멜도늄

Meldonium
메드로네이트나 미노드로네이트와 혼동하지 말 것.
가끔 "멜로디움"이라고 불리는 비슷한 이름의 갈대 오르간은 멜로데온(오르간)을 참조하십시오.
멜도늄
Meldonium.svg
Meldonium-from-xtal-3D-bs-17.png
임상 데이터
상호밀드로나테 주
기타 이름THP, MET-8 밀드로나트 또는 쿼테린
ATC 코드
법적 지위
법적 지위
  • US: 예정외
식별자
  • 2-(2-카르복실라토에틸)-1,1,1-트리메틸히드라지늄
CAS 번호
PubChem CID
켐스파이더
유니
케그
체비
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.110.108 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C6H14N2O2
몰 질량146.15g/140g/140−1
3D 모델(JSmol)
물에 녹는 정도40 mg/mL mg/mL (20 °C) 이상
  • C[N+](C)(C) NCCC(=O)[O-]
  • InChI=1S/C6H14N2O2/c1-8(2,3)7-5-4-6(9)10/h7H, 4-5H2, 1-3H3
  • 키: PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N

멜도늄(INN, 상표명 밀드로네이트)은 1970년 구소련 라트비아 유기합성연구소에서 이바르스 칼비쉬가 개발한 한정 시장 의약품으로 현재는 라트비아 제약회사 그린덱스와 여러 일반 제조업체에서 제조되고 있다.주로 동유럽 국가에서 항허혈제로 [1]유통된다.

2016년 1월 1일부터 세계반도핑기구([2]WADA)의 선수 금지 물질 목록에 올랐다.그러나 경기력 향상에 대한 논란도 있다.일부 선수들은 그것이 [3]금지되기 전에 그것을 사용해 온 것으로 알려져 있다.그럼에도 불구하고, 많은 운동선수들이 이 약물과 관련하여 공식적으로 자격 정지 또는 실격되었습니다.

의료용

멜도늄은 관상동맥 [4][5]질환을 치료하는데 사용될 수 있다.이러한 심장 문제들은 때때로 허혈로 이어질 수 있는데, 허혈은 몸의 기관, 특히 심장으로 너무 적은 혈액이 흐르는 질환이다.이 약은 동맥을 확장하는 것으로 생각되기 때문에 혈류를 증가시키고 몸 [6]전체의 산소 흐름을 증가시키는 데 도움이 된다.멜도늄은 또한 산화질소의존성 메커니즘뿐만 아니라 알파2-아드레날린성 수용체와 관련된 항경련제 및 항혈압 효과를 유도하는 것으로 밝혀졌다.요약하면 급성 용량으로 투여된 멜도늄이 발작과 알코올 [7]중독 치료에 유익할 수 있다는 것을 알 수 있다.또한 동맥 순환 장애로 인한 뇌허혈, 안구허혈증후군 및 기타 안질환의 경우에도 사용되며 만성 알코올 사용 중단으로 인한 금단 증상의 심각성을 감소시키는 데 어느 정도 효과가 있을 수 있습니다.

물리 약리학

카르니틴 합성

지속적인 에너지 공급을 보장하기 위해, 세포의 에너지를 생산하는 미토콘드리아는 포도당과 함께 상당한 양의 지방을 산화시킵니다.카르니틴은 세포 세포에서 미토콘드리아로 긴 사슬 지방산을 운반하기 때문에 지방산 산화에 필수적이다.카르니틴은 주로 식단에서 흡수되지만 생합성을 통해 형성될 수 있다.카르니틴을 생성하기 위해 리신 잔기를 트리메틸리신으로 메틸화한다.4개의 효소는 트리메틸리신과 그 중간 형태를 카르니틴의 최종 산물로 변환하는 데 관여한다.이들 4가지 효소 중 마지막은 부티로베테인을 카르니틴으로 수산화하는 감마 부티로베테인 디옥시게나아제(GBB)이다.

멜도늄의 주요 심보호 효과는 GBB의 저해에 의해 매개된다.그 후 카르니틴 생합성을 저해함으로써 지방산 수송을 억제하고 지방산 베타산화 세포독성 중간생성물이 허혈조직에 축적되어 에너지를 생성하는 것을 방지함으로써 이 고산소소비공정을 [4]저지할 수 있다.따라서 멜도늄으로 처리하면 산소가 제한된 조건에서 심근 에너지 대사가 지방산 산화에서 포도당의 보다 유리한 산화, 즉 당분해로 전환됩니다.그것은 또한 아테롬성 동맥경화증과 울혈성 심부전의 병적 형성과 관련이 있는 카르니틴 분해의 산물인 트리메틸아민 N-옥사이드(TMAO)의 형성을 감소시킨다.

카르니틴 셔틀 시스템.(레드: 아실-CoA, 그린: 카르니틴, 레드+그린: 아실카르니틴, CoASH: 코엔자임A, CPTI: 카르니틴팔미토일전달효소I, CPTI: 카르니틴팔미토일전달효소II, 1: 아실-CoA전달효소2: 신테타아제)

지방산(FA) 대사에서 세포질 내의 긴 사슬 지방산은 음전하를 띠기 때문에 미토콘드리아 막을 통과할 수 없다.그들이 미토콘드리아로 이동하는 과정은 카르니틴 셔틀이라고 불린다.먼저 조효소 A와의 에스테르화를 통해 긴 사슬 FA를 활성화하여 외부 미토콘드리아 경계를 넘을 수 있는 지방산-coA 복합체를 생성한다.그런 다음 co-A는 카르니틴과 교환되어(카르니틴 팔미토일전달효소 I을 통해) 지방산-카르니틴 복합체를 생성한다.이 복합체는 카르니틴-아실카르니틴 전이효소라고 불리는 운반 단백질을 통해 미토콘드리아 내막을 통해 운반된다.일단 안으로 들어가면, 카르니틴은 해방되고 (카르니틴 팔미토일전달효소 II에 의해 분해된다) 다시 바깥으로 운반되어 그 과정이 다시 일어날 수 있다.카르니틴 셔틀의 중간 산물로 팔미토일카르니틴과 같은 아실카르니틴이 생산된다.

