신경근 차단제
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신경근 차단제(Neuromuscular blocking agents, 약칭 NMBAs)는 신경근 접합부에서 신경전달물질의 움직임을 차단해 골격근육을 마비시키는 화학작용제다. 그것들은 특히 기관 내 삽관을 용이하게 하기 위해 삽관 및 수술 조건을 최적화하기 위해 전신 마취 중에 종종 사용된다.[1] 이 등급의 약물은 환자의 움직임, 호흡 또는 인공호흡기 이상 동기화를 감소시키는데 도움이 되며, 신경 임펄스 발생을 포함한 복강경[2][3] 중 절연 압력을 낮출 수 있다. 그것은 집중치료실에서 사용할 수 있는 몇 가지 징후가 있다. 그것은 삽관 중 성대 부상은 물론 목소리 높이를 줄이는 데 도움이 될 수 있다. 또한 폐 기능이 떨어지는 환자의 기계적 인공호흡을 용이하게 하는 데 중요한 역할을 한다. 다음 절에서는 신경근 차단제의 이력, 사용법, 메커니즘, 부작용, 상호작용, 약리학을 더욱 상세히 기술하고 논의한다.
역사
초기 발견, 이정표 및 개발
16세기 남아메리카에서는 원주민들이 주로 메니스페르메스과의 콘드로덴드론 종과 로가니아과의 스트리트첸코스 종에서 조잡한 추출물인 큐라레를 추출했다.
16세기의 화학자 겸 의사인 에드워드 밴크로프트는 남아메리카에서 온 조잡한 큐라레 견본을 구세계로 가지고 왔다. 큐라레 효과는 벤자민 브로디 경이 작은 동물들에게 큐라레를 주사했을 때 실험한 것으로, 동물들은 숨을 멈추었지만 벨로우로 폐를 부풀려 생명을 유지할 수 있다는 것을 발견했다. 이 관찰은 큐라레가 호흡근을 마비시킬 수 있다는 결론으로 이어졌다. 또한 1814년 찰스 워터튼이 당나귀 3마리를 큐라레에 주사하면서 실험하기도 했다. 첫 번째 당나귀는 어깨에 주사를 맞았고 그 후에 죽었다. 두 번째 당나귀는 앞다리에 지혈대를 바르고 지혈대에 원위주사를 맞았다. 당나귀는 지혈대가 제자리에 있는 동안 살았지만 지혈된 후에 죽었다. 큐라레 주사를 맞은 세 번째 당나귀는 죽은 것처럼 보였지만 벨로우를 이용해 소생했다. 찰스 워터턴의 실험은 큐라레의 마비 효과를 확인했다.
NMBA 개발의 또 다른 이정표는 프랑스의 생리학자 클로드 베르나르가 개구리 다리에 큐라레를 주사했을 때 다리 근육은 수축하지 않고 신경이 직접 자극을 받았을 때 수축한다. 이것은 큐라어가 신경근 접합부에 작용한다는 것을 보여준다.
신경과 의사 월터 프리먼은 큐라레에 대해 알게 되었고 다발성 경화증을 앓고 있는 환자 리처드 길에게 큐라레를 사용해보자고 제안했다. 길씨는 에콰도르에서 25파운드의 생큐라를 가져왔다. 그리고 나서 생큐라레를 스퀴브와 슨에게 주어 큐라레에 효과적인 해독제를 이끌어냈다. 1942년 윈터스티너와 더처(Squibb and Sons에서 일하는 두 과학자)는 알칼로이드 d-tub암호화폐를 분리했다. 곧이어 인토코스트린이라는 큐라레 준비물을 개발했다.
같은 시각 몬트리올에서는 해롤드 랜들 그리피스와 그의 레지던트인 에니드 존슨이 맹장 수술을 받고 있는 젊은 환자에게 큐라레를 투여했다. 이것은 마취에서 근육 이완제로 NMBA를 처음 사용한 것이었다.
1940년대, 1950년대, 1960년대에는 여러 개의 합성 NMBA가 급속도로 발전하였다. 갈라민은 임상적으로 사용된 최초의 합성 NMBA이다. 과학자들은 후에 아트라쿠륨, 베쿠르노륨, 로쿠로늄, 수카메토늄, 판쿠로늄을 개발했다.
