슬릿로보

Slit-Robo

슬릿로보는 액손 유도, 혈관신생 등 다양한 기능을 가진 세포신호 단백질 복합체의 이름이다.

슬릿은 혐오 액손 유도 큐로 가장 널리 알려진 분비 단백질을 말하며, 로보는 그 투과성 단백질 수용체를 가리킨다.척추동물에는 로보1, 로보2, 로보3/리그-1, 로보4 등 4개의 로보스와 3개의 슬릿이 있으며, 슬릿1, 슬릿2, 슬릿3가 있다.[1]드로소필라에는 로보스 세 명과 슬릿 한 마리가 있다.씨엘레건에서 해당하는 슬릿과 로보 호몰로어는 각각 슬트와 색스-3이다.[2]

슬릿은 4개의 뚜렷한 도메인으로 특징지어지는데, 각각은 가변적인 수의 뤼신(LRR),[3] 7~9개의 EGF 반복,[4][5] ALPS 도메인(Agricin, Perlecan, Laminin, Sliit), 그리고 시스테인 매듭을 포함하고 있다.[6]Robos 5Ig-like 도메인, 3fibronectin형 3세(FNIII)재방송, 투과 성막 부분은 최대 4으로 세포질의 모티브:CC0(티로신 인산화의 잠재적인 사이트)[7]CC(티로신 인산화의 또한 잠재적인 사이트와 netrin-1 수용체의 P3도메인 하나로 묶어 주는 DCC)[8]을 가진 세포 내 꼬리에 특징 지어진다. CC2(Polyproline 스트레치; Ena/Vasp 단백질의 컨센서스 결합 부위),[7] CC3(폴리프라인 스트레치).[9]

배경 및 검색

다변측정학자들의 발달하는 신경계에서는 대부분의 도끼가 신체의 반대편(대측)으로 건너간다.이 과정이 적절하게 이루어지도록 보장하는 유전자는 무엇인가?악손지침의 이러한 근본적인 질문은 연구자들을 로보로 이끌었고, 로보는 1990년대 초 드로필라 돌연변이에 대한 대규모 검사에서 확인되었다.[10]로보 표현은 중간선을 넘지 않는 입방체 차축과 이미 교차한 교감 차축에서 모두 중간선에서 차축의 반발에 필요한 것으로 나타났다.[9]또 다른 단백질인 Commissureless(Comm)는 Robo의 필수 조절제인 것으로 밝혀졌다: 통신 돌연변이에서는 Robo 활동이 너무 높고, 중간선을 넘는 액손은 없다.[11]몇 년 후, 유전적 증거,[12] 생화학 결합 실험, 그리고 탐험 분석은[13] 슬릿을 드로소필라와 척추동물 모두에서 로보 수용체에 대한 혐오스러운 리간드로 확인했다.슬릿은 또한 후각 전구 안내에서 혐오스러운 큐의 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.[14][15]슬릿과 로보 구조의 높은 보존성과 척추동물과 무척추동물의[17] 기능상 유사성은 발달하는 신경계통에서 슬릿/로보 신호에 대한 진화적으로 보존된 요건에 대한 강력한 사례가 된다.

세포신호경로

슬릿로보 바인딩

슬릿 단백질의 기능 부위는 류신이 풍부한 반복(LRRs) 안에 위치한다.[18][19]슬릿2는 그것의 D2 영역과 로보1의 처음 두 개의 Ig와 같은 도메인 사이의 유연한 연결로 로보1을 묶는다.[20]연구 결과,[21] 드로소필라에서 슬릿 신호에 필요한 헤파란 황산 프로테오글리칸은 슬릿-로보 복합체의 안정화 또는 로보스에 슬릿을 제시하는 공동수용체 역할을 통해 이러한 상호작용을 지원할 수 있을 것으로 보인다.[22]

세포내 로보 바인딩 이벤트

슬릿-로보 신호의 기능은 세포 내 인자가 로보의 세포질 영역에 결합되는 것에 의해 영향을 받는다.