미토콘드리아 자체에서도 멜도늄은 카르니틴 셔틀 단백질 SLC22A5를 경쟁적으로 억제한다.이것은 미토콘드리아에서 긴 사슬 지방산의 운반과 대사를 감소시킨다(이 부담은 페르옥시좀으로 더 이동된다).마지막 효과는 지방산 산화로 인한 미토콘드리아 손상 위험 감소와 인슐린 [8][9]저항성 발달에 관여하는 아실카르니틴 생산 감소이다.L-카르니틴 생합성에 대한 억제 효과와 그에 따른 당분해 효과 및 아실카르니틴 생산 감소로 인해, 멜도늄은 당뇨병 환자에 사용할 수 있는 것으로 나타났다.동물[10] 모형과 아주 작은 임상 실험에서,[11] 멜도늄은 혈당 농도를 낮추고, 심보호 효과를 보이며, 당뇨병 합병증의 심각성을 예방하거나 감소시키는 것으로 나타났다.장기간의 치료는 또한 [citation needed]심장의 아테롬성 동맥경화증의 발달을 감소시키는 것으로 나타났다.

멜도늄의 혈관 확장 효과는 혈관 내피에서 일산화질소 생성의 자극에 의한 것으로 생각된다.멜도늄은 강력한 부교감신경계인 감마 부티로베테인 에스테르의 형성을 증가시키고 M3 무카린성 아세틸콜린 수용체 [4]또는 특정 감마 부티로베테인 수용체의 자극을 통해 일산화질소 생성을 유발하는 내피 NOS(eNOS) 효소를 활성화시킬 수 있다는 가설이다.

멜도늄은 허혈 스트레스 상태에서 살아남기 위해 세포 대사와 막 구조의[12] 준비를 유도하며, 심지어 신체 활동이 없어도 심장을 약리학적으로 지속적으로 훈련시키는 것으로 믿어진다.이것은 심근 세포를 낮은 지방산 유입에 적응시키고 당분해를 활성화함으로써 이루어진다; 심장은 결국 실제 허혈 상태 동안 베타 산화 대신 당분해를 사용하기 시작한다.이것은 세포에 대한 산화 스트레스, 지방산 산화로 인한 세포독성 생성물 및 후속 세포 손상을 감소시킨다.이것은 멜도늄을 허혈성 [13]사전조절의 가능한 약리작용으로 만들었다.

멜도늄의 중추신경계 영향의 기초가 되는 메커니즘은 명확하지 않다.알츠하이머병의 유전자 변환 마우스 모델의 연구에서, 멜도늄은 [14]해마의 아밀로이드 베타 침착을 줄임으로써 인지력과 정신적 성과를 증가시켰다.

약리학

250mg 캡슐과 10% 5ml 주입을 나타내는 멜도늄 및 다양한 형태의 포장재

멜도늄의 작용 메커니즘은 지방산 산화 억제제 역할을 하는 것으로, 아마도 γ-부티로베타인 [15]하이드록실화효소와 같은 카르니틴 생합성 경로에서 효소를 억제함으로써 작용한다.초기 보고에 따르면 멜도늄은 감마 [16]부티로베테인의 비경쟁성 및 비수산화성 유사체이다. 추가 연구에서는 멜도늄이 감마 부티로베테인 [17][18][19]디옥시게나아제 기질임을 확인했다.X선 결정학 및 시험관내 생화학적 연구는 멜도늄이 γ-부티로베타인 하이드록실화효소의 기질 포켓에 결합하고 대체 기질로서 작용하며, 따라서 경쟁 [20]억제제로서 작용함을 시사한다.일반적으로 이 효소는 γ-부티로베테인 및 2-옥소글루타르산염 기질에 작용하여 L-카르니틴, 숙신산 및 이산화탄소를 생성하며, 대체 기질 존재 하에서 말론산 세미알데히드, 포름알데히드(히스톤 데메틸화효소의 작용에 영향을 미치는 작용)를 생성한다.이미틸아민 및 (1-메틸미다졸리딘-4-일)아세트산. "N-데메틸화가 산화적 재배열과 결합된 추가적인 탄소-탄소 결합을 가진 예기치 않은 생성물이며, 아마도 특이한 라디칼 [20][19]메커니즘을 통해 발생할 수 있다."특이한 메커니즘은 스티븐의 유형 [18]재배열을 수반하는 것으로 생각됩니다.

멜도늄의 γ-부티로베타인 하이드록실화효소 억제는 62 마이크로몰의 절반 최대 억제 농도(IC50) 값을 제공하며, 다른 연구 저자들은 이를 "잠재력"[21]이라고 표현했다.멜도늄은 비펩티딜 기질 [22]모방제 역할을 하는 억제제의 한 예이다.

멜도늄은 카르니틴 아세틸전달효소에도 [23]결합하는 것으로 NMR에 의해 밝혀졌다.카르니틴 아세틸전달효소는 세포 에너지 [24]대사에서 중추적인 역할을 하는 유비쿼터스 효소군에 속합니다.멜도늄은 카르니틴 아세틸전달효소(γ-부티로베타인 하이드록실화효소에 비해)에 대한 억제 상수(KI)가 1.6mM인 비교적 약한 억제제이다.

