임상시험 분석

Analysis of clinical trials

임상 시험 분석에는 다음을 포함한 많은 관련 주제가 포함된다.

이 주제에 대한 한 가지 기본 지침 문서는 인간 사용을 위한 의약품 등록에 대한 기술 요구사항의 조화에 관한 국제 회의 E9이다.[1]

분석 집합 선택

분석에 모든 참여자를 포함하지 않으면 시험 결과가 편향될 수 있다. 그러나 대부분의 시행은 완벽한 데이터를 산출하지 못한다. 환자가 완전한 개입을 받지 못하거나 올바른 개입을 하지 못하거나 소수의 부적격 환자를 무작위로 실수로 할당하는 등 "프로토콜 위반"이 발생할 수 있다. 대부분의 임상시험이 세심하게 계획되어 있음에도 불구하고, 연구를 진행하는 동안 많은 문제가 발생할 수 있다. 몇 가지 예는 다음과 같다.

  • 포함 및/또는 제외 기준을 충족하지 못하는 환자는 재판에 포함된다.
  • 환자는 치료 A로 무작위화되지만 치료 B로 치료된다.
  • 일부 환자들은 연구에서 손을 뗀다.
  • 어떤 환자들은 순응하지 않는다, 즉 지시된 대로 약을 복용하지 않는다, 등등.

처리된 대로

As-treated 분석은 대상자들을 그들이 받은 치료요법으로 비교하는 일반적인 생각을 가지고 있다. 어떤 치료를 위해 어떤 치료를 배정받았는지는 고려하지 않는다.

치료의향

주요 기사: 분석치료의사

치료의향(ITT) 접근방법에 의해 분석된 무작위 임상시험은 참여자의 비랜덤 손실과 관련된 편견을 피하기 때문에 치료 집단 간에 공정한 비교를 제공한다. ITT 기본 원칙은 시험 참가자가 할당된 개입을 받았는지 또는 준수했는지 여부에 관계없이 무작위화된 그룹에서 분석해야 한다는 것이다. 그러나 의료조사관은 데이터 누락이나 프로토콜 준수 등의 임상시험 문제 때문에 ITT 분석을 수용하는 데 어려움을 겪는 경우가 많다.

퍼 프로토콜

이 분석은 적격성, 개입에 대한 준수 및 결과 평가의 관점에서 프로토콜을 이행하는 참가자에게만 제한될 수 있다. 이러한 분석을 "처리 중" 또는 "프로토콜 단위" 분석이라고 한다. 프로토콜별 분석은 연구 중인 약물의 효과를 밝히기 위한 "최상의 경우 시나리오"를 나타낸다. 그러나 선택된 환자 모집단으로 분석을 제한함으로써 신약의 모든 효과를 보여주는 것은 아니다. 또한 치료에 대한 집착은 결과에 영향을 미치는 다른 요인에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서 프로토콜당 영향은 편향될 위험에 있는 반면 치료 의도 추정치는 그렇지 않다.[2]

누락된 데이터 처리

주요 기사: 결측자료

임상실험을 분석하는 데 있어 가장 중요한 문제 중 하나는 중도 탈락의 발생이다. 헬싱키 선언에 따라 임상시험에 참가한 환자들은 전적으로 자발적으로 참여해야 하며 언제라도 임상시험을 떠날 권리를 가져야 한다. 이러한 윤리적 의무는 누락된 데이터를 임상 시험의 불가피한 문제로 만들고, 이를 설명하기 위해 적절한 분석 방법을 요구한다. 치료제가 효과가 없는 것 같거나 유해한 부작용을 일으켜 중퇴하는 경우가 많기 때문에 누락된 데이터는 치료의 효능이나 안전성과 상관관계가 있는 경우가 많다. 이러한 유형의 선택 편향은 임상 시험 결과에 대한 신뢰할 수 있는 평가를 특히 어렵게 만든다. 결측 데이터를 다루는 방법은 결측 데이터를 설명하는 결과를 도출하기 위해 중퇴와 연구 결과 사이의 관계에 대해 가정한다. 특정 방법의 기초가 되는 가정이 주어진 연구에 부적절할 수 있기 때문에, 이 문제를 다루기 위해서는 주의와 전문지식이 필요하다.

마지막 관찰이 이월

누락된 데이터를 처리하는 한 가지 방법은 단순히 기존 데이터를 기반으로 값을 귀속시키거나 입력하는 것이다. 이를 위한 표준 방법은 LOCF(Last-Observation-Carred-Forward) 방법이다.

LOCF 방법은 데이터를 분석할 수 있다. 그러나 최근의 연구는 이 방법이 치료 효과에 대한 편향된 추정치를 제공하고 추정 결과의 변동성을 과소평가한다는 것을 보여준다.[3][4] 예를 들어, 기준 관찰 후 매주 8회의 평가가 있다고 가정한다. 환자가 3주 후 스터디에서 중도하차하면 이 값은 "앞으로 이동"되며 5개의 누락된 데이터 포인트에 대한 자신의 점수로 가정한다. 그 가정은 환자가 연구를 시작할 때부터 끝날 때까지 점차적으로 호전되기 때문에 중간값을 이월하는 것은 그 사람이 연구에 남아 있었더라면 얼마나 잘 했을 것인가를 보수적으로 추정하는 것이다. LOCF 접근법의 장점은 다음과 같다.

  • 분석에서 탈락하는 대상자의 수를 최소화하고,
  • 분석은 단순히 엔드포인트에 초점을 맞추는 것이 아니라 시간에 따른 추세를 조사할 수 있게 한다.

