활동 의존성 플라스틱성

Activity-dependent plasticity

활동 의존성 플라스틱성은 인지 기능과 개인적 경험의 사용에서 발생하는 기능적·구조적 신경 재생성의 한 형태로서,[1] 학습과 새로운 기억의 형성을 위한 생물학적 기초가 된다.[1][2] 활동 의존성 가소성은 전기 뇌 자극 또는 약물 유도 신경가소성 같은 외인성 또는 외인성 인자에서 발생하는 신경가소성 인자의 형태와는 반대로 내인성 또는 내인성 활동에서 발생하는 신경가소성의 한 형태다.[1] 두뇌의 리모델링 능력은 기억력을 유지하고 운동 기능을 향상시키며 이해력과 언어를 향상시키는 뇌의 능력의 기초를 형성한다. 신경 가소성과 관련된 기억을 유지하고 형성하는 것이 이 특성이며 따라서 개인이 매일 수행하는 많은 기능들이 그것이다.[3] 이러한 가소성은 뉴런 활성 증가 시 다양한 신호 분자(예: 칼슘, 도파민, 글루탐산염 등)에 의해 활성화되는 계단식 신호에 의해 유발되는 유전자 발현 변화의 결과로 발생한다.[4]

뇌의 능동적 기능에 적응하는 능력은 인간이 상대적 사용과 활동에 기초한 특정한 과정을 전문적으로 다룰 수 있게 해준다. 예를 들어 오른손잡이는 왼손으로는 어떤 동작을 잘 하지 못하지만, 지배적이지 않은 손으로 계속 연습하면 양손잡이 될 수 있다. 또 다른 예는 자폐증과 같은 신경장애를 가지고 태어났거나 뇌졸중을 일으켰다면, 그들은 연습을 통해 잃어버린 기능을 상당 부분 되찾을 수 있고, 이는 다시 신경장애를 완화하기 위해 뇌를 "재활"하는 것이다.[5]

역사

신경 가소성에 대한 아이디어는 심리학의 원리에 있는 윌리엄 제임스에 의해 1890년에 처음 제안되었다. 1900년대 전반기에 '플라스틱성'이라는 단어는 과학 전반에 걸쳐 직간접적으로 거부되었다. 많은 과학자들은 거의 모든 사람들이 만장일치로 뇌가 성인기에 완전히 발달했고 특정 지역이 결정적인 시기 이후 기능을 바꿀 수 없다는 사실을 지지했기 때문에 자금을 받기가 힘들다고 생각했다. 뇌의 각 부위는 정해진 특정한 기능을 가지고 있다고 믿어졌다. 그럼에도 불구하고 몇몇 개척자들은 다양한 실험과 연구를 통해 가소성 사상을 추진하였다. 활동 의존성 플라스틱의 현재 진행에 도움을 준 다른 사람들도 있지만, 다음은 초기에 매우 효과적인 결과와 아이디어에 기여했다.

활동 의존적 소성성의 선구자

활동 의존적 플라스틱성의 역사는 폴 바흐 이 리타로부터 시작된다. 성년이 되면 뇌 발달이 마무리된다는 전통적인 이념으로, 바흐 이 리타는 1960년대 후반과 1970년대에 뇌가 변화할 수 있다는 것을 증명하는 몇 가지 실험을 설계했다. 이것들은 1969년 촉각 이미지 투영에 의해 제공된 시각 장애인을 위한 중추적인 시각적 대체 방법을 포함했다.[6] 이 실험의 기본은 하나의 감각을 취해서 다른 감각을 감지하는 데 사용하는 것이었다: 이 경우 혀의 촉각을 이용하여 주변을 시각화한다. 이 실험은 그 시기보다 몇 년 앞서 있었고 많은 질문과 응용으로 이어졌다. 1986년 바흐 이 리타에 의해 다시 비슷한 실험이 보고되었는데, 이 실험은 눈을 가린 천진난만한 피험자의 손끝에 진동자극이 전달되었다.[7] 실험이 큰 성과를 거두지는 못했지만 연구를 뒷받침하고 추가 조사를 제안했다. 1998년, 그의 디자인은 더욱 발전되었고 혀에 49점 전기 회전 자극 배열로 다시 시험되었다.[8] 그는 5명의 시각장애 성인 대상자가 전체 크기의 79.8%에 걸쳐 형체를 인식한다는 것을 발견했는데, 이는 시각장애인을 위한 미용적으로 허용되고 실용적인 디자인에 혀 전기 자극이 접목된 놀라운 발견이다. 이후 2003년 바흐 이 리타가 시각적 학습에 비해 뇌의 가소성을 다룬 '두뇌와 함께 보기' 등 여러 기사를 실었다.[9] 여기서 이미지는 뇌로 전달되는 정보의 영역 내에서 다른 플라스틱 메커니즘에 의해 강화되고 인식된다.