화학

멜도늄 구조

멜도늄의 화학명은 3-(2,2,2-트리메틸히드라진우밀)[25][26] 프로피온산염입니다.γ-부티로베테인의 구조적 유사체이며, 아미노기가 γ-부티로베테인의 C-4 메틸렌을 대체한다.γ-부티로베테인은 카르니틴 [27][better source needed][28]생합성의 전구체이다.

멜도늄은 녹는점이 87°C(189°F)[29]인 백색 결정 분말입니다.

사회와 문화

도핑

멜도늄은 2016년 [2][30]1월 1일 발효된 세계반도핑기구(WADA)의 금지 물질 목록에 추가되었다. 이는 경기력 향상을 목적으로 선수들이 멜도늄을 사용했다는 증거 때문이다.2015년 WADA의 모니터링 [31][32]대상 약물 목록에 올랐다.2015년 바쿠 유럽경기대회에서는 13명의 메달리스트 또는 우승자가 멜도늄을 복용하고 있었다.멜도늄 사용은 올림픽 기간 동안 21개 종목 중 15개 종목에 출전하는 선수들에게서 검출되었다.멜도늄을 복용하는 대부분의 선수들은 도핑 금지 용지에 써야 할 만큼 공표하지 않음으로써 도핑 금지 당국에 그들의 사용 정보를 공개하지 않았다.662명(3.5%)의 선수 중 23명만이 멜도늄의 개인적 사용을 선언했다.그러나 경기 기간과 경기 전 분석된 선수 소변 검체 762개 중 66개(8.7%)에서 [33]멜도늄 양성 반응이 나왔다.

WADA는 [34]인슐린과 마찬가지로 그 약을 대사 조절제로 분류한다.대사조절제는 WADA 금지물질 목록에 따라 S4 물질로 분류된다.이 물질들은 일부 호르몬이 신체에서 다른 효소 반응을 가속화하거나 늦추는 방법을 바꿀 수 있는 능력을 가지고 있다.이런 식으로, 이 조절기들은 여성들에게 필요한 테스토스테론의 에스트로겐으로의 신체 전환을 막을 수 있다.이 약들은 전반적인 효능을 바탕으로 2001년부터 남자 대회, 2005년부터 여자 [35]대회에서는 금지되어 왔다.2016년 4월 13일, WADA는 [36]2016년 3월 1일 이전에 수행된 테스트에 대해 1밀리리터당 1마이크로그램 미만의 멜도늄을 허용하는 업데이트된 지침을 발표했다.이 기관은 "예비 검사 결과 약물이 체내에서 빠져나가는 데 몇 주 또는 몇 달이 걸릴 수 있다는 것을 보여주었다"고 인용했다.

해당 선수

2016년 3월 7일, 전 세계 랭킹 1위 테니스 선수 마리아 샤라포바는 멜도늄 검출로 호주에서 약물 검사에서 불합격했다고 발표했다.그녀는 여러 가지 건강상의 문제로 10년 동안 약을 복용해 왔지만 [37][38]금지되었다는 사실을 몰랐다고 말했다.2016년 6월 8일, 국제 테니스 연맹(ITF)[39][40][41]으로부터 2년간 테니스 선수 자격 정지 처분을 받았다.같은 해 초(3월 7일) 러시아 아이스댄서 에카테리나 보브로바는 2016년 유럽피겨선수권대회에서도 멜도늄 양성 반응이 나왔다고 발표했다.보브로바는 멜도늄이 금지 목록에 추가됐다는 사실을 알고 있었기 때문에 검사 결과에 충격을 받았으며 금지 [42]물질이 함유된 제품은 피하도록 조심했다고 말했다.2016년 5월, 전 세계복싱협회(WBA) 헤비급 챔피언이었던 러시아 프로복서 알렉산더 포벳킨은 멜도늄 양성 반응을 보였다.이는 세계복싱평의회(WBC) 헤비급 챔피언 디온테이 와일더와의 타이틀 매치를 불과 일주일 앞두고 밝혀졌다.그 결과 러시아에서 열릴 예정이었던 경기는 WBC에 [43]의해 무기한 연기되었다.

멜도늄 사용이 잠정 금지된 다른 선수로는 UFC 플라이급 릴리야 샤키로바, 에티오피아-스웨덴 중거리 선수 아베바 아레가위,[44] 장거리 선수 엔데쇼 네게세,[45] 러시아 사이클 선수 에두아르 보가노프,[46] 우크라이나 비아틀레테스 올가 아브라모바[47], 아르테미셴코 [48]등이 있다.

러시아 아이스하키연맹은 2016년 IIHF 세계 18세 이하 아이스하키선수권대회에서 멜도늄 [49]양성 반응이 나오자 러시아 남자 18세 이하 아이스하키 대표팀을 17세 이하 대표팀으로 교체했다.