Abelson 및 Enabled

드로소필라에서는 아벨슨 티로신키나아제(Abl)와 활성화(Ena)라는 두 단백질이 슬릿로보 신호의 하류에 있는 세포골격계 리모델링을 중재한다.Abl은 Robo의 CC0과 CC1 도메인을 인산화하여 Robo 활동을 하향조정할 수 있으며, Ena는 CC0과 CC2와 상호 작용하여 반발신호를 조정한다.[7]Abl은 또한 액틴 중합성을 조절하는 아데닐시클라아제 관련 단백질(CAP)에 결합하여 반발신호를 촉진하는 것으로 생각된다.[23]

Ro GTPases

Slit to Robo의 바인딩은 SrGAP1이 Robo1의 CC3 영역에 바인딩되도록 유도하여 Cdc42의 다운스트림 비활성화, 액틴 중합화를 매개하는 Rho GTPase, Rho GTPase의 활성화로 이어진다.[24]드로소필라에서는 SH3-SH2 어댑터 단백질 독이 로보의 CC2와 CC3 영역에 직접 결합하여 p21 활성 단백질 키나아제(Pak)와 Sos를 모집하여 Rac 활성도를 증가시킨다.이 로보독 조합은 Sos의 모집과 마찬가지로 슬릿 로보 바인딩에 의해 증가된다.[25]Drosophila Robo는 또한 GAP Vilse 또는 CrossGAP과 직접 상호작용하는데, 이것은 Rac 활동을 하향 조절하는 기능을 할 수 있다.[26]

네트린 수용체 DCC

슬릿-로보 신호가 중간선에서 반발력을 중재할 수 있는 또 다른 방법은 매력적인 유도 큐 네트린-1, DCC(Deleted in Colorectal Cancer, DCC)의 수용체를 침묵시켜 중간선으로의 넷린-1 매개 유치를 무효화하는 것이다.[8]Robo는 DCC의 세포질 영역에 직접 결합하고 Xenopus 탐험가들과의 실험은 이러한 상호작용이 순린 매개 유인력을 침묵시킨다는 것을 보여주었지만, 체내 실험은 배아의 동축 유도용 이 메커니즘의 관련성을 아직 확인하지 못했다.

무정통 상호 작용

Drosophila Commissure (Comm)은 교감 뉴런으로 표현되는 투과성 단백질이다.Comm은 로보를 하향 조절하여 중간선 건널목을 촉진한다.Comm이 Robo를 Endosome으로 분류하여 성장 원뿔 표면에 접근하지 못하도록 하는 LPY 정렬 신호 모티브가 필요한 것으로 나타났다.따라서, Comm이 표현되었을 때, 차축은 슬릿의 존재에 영향을 받지 않고 중간선을 넘을 수 있다.[27]통신 표현은 액손들이 정확한 시간에 로보를 하향 조절할 수 있도록 엄격하게 규제된다.Comm이 없을 때, Robo는 적절히 하향 조절되지 않고 모든 차축이 중간선을 넘지 못한다.

기능들

슬릿은 많은 다양한 시스템에서 셀 통신을 중재하며, 다양한 셀 유형의 지침, 셀 이동 및 양극화를 규제한다.[16]

액손 유도

슬릿-로보 상호작용은 교감,[28] 망막,[29] 후각,[30] 피질 [31]및 전뇌 축에 대한 중간선에서 축론 지침을 조절한다.[32]개별 로보의 삭제는 표현적으로 슬릿 돌연변이들과 일치하지 않으며, 로보스1-3가 액손 지침에서 뚜렷하고 보완적이지만 완전히 중복되는 역할은 아니라는 것을 보여준다.드로소필라에서, Slit은 Robo1과 Robo2와의 상호작용은 액손의 중간선을 넘을지를 결정하는 데 함께 기능하며, 두 가지 모두 적절한 교차를 위해 필요하다.[33]로보2와 로보3는 중간선에 상대적인 액손의 측면 위치를 지정하기 위해 함께 기능한다.중앙신경계(CNS)에서 종단선을 따라 로보스의 중첩된 표현 경사를 '로보코드'라고 일컬어 왔지만, 로보에 의해 이런 식으로 매개된 특정 종단부의 형성이 슬릿 신호와 관련이 있는지는 알 수 없다.[34]로보스 사이의 동음이의자와 이성애자적 구속력이 이 효과를 중재하기에 충분할 것이라는 추측이 제기되어 왔다.