활동 의존성 플라스틱성 분야의 또 다른 선구자는 현재 샌프란시스코 캘리포니아 대학의 신경과학 교수인 마이클 머제니치다. 그의 공헌 중 하나는 가소성으로 인한 변경 후 피질 영역의 재편을 계획하고 문서화하는 것을 포함한다.[10] 그는 성인 원숭이의 1차 공상감 피질에서 기록된 변화를 평가하는 동안 피부에서 피질 모델링으로 변경된 활동 일정과 뇌의 대표적 리모델링에 영향을 미치는 다른 요인들을 포함한 데이터의 몇 가지 특징을 살펴보았다. 이 연구들에서 그의 연구 결과는 그 이후 청소년 발달과 언어 기반의 학습 장애를 가진 어린이들에게 적용되었다. 컴퓨터에 대한 적응 훈련과 관련된 많은 연구를 통해, 그는 시간적 처리 능력을 향상시키는 방법을 성공적으로 설계했다. 이러한 적응적 조치에는 해답을 찾기 위해 뇌의 여러 영역을 포함하는 워드 프로세싱 게임과 이해력 테스트가 포함된다. 이 결과는 이후 그가 1996년 '패스트포워드' 프로그램을 개발한 것으로 번역돼 유치원부터 12학년 사이 아이들의 인지능력을 향상시키는 데 초점을 맞춰 'phonological Awareness'[11]를 개발했다. 그것은 다양한 인지 합병증을 가진 아이들을 돕는 데 매우 성공적이라는 것을 증명되었다. 또한 자폐증, 지적장애 등 특정 합병증과 그 원인에 대한 심층적인 연구로 이어졌다.[12] 한 과학자 팀과 함께 메르제니치는 자폐증이 모노채널 지각에서 강한 자극이 행동을 지배하고 상대적으로 약한 자극이 실질적으로 무시된다는 증거를 제공하는 데 도움을 주었다.

뉴런의 구조

골수성 척추동물 모터뉴론의 성분을 표시하는 다이어그램.

뉴런은 뇌의 기본적인 기능 단위로서 신호를 통해 정보를 처리하고 전달한다. 감각 뉴런이나 운동 뉴런과 같은 많은 다른 종류의 뉴런들은 그 기능을 바탕으로 식별될 수 있다. 각각은 특정한 자극에 반응하고 각각의 적절한 화학적 신호를 다른 뉴런에 보낸다. 뉴런의 기본 구조는 여기 오른쪽에서 보여지며, 유전 정보가 들어 있는 핵, 즉 다른 뉴런으로부터 들어오는 입력을 대부분 수신하는 덴드리트 분기가 장착된 세포체, 소마(soma), 출력 정보를 다른 뉴런으로 전달하는 액손 단자를 가진 길고 얇은 액손(axon)으로 구성되어 있다.[13] 덴드라이트와 액손은 시냅스라고 불리는 작은 연결을 통해 연결된다. 뉴런의 이 성분은 정보의 전달을 가능하게 하는 다양한 화학적 전달물질과 단백질을 포함하고 있다. 근본적으로 가소성 특징을 이끄는 것은 단백질의 다양성과 신호의 효과다.

관련된 구조 및 분자 경로

어떤 형태의 활동 의존적인 소성성은 뇌의 대부분의 영역에서 관찰되었다. 특히 감각 및 운동 맵의 재편성은 상대적 활동과 관련된 다양한 경로와 세포 구조를 수반한다고 생각된다.