2016년 1월 1일 멜도늄 금지 조치가 내려진 이후 비교적 짧은 기간 동안 170개 이상의 운동선수들에 의한 실패한 테스트가 확인되었으며, 이들 대부분은 동유럽 [50]국가들에서 나왔다.2015년에 [50]선수들이 사용을 중단했다고 주장했을 때 많은 초기 사례들이 취하되었다.양성 검체를 가진 주목할 만한 선수는 다음과 같다.[51]

이름. 나라 스포츠 어디에 결과들 레퍼런스
마리아 샤라포바 러시아 테니스 2016년 호주 오픈 2년간 금지, 2016년 1월 26일로 거슬러 올라간다.15개월로 단축. [37][38]
세미온 엘리스트라토프 러시아 쇼트트랙 스피드 스케이팅 장애 없음 [52]
파벨 쿨리즈니코프 러시아 스피드 스케이팅 2016년 세계 스프린트 스피드 스케이팅 선수권 대회 장애 없음 [52]
에카테리나 보브로바 러시아 피겨 스케이팅 2016년 유럽 피겨 스케이팅 선수권 대회 장애 없음 [52]
올가 아브라모바 우크라이나 바이애슬론 과실은 없지만 2016년 1월 10일부터 2016년 2월 3일 사이 그녀의 결과는 무효였다. [47]
아르템 티시첸코 우크라이나 바이애슬론 [48]
아베바 아레가위 스웨덴 육상 경기 [44]
엔데쇼 네게세 에티오피아 육상 경기 [45]
율리야 예피모바 러시아 수영하기 2개의 경쟁사 제외 테스트– 2월 15일 및 24일 알 수 없는 [53]
나데즈다 코틀랴로바 러시아 육상 경기 RUSADA에 의해 클리어되었습니다. [54]
세르게이 세메노프 러시아 레슬링 RUSADA에 의해 클리어되었습니다. [54]
에브게니 살레예프 러시아 레슬링 [55]
아나스타샤 철코바 러시아 사이클링 RUSADA에 의해 클리어되었습니다. [54]
가브리엘라 페트로바 불가리아 육상 경기 2016년 2월 6일 서스펜션이 일시적으로 해제됨 [56]
파벨 쿨리코프 러시아 스켈레톤 서스펜션이 일시적으로 해제됨 [57]
안드레이 리바쿠 벨라루스 역도 [58]
니콜라이 쿠센코프 러시아 예술체조 [59]
엘레나 미렐라 라브릭 루마니아 육상 경기 2016년 세계 실내 선수권 대회 [60]
데니스 야르체프 러시아 유도 [61]
미하일 풀랴예프 러시아 유도 [61]
나탈리아 콘드라티에바 러시아 유도 [61]
이고르 미할킨 러시아 권투(프로페셔널) 2016년 3월 12일 2년간의 금지 [62]
루스 카시례 노르웨이 역도 아웃 오브 컨테스트 루틴 테스트– 2016년 1월 25일 2018년 7월 21일까지 중단 [63]
에바 토팔비 루마니아 바이애슬론 [64]
아나스타시야 목뉴크 우크라이나 육상 경기 [65]
이슬람 마하초프 러시아 병기 경쟁 제외 루틴 테스트 75일 후 일시정지 해제 [66]
다빗 차크베타제 러시아 레슬링 RUSADA에 의해 클리어되었습니다. [67]
아르만타스 비트카우스카스 리투아니아 풋볼 [68]
마르티나스 답쿠스 리투아니아 풋볼 [68]
안드리 크비아트코프스키 우크라이나 레슬링 일시 정지 [69]
알레 자시에예프 우크라이나 레슬링 일시 정지 [69]
옥사나헤르헬 우크라이나 레슬링 일시 정지 [69]
바르바라 렙첸코 미국 테니스 장애 없음 [70]
안토니나 스코로보가첸코 러시아 핸드볼 [71]
마리아 두디나 러시아 핸드볼 [71]
맥스웰 홀트 미국 배구 [72]
타메를란 타지예프 캐나다 레슬링 4년간의 금지 [73]
다니엘 오미엘라츠크 폴란드 병기 장애 없음 [74]
알렉산드르 크루셀니츠키 러시아 컬링 2018년 동계 올림픽 4년 출전 금지; 혼합 복식 동메달 박탈 [50][75]
레이 워커 아일랜드 게일어 축구 4년간의 금지 [76][77]
올렉산드르 센케비흐 우크라이나 카누 스프린트 2019년 ICF 카누 스프린트 세계 선수권 대회 4년간의 금지 [78]
아이볼 아비켄 카자흐스탄 풋볼 3년간의 금지 [79]

또한 5명의 그루지야 레슬링 선수와[80] 1명의 독일 레슬링 선수가 약물 양성 반응을 보였지만 더 이상의 이름은 [81]공개되지 않았다.2016년 3월 25일 국제레슬링연맹(Fedéation Internationale de Sambo)은 그들이 관리하는 4명의 레슬링 선수(러시아 2명, 다른 2명)가 약물 [82]양성 반응을 기록했다고 확인했다.

토론

2015년 12월 '약물 테스트 및 분석(Drug Testing and Analysis)' 저널의 연구는 멜도늄이 "운동 선수의 지구력 향상, 운동 후 재활 개선, 스트레스로부터 보호, 중추신경계([83]CNS) 기능의 활성화 향상을 입증한다"고 주장했다.그러나 연구 자체는 이러한 주장에 대한 증거를 제시하지 않고, 대신 멜도늄의 신뢰성 있는 식별을 위한 두 가지 접근방식을 설명하는 데 초점을 맞추고 있다.

제조사인 그린덱스는 성명에서 멜도늄의 사용이 운동선수들에게 금지되어야 한다고 생각하지 않는다고 말했다.이 약은 카르니틴의 특정 부산물에 의해 야기될 수 있는 세포의 손상을 줄이는 데 주로 효과가 있다고 말했다.멜도늄은 "허혈세포의 죽음을 막기 위해 사용되며 정상세포의 성능을 높이기 위해 사용되는 것은 아니다"라고 성명은 밝혔다."멜도늄은 운동 능력을 향상시키지는 못하지만 허혈의 경우 신체 [84]부위로의 혈류 부족인 조직 손상을 막을 수 있습니다."