구식 처리
갈라민 3요오드화물은 원래 수술 중 근육의 수축을 막기 위해 개발되었다. 하지만, FDA 오렌지 책에 따르면, 그것은 더 이상 미국에서 판매되지 않는다.
메디컬 유스
기관내 삽관
마취 중 신경근 차단제(NMBA)를 투여하면 기관 내 삽관을 용이하게 할 수 있다.[4] 이것은 삽관 후의 후두와 기도 손상의 발생을 감소시킬 수 있다.[4]
짧은 시술(< 30분)에 대해서는 내과적 삽입에 단기 작용 신경근육 차단제가 선택되며 삽관 후 곧 신경절제술이 필요하다.[4] 수가마덱스가 빠른 역전 블록에 사용 가능한 경우 옵션에는 숙시닐콜린, 로쿠로늄 또는 베쿠로늄이 포함된다.[4]
모든 단기 또는 중간 작용 탈극성 신경근육 차단제는 장기적 시술(약 30분) 동안 기관 내 삽관에 적용할 수 있다.[4] 옵션으로는 숙시닐콜린 로큐로늄, 베큐로늄, 미바쿠륨, 아트라쿠륨, 시사트라쿠륨 등이 있다.[4] 이러한 NMBA 중 선택은 약물 대사에 영향을 미치는 가용성, 비용 및 환자 파라미터에 따라 결정된다.
비극화 NMBA의 추가 투여로 필요에 따라 수술 중 이완을 유지할 수 있다.[4]
숙시닐콜린은 모든 NMBA 중에서 가장 안정적이고 가장 빠른 삽관 조건을 설정하므로 빠른 시퀀스 유도 및 삽관(RSII)을 위한 선호 NMBA로 간주된다.[4] RSII용 숙시닐콜린 대안으로 고선량 로큐로늄(1.2mg/kg, 4 X ED95 선량) 또는 고선량 레미펜탄일 삽관을 통한 NMBA 회피가 있다.[4]
수술 촉진
비극성 NMBA를 사용하면 복강경, 로봇, 복부, 흉부 시술 등 수술 조건을 개선하는 근육 이완을 유도할 수 있다.[4] 인공호흡기에 대한 환자의 움직임, 근육 톤, 호흡 또는 기침을 줄일 수 있고 복강경 검사 중 절연 압력을 낮출 수 있다.[4] NMBA의 투여는 환자의 파라미터에 따라 개별화되어야 한다. 그러나 수술 중 적절한 마취가 신경근육 막힘의 이론적 이점을 많이 얻을 수 있으므로 NMBA를 적용할 필요 없이 많은 수술을 수행할 수 있다.[4]
메커니즘
탈분극 신경근 차단제(수치닐콜린)
1단계 블록(분극화)
숙시닐콜린은 니코틴 수용체와 상호작용하여 채널을 개방하고 엔드 플레이트의 탈극화를 유발하며, 이후 인접막으로 확산되어 탈극화를 초래한다. 그 결과 근력 운동 단위의 수축이 흐트러진다.[5] 이후 숙시닐콜린은 시냅스에서 대사되어 효과적으로 제거될 수 없기 때문에 탈극화된 막은 탈극화 상태로 남아 있어 추가적인 충동에 반응할 수 없다.[5] 1단계 블록 효과는 콜린스테라아제 억제제에 의해 증가될 수 있으며, 콜린스테라아제에 의한 신진대사와 제거의 작용을 더욱 지연시킨다.[5]
2단계 블록(감소화)
숙시닐콜린에 지속적으로 노출되면 초기 엔드플레이트 탈분극화가 감소하고 재분극화 과정이 시작된다.[5] 광범위한 지속적 탈극화의 결과로 시냅스는 궁극적으로 재극화를 시작한다. 일단 다시 분극화되면, 그 막은 추가적인 분극화에 덜 취약해진다.[5]
비극화 신경근 차단제
소량의 임상 용량에서 비극성 신경근 차단제는 아세틸콜린과 경쟁하기 위해 니코틴 수용체 부위에서 주로 작용한다.[5] 더 큰 임상 용량에서 차단제 중 일부는 이온 채널의 모공에 접근하여 막힘을 일으킬 수 있다. 이것은 신경근 전달을 약화시키고 아세틸콜린세테라제 억제제(예: 네오스티그민)의 효과를 감소시킨다.[5] NBA의 비분극화는 또한 신경 끝에서 아세틸콜린 동원을 방해하는 사전절제 나트륨 채널을 차단할 수 있다.[5]
| 튜브암코타린 | 숙시닐콜린 | ||
|---|---|---|---|
| 1단계 | 2단계 | ||
| 튜브암호화폐 관리 | 첨가제 | 대립적 | 증강됨 |