척추동물의 경우 로보1과 로보2가 함께 작용하여 플로어 판에 표현된 슬릿 리간드에서 발생하는 반발력을 매개하는 반면, 로보3/리그-1은 정반대의 활성을 가지고 있으며, 중간선으로 유인력을 촉진하는 기능(다른 2개의 로보 수용체를 알 수 없는 메커니즘을 통해 억제함으로써 가장 가능성이 높다)이 있다.로보스 세 마리나 슬릿 세 마리 모두 결핍된 생쥐는 드로소필라 슬릿 돌연변이와 비슷한 표현형을 보인다.[35]

차축 및 덴드리트 분기

슬릿2와 슬릿1은 신경회로를 설치하거나 개조하는 동안 액손 담보 형성의 잠재적 양성 규제기관으로서 기능하는 것으로 나타났다.실제로 슬릿2의 N단자 파편인 슬릿2-N은 DRG(Dorsal Root Ganglion) 연장과 분지를 유도하는 것으로 나타났지만, 전체 길이 슬릿2는 이 효과를 반감시킨다.[36]그러나 중심삼각형 감각 축에서 전체 길이 Slit2는 세마포린 수용체 플렉신-A4와의 상호작용을 통해 축 분기를 조절한다.[37]이 과정에서 슬릿과 로보의 상호작용이 불분명하지만 DRG 표현 로보2와 삼각축은 로보1-2를 표현한다.[38]그러나 슬릿-로보 상호작용은 슬릿1에 노출되는 피질 뉴런의 덴드리트 발달에 크게 관련되어 있으며, 슬릿-로보 상호작용의 억제는 덴드리트리틱 분지를 감쇠시키는 반면, 그러한 피질 뉴런의 성장 및 분기를 증가시킨다.[39]

지형 투영

슬릿-로보에 의한 축 방향 타겟팅은 무기력한 수용 분야에 해당하는 축의 지형적 투영을 조직하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.드로소필라 시각 시스템에서는 슬릿과 로보가 라미나 세포와 로불라 세포의 배합을 방지한다.[40]Drosophila 후각 신경세포에 있는 로보 수용체의 가변적 표현은 후각 로브의 축 조직을 제어한다.[41]척추동물의 경우 슬릿1은 후각구(AOB)에 대한 VNO(Vomeronasal Organ, VNO) 축 표적에 중요한 역할을 한다.[42]2009년에는 드로소필라의 슬릿-로보(Slit-Robo)와 네트린-프레즐드(Netrin-Frazzled) 신호의 조합이 근육장의 모터네우론 덴드라이트(Motorneuron Dendrite)의 내경을 기술한 근시적 지도의 확립을 지배하는 것으로 나타났다.[43][44]

세포이전

슬릿로보는 뉴런과 글리아, 백혈구,[45] 내피세포의 이동에 영향을 미치는 것으로 나타났다.[46]슬릿1과 슬릿2는 회전철새천(RMS)에 있는 심실하구(SVZ)의 미분화 세포가 후각구(후각 신경세포)로 이동하는 방향을 정하는 정격 및 초로형 플렉서스의 반발 활동을 중재한다.[47]이 시스템에서 로보 신호의 기여는 불분명하지만, 신경블라스트를 이주시키는 것은 로보2와 로보3 mRNA를 표현한다고 알려져 있다.[48]

생쥐 주변 청각 시스템의 발달 동안 슬릿/로보 신호는 나선성 신경 세포 내부를 정확하게 배치하기 위해 나선성 신경세포에 제약을 가한다.[49]

질병에 대한 영향

암 및 혈관 질환

종양 내피세포에서 폰 윌레브란드 인자와 콜로컬레이션하는 로보1의 억제는 악성 흑색종의 미세혈관 밀도와 종양 질량 감소로 이어진다.슬릿2는 이 효과를 중재하는 것으로 알려져 있다.[50]마법의 회전교차로라고도 알려진 Robo4는 내피성 특정 Robo로, Src 계열 키나제 활성화를 차단하여 VEGF-165 유도 이주와 체외 및 혈관 내 투과성을 억제한다.[51][52]이는 복합 VEGF/Slit2 치료법이 심장마비나 뇌졸중 후 종양 혈관신생과 혈관유출 또는 부종을 예방하는 데 유용할 수 있음을 시사한다.[53]

수평 시력마비 진행성 척추측만증

동란성 로보3 돌연변이는 진행성 척추측만증을 동반한 전형적인 안과 수평 시력마비와 연관되어 있는데, 안과 질환과 내경부 일반적인 교란이 특징이다.[54]

난독증

로보1은 난독증 유전자의 14가지 다른 후보 유전자의 하나로서, 그리고 뉴런의 이동과 뉴런의 발육에 관여하는 이론적 분자망에 들어맞는 10가지 유전자의 하나로서 관여되어 왔다.슬릿2는 네트워크에서 역할을 할 것으로 예측된다.[55]

참조

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