많은 분자들이 시냅스 가소성에 연루되어 왔다. 특히 AMPA 수용체와 NMDA 수용체는 뉴런 간 장단기 위력화 메커니즘의 핵심 분자다. NMDA 수용체들은 활성화에 따른 국소적 활동을 감지할 수 있으며, 따라서 사후 시냅스 세포에서 신호를 수정할 수 있다. 사전합성 수용체와 사후합성 수용체 사이의 활동과 조율이 증가하면 보다 영구적인 변화가 일어나게 되고 따라서 가소성이 발생하게 된다. Hebb의 가정은 시냅스 단자가 상관된 활동에 의해 강화되고 따라서 새로운 가지가 생겨날 것이라고 언급함으로써 이 사실을 다루고 있다. 그러나, 약화되고 최소한의 활동을 경험하는 단말은 결국 시냅스 접속을 상실하고 악화될 것이다.[14]

모든 분자 신호의 주요 대상은 GABAERGic 뉴런에 의한 억제 연결이다. 이러한 수용체들은 시냅스 후 현장에 존재하며 국소 억제 시냅스의 조절과 함께 임계 기간 변화에 매우 민감한 것으로 밝혀졌다. 수용체들의 어떤 변화도 영향을 받는 세포의 칼슘 농도의 변화를 초래하고 궁극적으로 수지상 및 차축 분기에 영향을 줄 수 있다.[15] 이러한 농도 변화는 많은 키나스가 활성화되어 생기는 결과로 부산물은 특정한 유전자 발현을 강화시킬 수 있다.

시냅스 전송에 통합된 요소의 그림. 작용 전위가 생성되어 액손 단자로 내려가면 액손 단자가 방출되고 시냅스 후단에 작용하는 신경전달물질 방출이 발생한다.

또한 개발행사에 대한 많은 분자의 코딩과 생성을 담당하는 wg 시냅스후경로는 양방향 자극이 가능하고 시냅스후 뉴런의 다운스트림 변화를 담당하는 것으로 확인되었다. 그러나 wg 프리시냅스 경로가 활성화되면 전사 및 번역을 통해 세포골격 구조를 변화시킨다.[16]

세포 접착 분자(CAM)는 시냅스 전체에 걸쳐 신호를 조정하는 데 도움을 주기 때문에 가소성에서도 중요하다. 구체적으로는 세포외 매트릭스 단백질의 수용체로서 CAM에 관여하는 통합체가 시냅스 성숙과 기억 형성에 명확하게 통합되어 있다. 이들은 흥분성 시냅스 강도, 즉 장기 잠재력(LTP)의 피드백 조절에 중요한 역할을 하며, 빠르고 짧은 시냅스 전류를 발생시키는 AMPA 수용체를 조절하여 시냅스 강도를 조절하는 데 도움을 준다.[17] 그러나 연상학습에서 활동 의존적 시냅스 가소성에 필요한 것이 밝혀진 것은 메타보틱성 글루탐산염 수용체 1(mGlu1)이다.[18]

활동 의존성 가소성은 시각 자극을 처리하고 활성 감지 및 흥분 상태에 기초하여 경험된 자극을 수정할 수 있는 뇌의 한 영역인 1차 시각 피질에서 나타난다. 조명/어두운 주기에 비해 흥분 상태와 침체 상태 사이의 시냅스 통신 경향은 알려져 있다. 쥐에 대한 실험을 통해, 경계 상태에서의 시각적 경험은 시각적 피질에 반응성 증가와 플라스틱 변화로 이어진다는 것을 발견했다.[19] 더욱 그렇다, 우울한 상태들은 자극을 부정적으로 바꾸는 것으로 밝혀져 반응이 그렇게 활기차지 않았다. 이 실험은 시각 피질조차도 시각적 탐사와 동물의 흥분 상태에 모두 의존하고 있기 때문에 활동 의존적인 가소성을 달성할 수 있다는 것을 증명한다.

배움의 역할

활동에 의존하는 가소성은 학습과 새로운 것을 이해하는 능력에서 매우 중요한 역할을 한다. 그것은 개인의 뇌를 사용량과 기능의 상대적인 양에 따라 적응시키는 것을 돕는 역할을 한다. 본질적으로, 더 강한 정보 학습을 가능하게 하는 것은 활동 중심의 시냅스 강도의 변화를 바탕으로 기억을 보존하고 발전시키는 뇌의 능력이다. 학습과 기억과 연결된 시냅스 가소성의 기초를 제공하는 것은 덴드리트 가시의 성장과 적응의 질이라고 생각된다.[20] Dendritic spines는 시냅스 입력을 뉴런 출력으로 변환하고 또한 시냅스 사이의 관계를 정의하는 것을 도와줌으로써 이것을 성취한다.

최근의 연구에서도 특정 유전자가 시냅스 성장과 활동 의존성 가소성에 강한 역할을 하는 것으로 확인되었는데, 바로 마이크로RNA 132 유전자(miR132)이다.[21] 이 유전자는 cAMP 반응요소 바인딩(CREB) 단백질 경로에 의해 조절되며 활성화 시 덴드리트 성장을 향상시킬 수 있다. miR132 유전자는 뇌의 가소성을 담당하는 또 다른 성분으로 뉴런들 사이의 더 강한 연결을 형성하는데 도움을 준다.