이 약은 1970년대 중반 라트비아 SSR 과학 아카데미의 유기 합성 연구소에서 이바르스 칼비쉬에 [85][86][87]의해 발명되었다.칼비시는 WADA가 이 약이 도핑에 사용될 수 있다는 과학적 증거를 제시하지 않았다고 말하며 금지령을 비판했다.그에 따르면 멜도늄은 운동능력을 전혀 향상시키지 않고 오히려 운동 선수들이 고강도 운동 중 산소 부족으로 인한 심장과 근육 손상을 막기 위해 사용했다고 한다.그는 선수들의 건강 관리를 허용하지 않는 것은 그들의 인권 침해이며, 그 결정은 동유럽 선수들을 경기에서 퇴출시키고 그의 약을 제약 [88][89]시장에서 퇴출시키는 것을 목적으로 했다고 주장했다.라트비아 스포츠의학센터 도핑방지국장을 지낸 리네 코즐로프스카는 "멜도늄은 다량 복용 시 위험하며 진정한 건강 상태를 치료하기 위해 의료 감독 하에 사용해야 한다"며 선수들의 권리에 위배된다"고 주장했다.그녀는 또한 2015년 [90]말 러시아 반도핑기구의 중단으로 인해 러시아 선수들이 마약이 금지되었다는 적절한 경고를 받지 못했을 수도 있다고 추측했다.

포브스는 운동과 다른 활동 중 신체적 정신적 스트레스에 어떻게 반응하는지를 연구하는 미네소타 주 로체스터에 있는 메이요 클리닉의 마취과 교수 마이클 조이너가 그들에게 다음과 같이 말했다고 보도했다. "운동 능력을 향상시키는 것으로 믿어지는 많은 화합물들에 대한 증거가 부족하다.그것은 일종의 도시 전설적 요소를 가지고 있고, 확실히 그렇게 효과적이라는 것은 세상에 많지 않다.만약 이 물질[멜도늄]이 카페인이나 크레아틴(보충제로 섭취했을 때 [91]근육량을 증가시킨다고 생각되는 천연 물질)보다 더 큰 효과가 있다면 저는 충격을 받을 것입니다."재활의학을 전문으로 하는 미국 의사이자 저널리스트인 포드 복스는 "운동 강화제로 사용하는 것에 대한 과학적 지지가 많지 않다"[92]고 보도했다.

오랜 도핑 방지 전문가이자 금지 물질 관리 그룹의 과학 책임자인 돈 캐틀린은 "멜도늄 – 제로 퍼센트로부터 성능 향상이 있다는 증거는 정말 없다"[93]고 말했다.

승인여부

미국 FDA의 승인을 받지 않은 멜도늄은 라트비아, 러시아, 우크라이나, 그루지야, 카자흐스탄, 아제르바이잔, 벨라루스, 우즈베키스탄, 몰도바, 리투아니아, 알바니아, 키르기스스탄에서 [83][94]등록·처방되고 있다.

경제학

멜도늄은 라트비아 제약회사인 그린덱스가 심장질환 치료제로 [96][97]동유럽 13개국에 지사를[95] 두고 제조하고 있다.그 회사는 그것이 그들의 주력 [98]제품 중 하나라고 밝히고 있다.2013년에는 [87]6500만 유로의 매출을 올렸다.