| 숙시닐콜린 투여 | 대립적 | 첨가제 | 증강됨 |
| 네오스티그민 효과 | 대립적 | 증강됨 | 대립적 |
| 골격근육에 대한 초기 흥분 효과 | 없음 | 파시컬레이션 | 없음 |
| 4차 자극에 대한 반응 | 비지속적 (iii) | 지속된 (시드하지 않음) | 비지속적 (iii) |
| Tetanic 후 | 네 | 아니요. | 네 |
| 회수율 | 30-60분 | 4-8분 | > 20분 |
부작용
탈분극 신경근육제인 숙시닐콜린을 사용하면 고칼륨혈증, 악성고온증, 근통증, 조직내압증가, 안압증가, 두개내압증가, 심장부리듬증가(Bradycardia가 가장 흔한 유형), 알레르기 반응을 일으킬 수 있다.[4] 그 결과 악성 온열질환, 변위여건, 48시간 이후 주요 화상, 중증 고칼륨혈증에 걸리기 쉬운 환자에 대해서는 억제된다.
베큐로늄, 파이프큐로늄, 독사쿠륨, 시사트라쿠륨, 로큐로늄, 라파쿠로늄을 제외한 비극화 NMBA의 경우 심혈관계 효과는 일정 정도 발생한다.[5] 더욱이 터브암호화폐는 저압장 효과를 낼 수 있는 반면 판큐로늄은 심박수가 적당히 증가하고 심박출량이 소폭 증가하며 전신혈관 저항성은 거의 증가하지 않을 수 있는데, 이는 NMBA를 디폴로징하지 않는 독특한 것이다.[5]
상호작용
일부 약물은 모니터링에 의해 유도된 용량 조절이 필요한 NMBA에 대한 반응을 강화하거나 억제한다.
NMBA의 조합
일부 임상 상황에서는 비극화 NMBA 또는 두 개의 다른 비극화 NMBA를 순차적으로 투여하기 전과 후에 숙시닐콜린을 투여할 수 있다.[4] 서로 다른 NMBA를 결합하면 신경근 블록의 정도가 달라질 수 있으며 신경근 기능 모니터를 사용하여 관리를 지도해야 한다.
비극성 신경근 차단제 투여는 숙시닐콜린이 유도하는 후속 탈극화 블록에 대항적인 영향을 미친다.[4] 만약 비극성 NMBA를 숙시콜린 이전에 투여한다면, 숙시닐콜린의 선량을 증가시켜야 한다.
비극성 신경근 블록의 후속 투여에 대한 숙시닐콜린 투여는 사용된 약물에 따라 달라진다. 비극성 NMBA 이전에 숙시닐콜리엔을 투여해도 미바쿠륨이나 로큐로늄의 효력에 영향을 미치지 않는다는 연구 결과가 나왔다.[4] 그러나 베큐로늄과 시사트라쿠륨의 경우, 시작 속도를 높이고 효력을 증가시키며 작용 기간을 연장시킨다.[4]
동일한 화학급(예: 로쿠로늄과 베쿠로늄)의 비극화 NMBA 두 개를 조합하면 첨가 효과가 발생하는 반면, 다른 화학급(예: 로쿠로늄과 시사트라쿠륨)의 비극화 NMBA 두 개를 결합하면 시너지 반응이 발생한다.[4]
흡입 마취제
흡입된 마취제는 니코틴 아세틸콜린 수용체(nACHRs)를 억제하고 비극성 NMBA로 신경근막힘을 촉진한다.[4] 휘발성 마취제(데스플루란 > 세보플루란 > 이소플루란 > 아산화질소), 농도 및 노출 지속시간에 따라 달라진다.[4]
항생제
테트라사이클린, 아미노글리코사이드, 폴리미신 및 클린다마이신은 ACh 해제를 억제하거나 ACh에 대한 후합성 nAChRs의 담수화를 억제하여 신경근막힘을 촉진시킨다.[4] 이러한 상호 작용은 대부분 마취의 유지보수를 하는 동안에 일어난다. 항생제는 일반적으로 NMBA 투여 후 투여되기 때문에 NMBA를 재 투여할 때 이 상호작용을 고려할 필요가 있다.[4]
항진균제
만성 치료를 받는 환자는 간극이 빨라져 비극성 NMBA에 대한 저항성이 상대적으로 강하다.[4]
리튬
리튬은 구조적으로 나트륨, 칼륨, 마그네슘,[4] 칼슘 등 다른 양이온과 비슷해 리튬이 칼륨 채널을 활성화해 신경근육 전달을 억제한다. 리튬을 복용하는 환자는 탈극성 NMBA와 비극성 NMBA에 모두 장기간 반응할 수 있다.