학습과 기억력에 관련된 또 다른 가소성 관련 유전자는 Arc/Arg3.1이다. 아크 유전자는 활성[22] 조절되며 변환된 mRNA는 활성 시냅스 사이트로[23][24] 국부화되어 번역된 단백질이 AMPA 수용체 밀거래에서 역할을 한다.[25] 아크(Arc)는 바로 초기 유전자(IEG)라고 불리는 단백질의 한 종류로 시냅스 입력에 반응하여 빠르게 전구된다. 총 뉴런 IEG 반응을 구성하는 추정된 30-40개의 유전자 중, 모든 유전자는 활동 의존 유전자의 원형이며, 학습과 기억력에 관련된 유전자가 다수 포함되어 있다. 예를 들어, zif268, Arc, 베타-activin, tPA, Homer, COX-2는 모두 학습과 기억의 세포 상관 관계인 [26]장기 잠재력(LTP)에 관련되어 있다.

관련 메커니즘

활동 의존성 플라스틱성과 관련된 다양한 메커니즘이 있다. 여기에는 LTP, 장기우울증(LTD), 시냅스 제거, 신경생성, 시냅트생식 등이 포함된다.[3] 활동 의존성 가소성의 메커니즘은 막의 탈극화와 칼슘 유입을 초래하며, 이는 시냅스 연결과 유전자 전사에 영향을 미치는 세포 변화를 촉발한다. 본질적으로 뉴런 활동은 덴드리트 분지 및 시냅스 발달과 관련된 유전자 발현을 조절한다. 활동 의존적 전사 관련 유전자의 돌연변이는 신경학적 장애를 초래할 수 있다. 각각의 연구 결과는 언어, 움직임, 이해력, 기억력과 같은 매우 다양한 업무를 개선하면서 뇌의 적절한 발달에 도움을 주는 것을 목표로 하고 있다. 더욱 그렇다, 그 발견은 가소성에 의해 유발된 발달을 더 잘 설명해준다.

산후 생명에 있어 신경계 발달의 중요한 단계는 시냅스 제거라고 알려져 있다. 시냅스 연결과 강도의 변화는 LTP와 LTD의 결과물이며, 활동 의존성 시냅스 개발 단백질인 뇌파생성 신경퇴행성인자(BDNF)의 방출에 의해 강력하게 규제된다.[27][28] BDNF 외에도 노고-66 수용체, 더 구체적으로는 NgR1이 신경 구조의 발달과 조절에도 관여하고 있다.[29] 이 수용체 손상은 무의미한[vague] LTP와 LTD 감쇠로 이어진다. 두 가지 상황은 모두 NgR1이 시냅스 가소성의 조절기임을 암시한다. 실험을 통해 LTD를 유도하는 자극은 시냅스 강도의 저하와 연결부 상실을 초래하지만 저주파 자극과 동시에 결합하면 시냅스 접점의 구조조정에 도움이 된다는 것이 밝혀졌다. 이 발견의 의미는 수용체 손상을 가진 사람들을 돕고 LTP 뒤에 있는 메커니즘에 대한 통찰력을 제공하는 것을 포함한다.

활동 의존성 플라스틱성의 또 다른 연구 모델에는 적응성 운동 거동과 관련된 정보 처리에 관여하고 장기간 지속되는 시냅스 변화를 표시하는 흥분성 피질성 경로가 포함된다. 시냅스 강도의 변화는 운동 학습을 담당하며 글루타마테라믹 코르티코스트리아탈과 도파민성 니그로스트라이탈 경로의 동시 활성화에 의존한다. 이것들은 파킨슨병에서 영향을 받은 것과 같은 경로로, 이 장애 내에서 시냅스의 퇴화가 일부 인지 능력을 상실한 원인일 수 있다.[30]

행동과의 관계

지적 장애

가소성은 뇌 발달, 뇌 수리, 인지 과정에 관여하기 때문에 뇌 기능의 근본적인 특성인 만큼 정상적인 생리학을 위해서는 적절한 조절이 필요하다. 활동 의존성 플라스틱성과 관련된 유전자 내의 돌연변이는 지적 장애의 다양한 정도와 긍정적인 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다.[31] 가소성과 관련된 두 가지[clarification needed] 유형의 지적 장애는 기능장애 뉴런의 발달이나 시냅스 조직과 관련된 분자 메커니즘의 변화에 따라 달라진다. 이 두 가지 유형 중 어느 한 가지 유형의 합병증은 뇌의 능력과 이해력을 크게 떨어뜨릴 수 있다.