레퍼런스

  1. ^ "Grindeks: We Believe that Meldonium Should not be Included in the List of Banned Substances in Sport". Grindeks. 9 March 2016. Archived from the original on 12 March 2016. Retrieved 9 March 2016.
  2. ^ a b "Prohibited List". World Anti-Doping Agency. 14 November 2013. Retrieved 9 March 2016.
  3. ^ "All About Meldonium, the Banned Drug Used by Sharapova". New York Times. Associated Press. 8 March 2016. Retrieved 8 March 2016.
  4. ^ a b c Sjakste, N; Gutcaits, A; Kalvinsh, I (2004). "Mildronate: an antiischemic drug for neurological indications". CNS Drug Reviews. 11 (2): 151–168. doi:10.1111/j.1527-3458.2005.tb00267.x. PMC 6741751. PMID 16007237.
  5. ^ Dambrova, M; Makrecka-Kuka, M; Vilskersts, R; Makarova, E; Kuka, J; Liepinsh, E (2 February 2016). "Pharmacological effects of meldonium: Biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity". Pharmacological Research. 113 (Pt B): 771–780. doi:10.1016/j.phrs.2016.01.019. PMID 26850121.
  6. ^ 심근 허혈입니다.Mayo Clinic (2015년 7월 25일).2016년 5월 28일 취득.
  7. ^ Zvejniece, L; Svalbe, B; Makrecka, M; Liepinsh, E; Kalvinsh, I; Dambrova, M (2010). "Mildronate exerts acute anticonvulsant and antihypnotic effects". Behavioural Pharmacology. 21 (5–6): 548–555. doi:10.1097/FBP.0b013e32833d5a59. PMID 20661137. S2CID 12501700.
  8. ^ Schooneman MG, van Groen T, Vaz FM, Houten SM, Soeters MR (January 2013). "Acylcarnitines: Reflecting or Inflicting Insulin Resistance?". Diabetes. 62 (1): 1–8. doi:10.2337/db12-0466. PMC 3526046. PMID 23258903.
  9. ^ Lippi G, Mattiuzzi C (June 2016). "Misuse of the metabolic modulator meldonium in sports". Journal of Sport and Health Science. 5 (2): 49–51. doi:10.1016/j.jshs.2016.06.008. PMC 6188923. PMID 30356593.
  10. ^ Liepinsh E, Vilskersts R, Zvejniece L, Svalbe B, Skapare E, Kuka J, Cirule H, Grinberga S, Kalvinsh I, Dambrova M (August 2009). "Protective effects of mildronate in an experimental model of type 2 diabetes in Goto-Kakizaki rats". British Journal of Pharmacology. 157 (8): 1549–1556. doi:10.1111/j.1476-5381.2009.00319.x. PMC 2765322. PMID 19594753.
  11. ^ Statsenko ME, Belenkova SV, Sporova OE, Shilina NN (2007). "[The use of mildronate in combined therapy of postinfarction chronic heart failure in patients with type 2 diabetes mellitus]". Klin Med (Mosk). 85 (7): 39–42. PMID 17882808.
  12. ^ Kuka J, Vilskersts R, Cirule H, Makrecka M, Pugovics O, Kalvinsh I, Dambrova M, Liepinsh E (June 2012). "The cardioprotective effect of mildronate is diminished after co-treatment with L-carnitine". Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 17 (2): 215–222. doi:10.1177/1074248411419502. PMID 21903968. S2CID 410294.
  13. ^ Dambrova, Liepinsh E, Kalvinsh I (August 2002). "Mildronate: cardioprotective action through carnitine-lowering effect". Trends in Cardiovascular Medicine. 12 (6): 275–279. doi:10.1016/s1050-1738(02)00175-5. PMID 12242052.
  14. ^ Beitnere U, van Groen T, Kumar A, Jansone B, Klusa V, Kadish I (March 2014). "Mildronate improves cognition and reduces amyloid-β pathology in transgenic Alzheimer's disease mice". Journal of Neuroscience Research. 92 (3): 338–346. doi:10.1002/jnr.23315. PMC 5586698. PMID 24273007.
  15. ^ Vaz FM, Wanders RJA (2002). "Carnitine biosynthesis in mammals". Biochem. J. 361 (Pt 3): 417–29. doi:10.1042/bj3610417. PMC 1222323. PMID 11802770.
  16. ^ Galland, S; Le Borgne, F; Guyonnet, D; Clouet, P; Demarquoy, J (January 1998). "Purification and characterization of the rat liver gamma-butyrobetaine hydroxylase". Mol. Cell. Biochem. 178 (1–2): 163–168. doi:10.1023/A:1006849713407. PMID 9546596. S2CID 23339575.
  17. ^ PDB: 3O2G
  18. ^ a b Henry L, Leung IK, Claridge TD, Schofield CJ (August 2012). "γ-Butyrobetaine hydroxylase catalyses a Stevens type rearrangement". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 22 (15): 4975–4978. doi:10.1016/j.bmcl.2012.06.024. PMID 22765904.
  19. ^ a b Spaniol, M; Brooks, H; Auer, L; Zimmermann, A; Solioz, M; Stieger, B; Krähenbühl, S (March 2001). "Development and characterization of an animal model of carnitine deficiency". Eur. J. Biochem. 268 (6): 1876–1887. doi:10.1046/j.1432-1327.2001.02065.x. PMID 11248709.
  20. ^ a b Leung, IK; Krojer, TJ; Kochan, GT; Henry, L; von Delft, F; Claridge, TD; Oppermann, U; McDonough, MA; Schofield, CJ (December 2010). "Structural and mechanistic studies on γ-butyrobetaine hydroxylase". Chemistry and Biology. 17 (12): 1316–24. doi:10.1016/j.chembiol.2010.09.016. PMID 21168767.
  21. ^ Tars K, Rumnieks J, Zeltins A, Kazaks A, Kotelovica S, Leonciks A, Sharipo J, Viksna A, Kuka J, Liepinsh E, Dambrova M (August 2010). "Crystal structure of human gamma-butyrobetaine hydroxylase". Biochemical and Biophysical Research Communications. 398 (4): 634–639. doi:10.1016/j.bbrc.2010.06.121. PMID 20599753.
  22. ^ Rose NR, McDonough MA, King ON, Kawamura A, Schofield CJ (2011). "Inhibition of 2-Oxoglutarate Dependent Oxygenases". Chemical Society Reviews. 40 (8, August): 4364–4397. doi:10.1039/c0cs00203h. PMID 21390379.