항우울제
Sertraline과 amitriptyline은 부틸콜린세테라아제를 억제하고 장기간 마비를 일으킨다.[4] 미바쿠륨은 만성적으로 세르트랄린을 복용하는 환자에게 장기간 마비를 일으킨다.[4]
국소마취제(LA)
LA는 NMJ에서 사전 및 사후 시냅스 상호작용을 통해 탈극화 및 비극화 NMBA의 효과를 높일 수 있다.[4] 이는 NMBA 유도 신경근육 블록을 잠재울 수 있을 정도로 혈액 수치가 높을 수 있다.[4] 자연적으로 투여된 레보부피바카인과 메피바카인은 아미노-스테로이드 NMBA를 촉진하고 신경근 차단으로부터 회복을 지연시킨다.[4]
약리학
신경근 접합부의 생리학
신경근 차단제는 골격근에서 신호 전달을 조절해 그 효과를 발휘한다. 즉, 작용 전위는 임계 전위보다 큰 막 전위의 변화로 인해 뉴런 막의 탈극화가 전기충동 발생으로 이어지는 것이다. 전기충동은 시냅스 전 뉴런 액손(Axon)을 따라 이동하며 신경근접합부(NMJ)의 근육과 시냅스하여 근육수축을 일으킨다.[6]
작용 전위가 액손 단자에 도달하면 칼슘 이온 게이트 채널의 개방을 촉발하여 Ca의2+ 유입을 유발한다. ca는2+ 세포외전증(Vessicle fuss with the Pre-synchpatic membrane)에 의한 vesicle이 함유된 신경전달물질의 신경전달물질의 방출을 자극할 것이다.[6]
신경전달물질인 아세틸콜린(ACH)은 근육섬유의 시냅스 후막의 특화된 영역인 모터 엔드 플레이트의 니코틴 수용체와 결합한다. 이 결합은 니코틴 수용체 채널을 열게 하고 근육 섬유로 Na가+ 유입되게 한다.[6]
방출된 ACh의 50%는 아세틸콜린세테라아제(ACHE)에 의해 가수 분해되며, 나머지 ACh는 모터 엔드 플레이트의 니코틴 수용체에 결합된다. ACh가 ACHE에 의해 분해되면, 수용체는 더 이상 자극을 받지 않고 근육은 다시 분극화될 수 있다.[6]
충분한 Na가+ 근육섬유로 들어가면 -95mV의 휴식 전위에서 -50mV(임계전위 -55V 이상)로 멤브레인 전위가 증가하여 작용 전위가 섬유 전체에 퍼지게 된다. 이 전위는 사르코레마 표면을 따라 이동한다. 사르코레마(Sarcolema)는 근육 섬유 깊숙이 위치한 근피루일(myofibrils)이라고 알려진 수축기 구조물을 둘러싸고 있는 흥분성 막이다. 미오피브릴에 도달할 수 있는 작용 전위를 위해 작용 전위는 사콜레마(Sarcolema)와 섬유 중심을 연결하는 횡관(T-tubule)을 따라 이동한다.[6]
나중에 행동전위는 근육수축에 필요한 Ca를2+ 저장하고 Ca가2+ Sarcoplasmic reticulum에서 방출되도록 하는 Sarcoplasmic reticulum에 도달한다.[6]
탈극성 NMBA의 약리학
숙시니콜린의 약리학
(임상에 사용할 수 있는 탈극성 NMBA만 사용 가능)
숙시니콜린(Diacetylcholin 또는 suxamethonium chloride)은 모든 NMBA 중에서 시작 시간이 가장 빠르고 지속시간이 짧다. 그것은 빠른 시퀀스 삽관을 위해 표시된다. 그것은 정맥주사로 투여된다. 30초 이내에 근육 뉴런 섬유질의 탈극화로 인해 환자가 매혹을 경험하게 되고, 몇 초 후에는 플라시드 마비가 발생한다.[4]
투약/투약
IV 투여량 1-1.5mg/kg 또는 3~5 x ED95
마비는 1~2분 만에 일어난다.
