묘실린

Myocilin
MYOC
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스MYOC, GLC1A, GPOA, JOAG, JOAG1, TIGR, myocilin
외부 IDOMIM : 601652 MGI : 1202864 HomoloGene : 220 Gene Card : MYOC
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

4653

17926

앙상블

ENSG000034971

ENSMUSG000026697

유니프로트

문제 99972

O70624

RefSeq(mRNA)

NM_000261

NM_010865

RefSeq(단백질)

NP_000252

NP_034995

장소(UCSC)Chr 1: 171.64 ~171.65 MbChr 1: 162.47 ~162.48 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

MYOC라고도 알려진 미오실린, 트라베큘라 망사 유도 글루코콜티코이드 반응(TIGR)은 MYOC [5][6]유전자에 의해 인체에서 암호화되는 단백질이다.MYOC의 돌연변이는 녹내장의 주요 원인이다.

유전자 위치

인간 MYOC 유전자의 세포유전학적 위치는 염색체 1의 긴 팔, 특히 24.3(1q24.3)[7] 위치에 있다.유전자의 분자 위치는 1번 염색체(주석: GRCh38.p12)에서 171,635,417 bp로 시작해서 171,652,63 bp로 끝납니다.

단백질 특성

마이오실린은 55kDa(504아미노산)의 무게를 가진 단백질로, 전체 산성 특성은 일차 개방각 녹내장(POAG)[5]과 연결된 첫 번째 유전자이다.

단백질 구조

단백질은 N 말단에서 류신 지퍼 유사 도메인과 C 말단에서 후각 유사 도메인으로 두 개의 접힘 도메인으로 구성됩니다.N 말단의 도메인은 Dictyostelium discoideum의 myosin 중쇄와 77.6%, 심장 β-myosin [6][8]중쇄와 25%의 상동성을 갖는 것으로 알려져 있다.그 유전자는 각각 다른 구조적,[9] 기능적 영역으로 구성된 세 개의 다른 엑손들을 암호화한다.

N-말단은 exon 1로 인코딩되며 50개의 아미노산 잔류물(117-169 아미노산)[8]로 구성된 류신 지퍼 구조 모티브를 포함합니다.모티브는 단백질의 결합을 강화하는 α-나선 위에 있습니다.도메인의 이름은 류신과 아르기닌의 발생으로 인해 [9][8]α-나선에서 주기적으로 반복된다.류신 지퍼 도메인은 또한 아미노산 잔류물 117-166 [10]사이의 myocilin-myocilin 상호작용을 포함한다.Exon 2는 단백질의 중심 영역을 아미노산 잔류물 203~245로 부호화하지만, 이 영역에서는 구조적 또는 기능적 도메인이 발견되지 않는다.Exon 3은 myocilin의 C 말단을 부호화하며 후각메딘 유사 [11]도메인을 포함하는 것으로 밝혀졌다.후각기질단백질은 역할이 정의되지 않은 세포외기질단백질이지만 [11]후각신경상피질에서 풍부하게 발견된다.미오실린 단백질에서 도메인은 2개의 시스테인 잔기(245 및 433 아미노산)[12]를 연결하는 단일 디술피드 결합으로 구성된다.

단백질의 국재

마이오실린은 특히 거친 소포체 내 광수용체 세포의 섬모에 연결되는 섬모 뿌리 및 기저체에 위치한다.세포 내에 분포된 단백질은 소포체(ER)에서 처리되어 수성 체액으로 [13]분비된다.그것은 미토콘드리아의 사구체 메시 구조에만 수입된다.세포외공간에서는 외소체상소포와 관련된 특이한 메커니즘을 통해 사골망사세포에 나타난다.미오실린은 각막섬유아세포와 슐렘의 관내피세포 [14][15]골지기구에 위치한다.

단백질 처리

글리코실화 및 팔미토일화를 [16]포함한 번역 후 수정 과정으로 인해 여러 개의 등소형이 생성된다.이 유전자는 Asn-Glu-Ser 부위(57~59개의 아미노산)에서 N-글리코실화 과정을 거치고 Ser-Pro, Pro-Ser, Thr-Xaa-Xaa-Pro, Ser-Xaaa-Xaaa-Pro [16][17]사이트에서 단백질 전반에 걸쳐 O-글리코실화를 거친다.

미오실린은 또한 잔류물 Arg-226에서 소포체 내에서 단백질 분해 분해 분해 과정을 거친다.분할 과정은 칼슘에 의존하며 두 개의 [18]파편을 생성한다.한쪽 조각은 C말단 후락토메딘 유사 도메인(35kDa)을 포함하고, 다른 한쪽 조각은 N말단 류신 지퍼 유사 도메인(20kDa)[9][18]을 포함한다.

기능.

MYOC는 myocilin이라는 단백질을 암호화한다.미오실린의 정확한 기능은 알려지지 않았지만, 보통 눈의 수액에 분비된다.MYOC 돌연변이는 미오실린이 사골망사조직의 세포에 축적되도록 하는 녹내장의 일반적인 원인이다.녹내장 환자에서 확인된 대부분의 MYOC 돌연변이는 헤테로 접합이며 엑손3에 [8]의해 코드되는 후각메딘 도메인으로 제한된다.