뇌졸중 재활

반면에, 그러한 조건을 가진 사람들은 계속되는 도전과 사용을 통해 잃어버린 능력을 어느 정도 회복할 수 있는 능력을 가지고 있다. 이것의 예는 노먼 도이지의 "자신을 변화시키는 두뇌"에서 볼 수 있다. 바흐 이 리타의 아버지는 65세의 남자를 반파라시하고 말을 할 수 없게 만드는 불능화 뇌졸중으로 고통 받았다. 기본적인 어린이 게임과 냄비 씻기 등 기어가고 특이한 치료 전술이 1년 동안 이어지자 아버지의 재활이 거의 완성돼 뉴욕 시티 칼리지의 교수로 복귀했다.[32] 뇌졸중으로 인한 이 놀라운 회복은 비정상적인 행동과 심각한 의학적인 합병증을 가진 사람이라도 많은 연습과 인내를 통해 거의 모든 정상적인 기능을 회복할 수 있다는 것을 증명한다.

최근 연구에서는 특정 유전자 FMR1이 활동 의존성 가소성에 크게 관여하고 있으며 연약한 X증후군(FraX)은 이 유전자의 기능 상실의 결과라고 보고하고 있다. FMR1은 시냅스 구조의 활동 의존적 제어를 매개하는 FMRP를 생성한다. 이 유전자의 상실과 부재는 자폐증과 지적 장애로 이어진다. Gatto 박사는 FMRP 제품의 초기 도입으로 시냅스의 거의 완전한 구조조정이 이루어진다는 것을 발견했다. 그러나 이 방법은 성숙한 주제에 도입되었을 때만큼 효과적이지 않으며 FMR1의 손실에 대해 부분적으로만 수용된다.[33] 이 유전자의 발견은 이 유전자와 그 제품이 시냅스 건축을 건설하기 위해 일찍 작용하기 때문에 이러한 이상을 가진 어린 아이들에게 개입할 수 있는 가능한 장소를 제공한다.

스트레스

미국 대부분의 사람들 사이에서 공통적인 문제는 높은 수준의 스트레스와 지속적인 스트레스와 관련된 질환이다. 뇌의 많은 부위는 스트레스에 매우 민감하고 장기간 노출되면 손상될 수 있다. 더 중요한 것은, 기억력 보유, 이해 및 적응 증대와 관련된 많은 메커니즘은 스트레스가 직접 억제할 수 있는 활동 의존적 가소성 메커니즘인 LTP와 LTD를 포함하는 것으로 생각된다. 이러한 억제에 대한 구체적인 메커니즘과 가능한 개입 방법을 발견하기 위해 여러 실험이 수행되었다. Li 박사와 다른 몇몇 사람들은 실제로 TRPV1 채널을 LTP를 촉진하고 LTD를 억제하기 위한 대상으로 식별하여, 스트레스의 영향으로부터 시냅스 가소성과 기억력의 보존의 특징을 보호하는 데 도움을 주었다.[34]

미래학

활동 의존성 플라스틱성에 대한 미래 연구와 질문은 거의 끝이 없다. 왜냐하면 그 결과의 함의가 많은 치료를 가능하게 할 것이기 때문이다. 그 분야 내에서 많은 이득이 있음에도 불구하고, 활동 의존적인 플라스틱 메커니즘을 더 잘 이해하면 치료와 치료에도 도움이 될 수 있는 다양한 장애들이 있다. 여기에는 자폐증, 다른 지적 장애의 심각성, 정신분열증, 파킨슨병, 스트레스, 뇌졸중이 포함된다. 신경학자들은 다양한 질환에 대한 이해도 향상될 뿐만 아니라 면역체계가 초래하는 가소성을 살펴야 하며, 또한 새로운 면역 중심 치료법의 기초를 제공하게 될 것이기 때문이다.[35] 뉴런 형태학을 조절하는 세포 메커니즘에 대한 더 나은 관점은 학습과 기억 병리학적 조건에 대한 새로운 치료법을 발견하는 다음 단계다.

참고 항목

참조

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    Figure 3: Calcium-induced signal transduction networks mediating neuronal activity-dependent gene expression.     {{cite journal}}: 외부 링크 위치 quote= (도움말)
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