DNA 부가물

DNA adduct
벤조[a]피렌의 대사물은 중간 치환기를 형성한다DNA 부가물, 중앙에

분자 유전학에서 DNA 부가물은 암을 유발하는 화학물질에 결합된 DNA의 한 부분이다.이 과정은 암세포의 발달이나 발암으로 이어질 수 있다.과학 실험에서 DNA 부가물은 노출의 바이오마커로 사용된다.그것들은 유기체가 발암물질에 [1]노출되는 양을 측정하는 데 특히 유용하다.이러한 부가물의 존재는 잠재적 발암물질에 대한 사전 노출을 나타내지만, 반드시 대상 동물에서 암의 존재를 나타내지는 않는다.

DNA 부가물은 실험실 환경에서 연구된다.DNA 부가물을 연구하기 위한 전형적인 실험 설계는 알려진 발암 물질로 유도하는 것입니다.과학저널은 종종 발암물질의 이름을 실험설계에 포함시킬 것이다.예를 들어 과학저널에서 "DMBA-DNA 부가물"이라는 용어는 DMBA(7,12-디메틸벤츠(a)안트라센)가 부착된 DNA 조각을 가리킨다.[2]

발암물질의 영향

암을 포함한 몇몇 질병은 돌연변이된 DNA에서 발생한다.이러한 돌연변이는 외부 및 내부 요인을 통해 발암물질에 의해 발생합니다.발암물질은 나중에 암으로 발전할 수 있는 DNA 손상을 일으키는 화학적 또는 물리적 물질이다.그들은 복제 과정을 [3]방해함으로써 DNA에서 돌연변이를 일으킬 수 있다.이러한 상호작용은 전형적으로 세포 내에 화학 부가물이 형성되는 원인이 된다.이것은 DNA 부가물이 환경으로부터 발암 물질에 노출되는 생물 지표 역할을 할 수 있게 해준다.그것들은 안정적이고 풍부하며 쉽게 특징지을 수 있기 때문에 매력적인 바이오마커이다.그것들에 대한 노출은 직간접적으로 DNA 손상을 일으킬 수 있다.직접적인 경우 발암물질이 DNA에 결합해 왜곡되거나 가교될 수 있다.비록 DNA 복구가 정상적인 상황에서 일어나지만, 때때로 DNA는 스스로 복구되지 않을 것이다.돌연변이의 시작일 수도 있고 돌연변이 유발일 수도 있어요반복적인 돌연변이는 발암으로 이어질 수 있습니다. 즉,[4] 암의 시작입니다.

내인성 발암물질의 존재는 환자의 DNA 부가물 수준에 기여한다.이는 환경 노출로 인한 발암물질의 정량화를 편향시킬 수 있다.DNA 부가물에 대한 지속적인 연구는 이러한 합병증을 극복하기 위해 노력하고 있다.그것은 미래의 의료행위에 있어서 DNA 부가물이 보다 표적적이고 효과적인 [5]치료법을 안내하는 역할을 할 수 있다는 희망이다.

DNA 손상 메커니즘

부가물 형성은 반응성 화학물질의 구조, 전자친성의 이동 및 DNA와 결합하는 화합물의 용량에 의해 결정되며, 잠재적으로 특정 친핵성 부위에 부가물 형성을 촉진할 수 있다.구아닌과 아데닌의 N3 및 N7 위치(뉴클레오티드 포지셔닝)는 가장 친핵성이 높은 것으로 여겨지며, 따라서 그들은 고리 외 산소 원자 위에 선택적으로 부가물을 형성한다.DNA 부가물의 생성은 또한 특정 입체 인자의 영향을 받는다.구아닌의 N7 위치는 이중나선 DNA의 큰 홈에 노출되어 있어 작은 [6]홈에 위치한 아데닌의 N3 위치에 비해 흡착에 더 적합하다.

그림 2: DNA 부가물 형성의 핵산 반응 부위

많은 화합물들은 돌연변이 유발이 되고 DNA 손상을 일으키기 위해 효소 대사 활성화를 필요로 한다.또한 산화응력의 결과로 체내에서 반응성 중간체가 생성되어 DNA에 해를 입힐 수 있다.일부 화학 발암 물질, 대사물 및 염증 작용에 의해 생성된 내인성 화합물은 산화 스트레스를 일으킨다.이는 활성산소종(ROS) 또는 활성질소종(RNS)의 형성을 초래할 수 있으며, ROS와 RNS는 산화작용을 통해 DNA 손상을 일으키는 것으로 알려져 있다.그림 2는 흡착 및 손상과 관련된 핵산에 대한 각 반응 부위를 나타내며, 각 전달 형태는 화살표 색상으로 구분된다.이 위치들은 DNA 부가물 형성을 연구하는 연구원들에게 흥미롭다.연구는 많은 다른 화학물질들이 인간의 DNA를 바꿀 수 있고 생활습관과 숙주의 특성이 DNA 손상의 정도에 영향을 미칠 수 있다는 것을 보여 주었다.인간은 DNA 손상을 일으킬 수 있는 잠재적으로 위험한 물질들의 다양한 조합에 끊임없이 노출된다.[6]

DNA 부가물을 형성하는 화학물질

그림 3: 발암성 2-아미노플루오렌에 의해 손상된 DNA

테스트 방법

32P 사후 라벨 검사:

  • 32P 포스트라벨링(post-labeling)은 32P-ATP를 발암성 라벨링 뉴클레오티드 배열에 전달함으로써 DNA 부가물에 대한 스크린의 평가를 실시하며, 선택성은 수정된 뉴클레오티드를 [17]선호한다.