  23. ^ Jaudzems K, Kuka J, Gutsaits A, Zinovjevs K, Kalvinsh I, Liepinsh E, Liepinsh E, Dambrova M (December 2009). "Inhibition of carnitine acetyltransferase by mildronate, a regulator of energy metabolism". J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 24 (6): 1269–75. doi:10.3109/14756360902829527. PMID 19912061. S2CID 32439636.{{cite journal}}: CS1 maint: 여러 이름: 작성자 목록(링크)
  24. ^ Wu D, Govindasamy L, Lian W, Gu Y, Kukar T, Agbandje-McKenna M, McKenna R (April 2003). "Structure of Human Carnitine Acetyltransferase Molecular Basis for Fatty Acyl Transfer". J. Biol. Chem. 278 (15): 13159–65. doi:10.1074/jbc.M212356200. PMID 12562770.{{cite journal}}: CS1 maint: 여러 이름: 작성자 목록(링크)
  25. ^ Pubchem. "Mildronate". nih.gov. Retrieved 9 March 2016.
  26. ^ Simkhovich BZ, Shutenko ZV, Meirena DV, Khagi KB, Mezapuķe RJ, Molodchina TN, Kalviņs IJ, Lukevics E (January 1988). "3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionate (THP) – a novel gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor with cardioprotective properties". Biochemical Pharmacology. 37 (2): 195–202. doi:10.1016/0006-2952(88)90717-4. PMID 3342076.
  27. ^ Fraenkel G, Friedman S (1957). Carnitine. Vitamins Hormones. Vitamins & Hormones. Vol. 15. pp. 73–118. doi:10.1016/s0083-6729(08)60508-7. ISBN 9780127098159. PMID 13530702.
  28. ^ Paul HS, Sekas G, Adibi SA (February 1992). "Carnitine biosynthesis in hepatic peroxisomes. Demonstration of gamma-butyrobetaine hydroxylase activity". European Journal of Biochemistry. 203 (3): 599–605. doi:10.1111/j.1432-1033.1992.tb16589.x. PMID 1735445.
  29. ^ 멜도늄 C6H14N2O2.켐스파이더2016년 5월 28일 취득.
  30. ^ "2016 Prohibited List, Summary of Major Modifications and Explanatory Notes" (PDF). World Anti-Doping Agency. 16 September 2015.
  31. ^ "WADA updates list of banned substances". USA Today. Associated Press. 30 September 2015. Retrieved 7 March 2016.
  32. ^ "WADA 2015 Monitoring Program" (PDF). wada-ama.org. WADA. 1 January 2016.
  33. ^ "Meldonium use by athletes at the Baku 2015 European Games". bmj.com. 8 March 2016. Retrieved 8 March 2016.
  34. ^ "Prohibited List" (PDF). World Anti-Doping Agency. January 2016. S4:5.3. Retrieved 11 March 2016.
  35. ^ S4 호르몬 및 대사 조절제.스위스의 도핑 방지
  36. ^ Reevell, Patrick (13 April 2016). "WADA Opens a Door for Athletes Who Tested Positive for Meldonium". The New York Times.
  37. ^ a b "Maria Sharapova admits to failing drug test, will be provisionally banned". CNN. 7 March 2016.
  38. ^ a b "Sharapova drug scandal: what is Meldonium". NewsComAu. 7 March 2016. Retrieved 9 March 2016.
  39. ^ "Maria Sharapova failed drugs test at Australian Open". BBC. 8 March 2016.
  40. ^ "Press release: Tennis Anti-Doping Programme statement regarding Maria Sharapova". International Tennis Federation. 7 March 2016. Retrieved 15 March 2016.
  41. ^ "Maria Sharapova banned for two years for failed drugs test but will appeal". BBC. 8 June 2016.
  42. ^ "Top Russian ice dancer Bobrova fails doping test – report". The Big Story. 7 March 2016. Archived from the original on 7 March 2016. Retrieved 7 March 2016.
  43. ^ Rafael, Dan (16 May 2016). "Wilder-Povetkin called off after failed drug test". ESPN.com.
  44. ^ a b "Preparatet som kan fälla Aregawi". Sport. Dagens Nyheter (in Swedish). 29 February 2016.
  45. ^ a b Butler, Nick (2 March 2016). "Ethiopian Tokyo Marathon winner Negesse reportedly fails drugs test for Meldonium". insidethegames.
  46. ^ Rogers, Neal (6 February 2016). "Second positive test in 12 months could see Katusha sidelined up to 45 days". cyclingtips.com.
  47. ^ a b "Ukrainian biathlete Abramova suspended in doping case". insidethegames. 10 February 2016.
  48. ^ a b "Tyshchenko named as second Ukrainian biathlete to fail doping test in 2016". insidethegames. 27 February 2016.
  49. ^ "Russia replaces entire junior hockey team after drug scandal". Yahoo!. 13 April 2016.
  50. ^ a b c Ellingworth, James (19 February 2018). "Q&A: Meldonium, the drug in Russia's Olympic doping case". The Associated Press. Retrieved 19 February 2018.
  51. ^ Cambers, Simon (10 March 2016). "Why was Maria Sharapova taking meldonium? Her lawyer responds". theguardian.com. London.
  52. ^ a b c "ISU Statement". ISU. Retrieved 2 August 2016.
  53. ^ Craig Lord (21 March 2016). "Yuliya Efimova Tells Russia "I'm Innocent" Despite Two Meldonium Positives in 2016". SwimVortex.
  54. ^ a b c TASS: 스포츠 – RUSADA는 멜도늄을 복용한 7명의 선수에게 실격 판정을 내린다.Tass.ru (2016년 4월 19일)2016년 5월 13일 취득.
  55. ^ "Два российских борца попались на мельдонии". 21 March 2016.
  56. ^ "Хванаха с допинг най-добрата ни спортистка !". Topsport.bg. 27 March 2016. Retrieved 1 April 2016.
  57. ^ 파벨 쿨리코프 ovla la 30° 포지티비타 알 멜도늄 달카소 디 마리아 샤라포바 – 네베 이탈리아.Neveitalia.it (2016년 4월 1일)2016년 5월 13일 취득.
  58. ^ Sport.ru @ 。2016년 5월 13일 취득.
  59. ^ гг 、 сн 、 мр 、 оо 、 оо 、 ор 、 пр 、 ереее– нн 。Sport.segodnya.ua 를 참조해 주세요.2016년 5월 13일 취득.
