클라스토겐

Clastogen
주요 기사: 돌연변이 유발
DNA에 대한 유전독성 물질(아뉴겐 및 클라스토겐) 노출의 영향을 비교한 그림.아뉴겐은 염색체를 딸 세포로 잘못 분리하도록 유도하는 반면, 쇄석제는 DNA와 염색체를 분해한다.

클라스토겐은 정상적인 DNA 관련 과정을 방해하거나 직접적으로 DNA 가닥의 파괴를 유발하여 전체 염색체 [1]단면의 결실, 삽입 또는 재배열을 일으키는 돌연변이 유발 물질이다.이러한 과정은 치료되지 않거나 부적절하게 수리되면 [1]암을 유발할 수 있는 돌연변이 유발의 한 형태입니다.알려진 클라스토겐은 아크리딘 옐로우, 벤젠, 산화 에틸렌, 비소, 포스핀, 미모신, 악티노마이신 D, 캄푸토테신, 메토렉세이트, 메틸 아크릴레이트,[2] 레조르시놀 및 5-플루오로데옥시우리딘을 포함한다.또, 1,2-디메틸히드라진은 기존의 대장암물질로, 클로스트제닉 [3]활성을 가지는 징후를 보인다.여기에 나열되지 않은 많은 클라스토겐이 있으며 새로운 클라스토겐을 발견하기 위한 연구가 진행 중이다.몇몇 알려진 쇄설원은 식물 [4]세포에서 쇄설성 활성을 보이는 카페인과 같은 특정 세포 유형에서만 쇄설성 활성을 보인다.연구자들은 암을 연구하기 위한 클로스토겐과 태아의 발달 [5]결함을 초래하는 클로스토겐에 영향을 미치는 부성 생식세포의 유전성 같은 다른 인간의 건강 문제에 관심이 있다.

메커니즘

염색체 이상 메커니즘의 이론 요약: A, '고전적인' 파괴 이론, B, '단절의 잘못된 수리' 이론, C, '단절된 수리' 이론.Bignold에서 각색했습니다.[4]

쇄설물이 염색체 DNA를 손상시키는 모든 것을 아우르는 방법은 없지만, 다른 쇄설물은 DNA 또는 DNA 관련 단백질과 상호작용하고 정상적인 기능을 방해한다.광범위하게 이러한 다른 유형의 폐쇄성 활동은 세 가지 클래스로 구성될 수 있습니다: '고전적인' 차단 이론; '단절의 잘못된 수리' 이론 그리고 '단절의 수리' 이론.[4]클로스토겐이 염색체 손상을 어떻게 일으키는지 항상 알려진 것은 아니다.

방사선은 고전적인 절단 [6]이론에 따라 직접적인 DNA 손상을 일으킨 최초의 클라스토겐이었다.DNA는 자주 손상되고 이에 대항하는 많은 DNA 복구 경로가 있지만, 복구가 항상 완벽하게 작동하여 실수를 초래하는 것은 아닙니다.[7]널리 연구되고 있는 쇄석물질의 클래스는 전혀 DNA를 파괴하지 않고 대신 DNA 부가물을 형성하는 알킬화제이며,[4] 이것들은 종종 DNA 파괴에 대한 일반적인 이론에서 벗어나 잘못된 수복으로 이어지고 있다.마지막 이론은 DNA와 상호작용하지 않고 대신 [4]단백질의 정상적인 기능 상실을 통해 손상을 일으키는 DNA 합성 단백질이나 DNA 복구 단백질을 손상시키는 쇄석 물질을 포함한다.

염색체의 특정 부위의 클로스토겐 손상은 텔로미어의 [8]손실이나 손상과 같은 불안정성을 초래할 수 있습니다.연구결과에 따르면 화학포화물질에 노출된 쥐의 세포는 텔로미어 기능 이상을 나타내며 치료를 [8]시도한 후에도 몇 세대 동안 유지될 수 있다.

검출

클로스트제닉 활성을 검사하는 방법에는 여러 가지가 있다.가장 일반적인 방법 중 2가지를 다음에 제시합니다만, 이것은 포괄적인 가이드는 아닙니다.

클로스토겐을 선별하기 위해 삭제(DEL) 검사를 사용하는 연구가 수행되었습니다.

소핵 검사는 내장 세포를 사용하여 쇄설 물질을 관찰하는 또 다른 유형의 검사로, 몇 가지 다른 유형이 있습니다.내장 세포에 대한 소핵 검사는 골수 소핵 검사의 경우 구강 노출 후 활동이 많지 않아 내장 세포에서 더 많은 활동이 보이기 때문에 유용하다.시험관내 소핵분석(IVMN)은 클로스토겐 활성을 선별할 수 있으며, 클로스토겐 활성을 포착하여 염색체 이상 활성을 예측하는 데 사용될 수 있기 때문에 유용하다.IVMN 분석은 세포 분열 과정 내내 핵에서 분열된 DNA에 결합된 막 조각들을 포착할 수 있습니다.

이러한 분석은 시간이 오래 걸리기 때문에 쇄설 물질과 유배체를 모니터링하는 새로운 방법이 매우 바람직하다.한 가지 예는 잘못 분리된 염색체를 검출하기 위해 단색체 하이브리드 세포를 사용하는 것이다.