그러나 국립과학원(National Academy of Sciences of Sciences)은 임상시험에서 누락된 데이터에 대한 식품의약품안전청의 자문 보고서에서 LOCF와 같은 방법의 무비판적 사용에 대해 "이행된 마지막 관찰과 이월된 기준 관찰과 같은 단일 귀책 방법을 1차적 방법으로 사용해서는 안 된다"고 권고했다. 누락된 데이터의 기초가 되는 가정이 과학적으로 정당화되지 않는 한, 누락된 데이터의 처리에 접근한다."[5]

LOCF의 기본 가정은, 즉 치료를 받는 환자들이 더 나아지고, 이는 과거에도 변하지 않은 보수적인 것처럼 결측 데이터를 다루는 것을 종종 사실이 아닌 경우가 많다. 많은 약물은 암, 심부전, 에이즈와 같이 환자가 관찰을 받는 동안 악화되거나 사망할 것으로 예상되는 상태를 치료한다; 그리고 성공은 치료나 개선에서 오는 것이 아니라 현상을 유지하거나 수명을 연장하거나 악화되는 것을 막는 데서 오는 것이다. 게다가, 치료제조차도 해롭고 때로는 치명적인 부작용과 안전 문제를 가지고 있을 수 있다. 이러한 유형의 시험 맥락에서 과거에도 변함이 없었던 것처럼 누락된 데이터를 처리하면 효력이 과다하게 보고되거나 유해한 안전 문제를 과소 보고하여 조사 치료가 실제보다 더 안전하고 효과적으로 보이도록 하는 방식으로 결과를 편향시킬 수 있다.

또한 부적절한 편견을 추가하지 않더라도 간단한 귀책방법은 추정치의 정밀도와 신뢰도를 과대평가하고 치료법을 평가할 수 있는 재판의 힘을 과대평가한다. 데이터가 누락되면 추정치의 기초가 되는 표본 크기가 낮아진다. 간단한 귀책 방법은 표본 크기의 감소를 설명하지 못하므로 결과의 변동성을 과소평가하는 경향이 있다.

다중 귀책 방법

주요 기사: 다중 귀책

대신 국립과학원 자문위원회는 누락된 데이터 상태를 고려한 명시적으로 명시된 가정 하에서 유효한 타입 I 오류율을 제공하는 방법과 모델에서 이용 가능한 모든 데이터에 기초한 다중 귀책 방법을 사용할 것을 권고했다. 그것은 GEE 방법에 대한 무작위 누락과 같이 그 기초가 되는 가정이 정당화될 수 있을 때마다 부트스트랩과 일반화 추정 방정식 방법을 보다 광범위하게 사용할 것을 권고했다. 이 보고서는 보다 강력하고 신뢰할 수 있는 모델을 제공하기 위해 중퇴와 관련된 보조 데이터를 수집하고, 중퇴 이유에 대한 정보를 수집하며, 가능하다면 중퇴에 대한 후속 조치와 유효성 결과 데이터를 얻을 것을 권고했다. 마지막으로, 누락된 데이터 메커니즘에 대한 가정에 대한 결과의 민감도를 평가하기 위해 임상 시험 보고의 일부로 민감도 분석을 권고했다.[5]

국립과학원 보고서가 권고하는 방법은 LOCF와 같은 단일 영향법보다 더 최근에 개발되고, 더 강력하며, 더 다양한 조건에서 작동할 것이지만, 모든 조건에서 누락된 데이터를 처리하는 알려진 방법은 유효하지 않다. 1998년 국제 임상시험 조화 E9 통계원리에 관한 지침 국제회의(International Conference on Charmical Principles for Statistical Principles)에서 지적했듯이 "불행히도 누락된 값을 취급하는 보편적으로 적용할 수 있는 방법은 권장할 수 없다"[1]고 했다. 전문가 통계 및 의학적 판단은 특정 재판의 목표, 엔드포인트, 통계적 방법 및 맥락에 따라 이용 가능한 불완전한 기법의 특히 재판 조건에 가장 적합한 방법을 선택해야 한다.

참조

  1. ^ a b 국제 조화 회의, 산업 E9 지침, 임상시험 통계 원리, 1998
  2. ^ Sussman, Jeremy B.; Hayward, Rodney A. (2010-05-04). "An IV for the RCT: using instrumental variables to adjust for treatment contamination in randomised controlled trials". BMJ (Clinical Research Ed.). 340: c2073. doi:10.1136/bmj.c2073. ISSN 1756-1833. PMC 3230230. PMID 20442226.
  3. ^ Salim, Agus; MacKinnon, Andrew; Christensen, Helen; Griffiths, Kathleen (2008). "Comparison of data analysis strategies for intent-to-treat analysis in pre-test–post-test designs with substantial dropout rates". Psychiatry Research. 160 (3): 335–345. doi:10.1016/j.psychres.2007.08.005. PMID 18718673.
  4. ^ Molnar, F. J.; Hutton, B.; Fergusson, D. (2008). "Does analysis using "last observation carried forward" introduce bias in dementia research?". Canadian Medical Association Journal. 179 (8): 751–753. doi:10.1503/cmaj.080820. PMC 2553855. PMID 18838445.
  5. ^ a b National Research Council; Division of Behavioral and Social Sciences and Education; Committee on National Statistics; Panel on Handling Missing Data in Clinical Trials (2010). The Prevention and Treatment of Missing Data in Clinical Trials. pp. 110–112. doi:10.17226/12955. ISBN 978-0-309-15814-5. PMC 3771340. PMID 24983040.
  • AR 왈라드카니. (2008). 임상실험을 한다. 이론적이고 실제적인 가이드. ISBN 978-3-940934-00-0