  60. ^ Призер ЧМ румынская бегунья Лаврик сдала положительный допинг-тест на мельдоний Легкая атлетика Р-Спорт. ★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★Rsport.ru 를 참조해 주세요.2016년 5월 13일 취득.
  61. ^ a b c Quatre judokas russ positifs au meldonium.ICI.Radio-Canada.ca (2016년 4월 4일)2016년 5월 13일 취득.
  62. ^ 유로 챔피언 이고르 미할킨은 금지 약물인 멜도늄 복용을 인정했다.월드 복싱 뉴스 (2016년 4월 11일).2016년 5월 13일 취득.
  63. ^ "Dopingtatte Ruth Kasirye dømt til to års utestengelse". 12 June 2017.
  64. ^ 에바 토팔비 데 도핑스는 멜도늄 위베르퓌르트 바이애슬론을 이겼다.Sport1.de 를 참조해 주세요.2016년 5월 13일 취득.
  65. ^ ★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★Sport.segodnya.ua (2016년 4월 14일)2016년 5월 13일 취득.
  66. ^ "UFC Statement on Islam Makhachev". UFC.com. 14 September 2018.
  67. ^ 멜도늄에 대한 우려가 스포츠로 커짐에 따라 14명의 선수들에 대한 약물 복용 정지가 해제되었다.수호자.2016년 5월 13일 취득.
  68. ^ a b LFF nenustatė žaidėjų kaltės dėl antidopingo taisyklių pažeidimo.Futbolas.lt (2016년 4월 19일)2016년 5월 13일 취득.
  69. ^ a b c У Украины отобрали три олимпийские лицензии – ОИ Рио 2016 – Наши борцы попались на употреблении допинга Archived 13 May 2016 at the Wayback Machine.Sport.segodnya.ua (2016년 5월 12일)2016년 5월 13일 취득.
  70. ^ Rothenberg, Ben (20 September 2016). "Varvara Lepchenko Is Cleared in Meldonium Inquiry". The New York Times. Retrieved 27 April 2017.
  71. ^ a b "EHF process against Russian Handball Federation due positive doping test of three junior players". Handball-Planet. 13 September 2017. Retrieved 18 November 2017.
  72. ^ "Max Holt Tests Positive For Meldonium". flovolleyball.tv. 14 July 2016.
  73. ^ "Canadian Wrestler Gets 4-Year Ban after Testing Positive for Popular Drug Used by Russian Athletes". vice.com. 30 August 2016. Retrieved 18 November 2017.
  74. ^ "UFC's Daniel Omielanczuk tests positive for meldonium, won't be provisionally suspended". mmafighting.com. 1 July 2016.
  75. ^ Крушельницкий дисквалифицирован на четыре года
  76. ^ Barry, Stephen (30 April 2020). "Carlow footballer first case of meldonium detected in Irish sport". Irish Examiner.
  77. ^ O'Riordan, Ian (1 May 2020). "Ray Walker doping case raises more questions than answers". The Irish Times.
  78. ^ "Ukraine's Senkevych suspended for four years". International Canoe Federation. 8 August 2020.
  79. ^ "Айбол Абикен узнал срок дисквалификации за допинг". sports.kz/ (in Russian). Sports KZ. 22 June 2022. Retrieved 22 June 2022.
  80. ^ "Seis luchadores georgianos dan positivo por Meldonium" (in Spanish). El Dia.es. 15 February 2015. Retrieved 20 March 2016.
  81. ^ "A German wrestler tests positive for meldonium". nzherald.co.nz. 17 March 2016. Retrieved 20 March 2016.
  82. ^ "Two Russian Sambo wrestlers test positive for banned meldonium drug – executive". TASS. 25 March 2016.
  83. ^ a b Görgens, Christian; Guddat, Sven; Dib, Josef; Geyer, Hans; Schänzer, Wilhelm; Thevis, Mario (2015). "Mildronate (Meldonium) in professional sports – monitoring doping control urine samples using hydrophilic interaction liquid chromatography – high resolution/high accuracy mass spectrometry". Drug Testing and Analysis. 7 (11–12): 973–979. doi:10.1002/dta.1788. PMC 5066279. PMID 25847280.
  84. ^ "Meldonium Ban Hits Russian Athletes Hard". The New York Times. Retrieved 9 March 2016.
  85. ^ "Scientific Board". osi.lv. Retrieved 9 March 2016.
  86. ^ "Ivars Kalvins: A broad range of medicines based on natural compounds, spearheading a new generation of drugs". European Inventor Awards. Candidates in the Lifetime Achievement category. European Patent Office. Retrieved 9 March 2016.
  87. ^ a b Niiler, Eric. "The Quirky History of Meldonium". Wired. Retrieved 9 March 2016.
  88. ^ "Изобретатель мельдония назвал две причины решения WADA" [Meldonium inventor named two reasons for WADA decision]. vesti.ru (in Russian). Russia. Retrieved 9 March 2016.
  89. ^ Kristīna, Hudenko (8 March 2016). "Mildronāta radītājs Ivars Kalviņš: meldonija pielīdzināšana dopingam ir cilvēktiesību pārkāpums" (in Latvian). Delfi. Retrieved 10 March 2016.
  90. ^ "Antidopinga eksperte: Mildronāts iekļauts aizliegto vielu sarakstā" (in Latvian). Diena. 8 March 2016. Retrieved 10 March 2016.
  91. ^ Rita Rubin. "Banned drug Sharapova took is widely used, study shows, despite little evidence that it boosts performance". Forbes. Retrieved 9 March 2016.
  92. ^ Ford Vox. "Sharapova suspension: doping agency's unfair game of 'gotcha'?". CNN. Retrieved 14 March 2016.
  93. ^ "Experts say there's little evidence meldonium enhances performance". USA Today. Retrieved 8 April 2016.
  94. ^ "Banned Drug Sharapova Took Is Widely Used, Study Shows, Despite Little Evidence That It Boosts Performance". Forbes.
  95. ^ "Branches and Representative Offices". Grindeks. Archived from the original on 10 March 2016. Retrieved 9 March 2016.
  96. ^ "AS "Grindeks" ir vadošais zāļu ražotājs Baltijas valstīs" (in Latvian). Grindeks. Retrieved 9 March 2016.
  97. ^ Niiler, Eric (9 March 2016). "The Original Users of Sharapova's Banned Drug? Soviet Super Soldiers". Wired. Retrieved 9 March 2016.
  98. ^ "Mildronate". Grindeks. 9 March 2016. Archived from the original on 12 March 2016.