텔로미어

쇄석물질이 텔로미어에 영향을 미칠 가능성이 있다.세포 분열의 첫 번째 라운드에서 클로스토겐에 의한 염색체 손상이 있을 수 있는 단기간에 발생하는 텔로미어는 불확실성이 있을 수 있다.(염색체를 파괴하는) 쇄색체는 염색체 말단 손실 또는 진정한 텔로미어 손실을 초래하기 때문에 텔로미어 불안정성에 기여한다.클로스토겐은 텔로미어의 문제를 일으켜 의도한 대로 기능하지 못하게 할 수 있으며, 가장 자주 볼 수 있는 이상은 텔로미어 손실과 노출된 세포에 이상 복사가 있는 인간 림프구, 암 세포주 및 비인간 확립 세포주에서 발생한다. 따라서 텔로미어에서 발생하는 문제는 중복될 수 있다.d와 노출된 세포에서 볼 수 있습니다.

또한 화학포화물질에 노출된 쥐의 세포는 텔로미어 기능 이상을 나타내며 치료를 [8]시도한 후에도 몇 세대 동안 유지될 수 있다는 연구결과가 나왔다.

조사.

내성 면에서는 Zeocin으로 알려진 특정 클라스토겐에 대해 XLF-L115D 돌연변이로 알려진 아미노산 잔기는 내성 면에서 결함이 있으므로 클라스토겐 활성이 [9]저하되지 않는다.

식물과 생쥐 세포 연구에서 퓨린 수용체 작용제 아데노신, ATP, ADP, 시클로헥실라데노신, 페닐이소프로필라데노신 및 디메틸아미노퓨린 리보시드는 염색체에서 볼 수 있는 클라스토겐 손상량을 낮추고 에틸메탄술폰산염과 시클로포스파미드에 의해 유발되는 미크립의 양을 줄일 수 있다는 것을 발견했다.아데노신, ADP 또는 [10]DAP와 같은 에틸메탄 술폰산염의 클로스토겐 활성을 다른 리간드보다 더 많이 억제하거나 감소시킬 수 있다.

쥐를 브레베톡신 B(PbTx2)로 치료한 연구에서 혜성 꼬리에서 볼 수 있는 DNA의 양이 눈에 띄게 2-3배 증가했으며, 이는 브레베톡신 B가 생체내 쇄설성 활성을 보인다는 것을 말해준다.이 클라스토겐 활성은 브레베톡신 B가 [11]쥐에게 기관내 투여를 통해 주입된 후 관찰되었다.

레퍼런스

  1. ^ a b Schwab M, ed. (2011). "Clastogen". Encyclopedia of Cancer. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. p. 879. doi:10.1007/978-3-642-16483-5_1205. ISBN 978-3-642-16482-8.
  2. ^ Kirpnick Z, Homiski M, Rubitski E, Repnevskaya M, Howlett N, Aubrecht J, Schiestl RH (April 2005). "Yeast DEL assay detects clastogens". Mutation Research. 582 (1–2): 116–134. doi:10.1016/j.mrgentox.2005.01.005. PMID 15781217.
  3. ^ Vanhauwaert A, Vanparys P, Kirsch-Volders M (January 2001). "The in vivo gut micronucleus test detects clastogens and aneugens given by gavage". Mutagenesis. 16 (1): 39–50. doi:10.1093/mutage/16.1.39. PMID 11139597.
  4. ^ a b c d e Bignold LP (March–June 2009). "Mechanisms of clastogen-induced chromosomal aberrations: a critical review and description of a model based on failures of tethering of DNA strand ends to strand-breaking enzymes". Mutation Research. 681 (2–3): 271–298. doi:10.1016/j.mrrev.2008.11.004. PMID 19103303.
  5. ^ Wyrobek AJ, Schmid TE, Marchetti F (2005-03-01). "Relative susceptibilities of male germ cells to genetic defects induced by cancer chemotherapies". Journal of the National Cancer Institute. Monographs. 2005 (34): 31–35. doi:10.1093/jncimonographs/lgi001. PMID 15784819.
  6. ^ Sax K (January 1940). "An Analysis of X-Ray Induced Chromosomal Aberrations in Tradescantia". Genetics. 25 (1): 41–68. doi:10.1093/genetics/25.1.41. PMC 1209078. PMID 17246957.
  7. ^ Rothkamm K, Löbrich M (August 2002). "Misrepair of radiation-induced DNA double-strand breaks and its relevance for tumorigenesis and cancer treatment (review)". International Journal of Oncology. 21 (2): 433–440. PMID 12118342.
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  9. ^ Bhargava R, Lopezcolorado FW, Tsai LJ, Stark JM (January 2020). "The canonical non-homologous end joining factor XLF promotes chromosomal deletion rearrangements in human cells". The Journal of Biological Chemistry. 295 (1): 125–137. doi:10.1074/jbc.RA119.010421. PMC 6952595. PMID 31753920.
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  11. ^ Leighfield TA, Muha N, Ramsdell JS (November 2009). "Brevetoxin B is a clastogen in rats, but lacks mutagenic potential in the SP-98/100 Ames test". Toxicon. 54 (6): 851–856. doi:10.1016/j.toxicon.2009.06.018. PMID 19559041.