액체 크로마토그래피-질량분석(LC–MS):

형광 라벨:

  • 특정 DNA 부가물은 형광 발색단을 포함하기 때문에 형광을 통해 검출될 수도 있다.[18]

효소연계면역흡수분석(ELISA):

  • ELISA는 DNA 부가물과 결합할 수 있는 항원을 용액에 포함하고 있다.남은 유리 항원은 형광을 일으킬 것이다.이를 통해 ELISA는 DNA 부가물을 정량화할 수 있을 뿐만 아니라 DNA 손상과 샘플 형광 [19]강도 사이의 역관계를 매핑할 수 있다.

노출의 바이오마커로서의 DNA 부가물

쇠고기 다이어트

사람이 하루에 2.5–3.5온스 이상의 붉은 고기(쇠고기, 양고기 또는 돼지고기)를 섭취하면 대장암 위험이 증가하지만, 닭고기를 먹는 것은 이러한 [20][21]위험이 없습니다.붉은 살코기로 인한 대장암의 위험 증가는 붉은 살코기의 소화로 인한 DNA 부가물의 증가 때문일 수 있다.쥐에게 소고기나 닭고기를 먹였을 때, 대장 조직의 세 가지 종류의 DNA 부가물은 [22]닭고기 섭취 후보다 쇠고기 섭취 후 유의하게 높았다.이러한 부가물은 구아닌과 카르복실 아데닌이 [23]함께 있는 두 개의 말론디알데히드 분자의 부가물인 메틸-사이토신(아마도 N3-메틸-사이토신)의 한 종류였다.

담배 사용

담배 연기에 인간이 노출되는 것은 폐암의 위험 증가와 관련이 있다.담배 연기는 포름알데히드와 아세트알데히드와 같은 화학물질이 DNA와 직접 반응하여 부가물을 형성하면서 DNA에 큰 위험을 줄 수 있습니다.또한 니코틴 유래 니트로사민케톤(NNK) 및 N'-니트로소노르니코틴(NN)과 같이 대사적으로 활성화되는 다른 담배 특이 발암물질도 고려되어야 한다.이러한 발암 물질은 DNA와 반응할 때 부가물을 형성하게 되는데, 이러한 물질을 피리딜 옥소부틸(POB)[24] 부가물이라고 합니다.

그림 4: 담배가 건강한 인간의 DNA에 미치는 영향

이에 대한 추가 분석을 통해 1,3-부타디엔(BD)이 다른 합성 고분자 산업 중에서도 담배 연기에서 발견되는 인간 발암 물질이라는 결론을 내렸다.백인, 일본계 미국인, 하와이 원주민 등 다양한 인종 집단에서 비뇨기 BD-DNA의 수치 차이를 파악하기 위해 테스트가 수행되었다.일본계 미국인 흡연자는 백인이나 하와이 원주민에 비해 비흡연자에 비해 비흡연자에 의한 구아닌 부가물 수치가 높은 반면 인종에 따른 결과는 차이가 없는 것으로 나타났다.이 연구의 다음 단계는 비뇨기 BD-DNA 부가물 존재의 차이를 유발하는 후생유전학적 및 유전적 요인을 이해하는 것이다. 이는 사회학과 생명과학 [25]사이의 연결고리 역할을 한다.

대기 미립자 물질

대기 오염으로 널리 알려진 입자 물질(PM)은 국제 암 연구 기구에 의해 그룹 1의 발암 물질로 간주되고 있습니다.암과 PM 노출 사이의 직접적인 연관성이 있는지는 불분명하지만 PM 노출은 어느 정도 세포 손상으로 이어질 수 있습니다.추가 조사 결과 PM 노출이 산화 스트레스를 유발한다는 것이 확인되었습니다. 즉, 활성 산소 종 생성, DNA 부가물 형성 및 이중 가닥 단절(DSB)을 유도하는 것입니다.DNA 부가물 형성과 관련하여, 이 분석은 인구 밀집 도시 거주자의 백혈구(예: 오염, 장기 교통량)를 검토한 후 수행되었다. PM의 공통 성분인 다환 방향족 탄화수소(PAH)는 병변에서 부피가 큰 DNA의 존재와 높은 상관관계가 있는 것으로 간주되는 많은 분자 중 하나였다.개인.이러한 발견들은 DNA 부가물의 존재가 발암성 [26]활동의 수준을 나타낸다는 이론을 뒷받침한다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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