임상 작용 지속시간(약물 투여에서 기준치의 단일 twich 회복까지의 시간)은 7-12분이다.
IV 액세스가 불가능한 경우 근육내 투여 3-4mg/kg. 마비는 4분에 일어난다.
숙시닐콜린 주입 또는 반복적인 조영제 투여는 2단계 차단 및 장기 마비 위험을 증가시킨다. 2단계 블록은 대량 투여 후 발생한다(>4mg/kg). 이는 숙시닐콜린이 존재함에도 불구하고 시냅스 후 막 작용 전위가 기준선으로 돌아와 니코틴 아세틸콜린 수용체의 지속적인 활성화를 유발할 때 발생한다.[4]
약동학
숙시닐콜린은 부틸콜린세라제(psuedocholinesterase 또는 플라스마 콜린세라 불리는)에 의해 대사된다.[4]
숙시닐콜린의 부작용
항우울제: 악성 온열, 변질 상태, 48시간 후 주요 화상, 심각한 고칼륨혈증
고칼륨혈증, 악성고온증, 근기증, 조직내압증가, 안압증가, 조직내압증가, 심장부리듬증가, 알레르기반응[4]
| 마약 | 제거 사이트 | 간극(mL/kg/min) | 대략적인 조치 기간(분) |
|---|---|---|---|
| 숙시닐콜린 | 플라즈마 CHE2(100%) | 데이터를 찾을 수 없음 | < 8 |
비극성 신경근 차단제의 약리학적 연구
시작 속도는 약물의 효능에 따라 달라지며, 더 큰 효력은 블록의 느린 시작과 관련이 있다. 로쿠로늄은 0.3mg/kg IV의 ED가9595 0.05mg/kg인 베쿠로늄보다 발병이 빠르다.[4]
스테로이드 화합물
스테로이드 화합물 - 로큐로늄과 베큐로늄은 중간 작용 약품이고, 판큐로늄과 파이프큐로늄은 장기간 작용하는 약품이다.[4]
| 신경근 차단제 | 투약 | 개시시간 | 기간 | 약동학, 주의사항 및 부작용 |
|---|---|---|---|---|
| 로쿠로늄 | 0.6mg/kg(2 x ED95) 유지 관리 선량: 0.1mg/kg 또는 5-12mcg/kg/분 단위로 주입 | 1.5-3분 | 30-70분 | 가장 빠른 시작 시간, 빠른 시퀀스 삽입을 위한 숙시닐콜린 대체 0.3-0.7L/kg의 분포 부피, 주로 담도 경로를 통해 배설됨 |
| 베큐로늄 | 3.1mg/kg 또는 ED95 2 x 3-4분 동안 유지보수 선량: 0.01mg/kg 또는 1-2mcg/kg/min에서 주입 | 3~4분 | 25-50분 | 0.4 L/kg 분포 부피, 베큐로니오에 장기간 반응할 수 있는 신장질환 또는 간질환 환자에 대한 신경근육 모니터링이 필요하다. |
| 판쿠로늄 | 3.1mg/kg(1.5 x ED95)(3-5분) 유지관리 선량: 0.02mg/kg | 3-5분 | 60-120분 | 수술 후 잔여 신경근육 약화의 높은 발생률로 거의 사용되지 않으며, 직접적인 동조 자극과 심장 근육 수용체 막힘으로 인한 빈맥증을 유발한다. 0.2에서 0.3 L/kg의 분포 부피, 주로 신장경로를 통해 제거되고 담도 배설 20%로 신장 및 간 손상 환자의 경우 피한다. |
| 아트라쿠륨 | 0.5mg/kg 또는 3~5분 동안 ED95 2개 유지관리 선량: 0.1mg/kg 또는 10~20mcg/kg/min의 주입 속도 | 3-5분 | 30-45분 | 부작용: 플라즈마 히스타민 수치 증가에 따른 피부 홍조, 저혈압, 빈맥 배부량은 0.15L/kg이고, 아트라쿠륨의 신진대사는 간기능과 신기능과는 무관하다. 비특정 혈장 에스테라아제 매개 가수분해 및 Hofmann 제거라고 하는 비전도성, pH 및 온도 의존성 저하에 의해 대사됨 |
