:2004PNAS..101.8699K. doi:10.1073/pnas.0401142101. PMC 423258. PMID 15159543.