| 시사스트라쿠륨 | 0.15-0.2mg/kg 또는 3 x ED95 (4-7분) 유지 관리 선량: 0.01mg/kg 또는 신경근 모니터링에 의해 1-3mcg/kg/min에서 주입 | 4-7분 | 35-50분 | 분포 부피는 0.16 L/kg이며, Hofmann 제거를 통해 대사함 |
| 미바쿠륨 | 3-4분 동안 0.2mg/kg 또는 3 x ED95 유지 관리 선량: 0.1mg/kg 또는 신경근 모니터링에 의해 5~8mcg/kg/min의 주입 | 3~4분 | 15~20분 | 부티릴콜린세테라아제에 의해 대사되는 0.2 L/kg의 분포 부피로서 부티릴콜린세테라아제가 결핍된 환자에게는 사용해서는 안 된다. 그것은 네오스티그민이나 에드로포늄에 의해 역전될 수 있다. |
| 마약 | 제거 사이트 | 간극(mL/kg/min) | 튜브암호화폐에 대한 근사적 효력 |
|---|---|---|---|
| 이소퀴놀린 유도체 | |||
| 튜브암코타린 | 신장(40%) | 2.3-2.4 | 1 |
| 아트라쿠륨 | 자발적 | 5-6 | 1.5 |
| 시사트라쿠륨 | 대부분 자발적 | 2.7 | 1.5 |
| 독사쿠륨 | 신장 | 2.7 | 6 |
| 메타암호 | 신장(40%) | 1.2 | 4 |
| 미바쿠륨 | 플라즈마 CHE2 | 70-95 | 4 |
| 스테로이드 유도체 | |||
| 판쿠로늄 | 신장(80%) | 1.7-1.8 | 6 |
| 파이프큐로늄 | 신장(60%)과 간 | 2.5-3.0 | 6 |
| 라파쿠로늄 | 간 | 6-11 | 0.4 |
| 로쿠로늄 | 간(75~90%)과 신장 | 2.9 | 0.8 |
| 베큐로늄 | 간(75~90%)과 신장 | 3-5.3 | 6 |
참조
- ^ 자흐로미, 베다드, 크네제비치, 네보즈사 & 닉 MD, 박사(2020년) 안면회생 환자의 신경근육 블록 모니터링 사례 보고서 A&A 연습, 14, e01334. https://doi.org/10.1213/XAA.0000000000001334
- ^ 자흐로미, 베다드, 크네제비치, 네보즈사, 닉 MD, 박사. 안면회생 환자의 신경근육 블록 모니터링 사례 보고서 A 사례. 2020;14(13):e01334. doi:10.1213/XAA.0000000000001334.
- ^ Blobner M, Frick CG, Steacuous RB, 등. 신경근 블록-에이드로 수술 조건(NISCO)을 개선한다. Surg Endosc.2015;29:627–636.
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj Brull, Sorin; Naguib, Mohamed. "Clinical use of neuromuscular blocking agents in anesthesia". UpToDate. Retrieved 20 April 2020.
- ^ a b c d e f g h i j k l m Katzung, Bertram G. (2011). Basic and Clinical Pharmacology (8 ed.). Lange Medical Books/McGraw-Hill. pp. 446–461. ISBN 9780071179683.
- ^ a b c d e f "Neuromuscular Junction Structure, Function, Summary & Clinical". The Human Memory (in American English). 2019-11-26. Retrieved 2020-04-22.