미오실린은 세포골격 기능에 역할을 하는 것으로 알려져 있다.MYOC는 트라베큘라 망사를 포함한 많은 안구 조직에서 발현되며 트라베큘라 망사 글루코콜티코이드 유도 응답 단백질(TIGR)로 밝혀졌다.사골망사는 안압 조절에 필수적인 특수 눈 조직으로, MYOC의 돌연변이는 유전성 소아-온셋 [19]개방각 녹내장의 원인으로 확인되었다.

과학적 연구는 미오실린의 기능이 다른 단백질과 연결되어 단백질 복합체의 일부가 된다는 것을 발견했다.시토크롬 P450 단백질의 아이소폼 1B1(CYP1B1)은 myocilin과의 상호작용을 보였다.CYP1B1은 또한 여러 구조에서 발견되며, 따라서 안구에는 삼엽상 망사 및 [20]섬모체가 포함된다.

돌연변이 및 관련 질병

MYOC 유전자의 다른 돌연변이는 녹내장 1, 개방각(GLC1A) 및 녹내장 3, 일차 선천성(GLC3A)과 관련이 있는 것으로 보고되었다.

녹내장 1, 개방 각도(GLC1A)

녹내장 1은 1차 개방각 녹내장(POAG)의 한 형태로 시신경의 특정 결손 패턴에 기초하여 특징지어지며, 따라서 시각적 [5][21]결함을 일으킨다.이 질병은 안구 전실의 각도가 열린 채로 유지되도록 하고, 이는 안압을 증가시킨다.녹내장의 주요 요인은 안압의 증가이지만, 이 [21]질환은 안압과는 무관하게 발생할 수 있다.게다가, 광신경에 가해진 손상은 병의 마지막 [21]단계까지 뚜렷한 증상(증상적)이 없기 때문에 돌이킬 수 없는 것으로 분류되었다.

녹내장 3, 일차 선천성(GLC3A)

녹내장 3은 MYOC의 뚜렷한 유전자 위치의 돌연변이에 의해 발생한다.이 돌연변이는 CYP1B1 [20]단백질과의 이원적 유전을 통해 GLC3A에 기여한다.돌연변이는 원발성 선천성 녹내장(PCG)의 상염색체 열성 형태를 일으킨다.이 질병은 안압의 증가, 큰 안구(buphthalmos), 각막 부종으로 인해 태어나거나 어린 시절에 시작된다.이 질환의 진행은 수액으로부터의 [20]배수를 막는 눈의 사골망과 전실 각도에 결함을 일으킨다.

다른[22] 인종에서 MYOC에서 질병을 유발하는 돌연변이의 전체 빈도:

경주 발생 빈도(%)
아프리카인 4.44
아시아의 3.30
백인 3.86

임상적 의의

MYOC는 분비를 위한 신호 배열을 포함하며, 사골 망사에 의해 눈의 수액으로 분비된다.MYOC의 돌연변이는 성인-온셋 1차 개방각 녹내장의 4%와 청소년-온셋 1차 개방각 녹내장의 10% 이상에서 발견된다.MYOC의 과발현이나 과발현은 녹내장을 일으키지 않는다.그러나, MYOC 유전자는 또한 일반적으로 기능하지 않는 신호 서열을 포함하고 있으며, 세포 내 단백질을 페르옥시좀으로 유도한다.녹내장 관련 돌연변이는 그 신호 시퀀스를 활성화하고 미오실린을 세포 내에 축적되는 페르옥시좀으로 유도한다.분비 감소와 축적 증가는 미오실린 관련 녹내장의 [23]초기 단계인 것으로 보인다.

가상 리간드 스크리닝에 대한 반복 포켓 및 리간드 유사성 기반 접근방식을 이용한 연구는 인간 미오실린의 후각메딘 도메인에 대한 소분자 바인더를 예측했다.예측은 이후 차동 주사 형광 [24]측정을 통해 평가되었다.

상호 작용

MYOC는 다음과 [16][25][26]같은 단백질과 상호작용하는 것으로 나타났다.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG000034971 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000026697 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b c Stone EM, Fingert JH, Alward WL, Nguyen TD, Polansky JR, Sunden SL, et al. (January 1997). "Identification of a gene that causes primary open angle glaucoma". Science. 275 (5300): 668–70. doi:10.1126/science.275.5300.668. PMID 9005853. S2CID 46810363.
  6. ^ a b Kubota R, Noda S, Wang Y, Minoshima S, Asakawa S, Kudoh J, et al. (May 1997). "A novel myosin-like protein (myocilin) expressed in the connecting cilium of the photoreceptor: molecular cloning, tissue expression, and chromosomal mapping". Genomics. 41 (3): 360–9. doi:10.1006/geno.1997.4682. PMID 9169133.
  7. ^ "MYOC myocilin [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Retrieved 2018-11-08.
  8. ^ a b c d Ortego J, Escribano J, Coca-Prados M (August 1997). "Cloning and characterization of subtracted cDNAs from a human ciliary body library encoding TIGR, a protein involved in juvenile open angle glaucoma with homology to myosin and olfactomedin". FEBS Letters. 413 (2): 349–53. doi:10.1016/S0014-5793(97)00934-4. PMID 9280311. S2CID 45445865.
  9. ^ a b c Aroca-Aguilar JD, Sánchez-Sánchez F, Ghosh S, Coca-Prados M, Escribano J (June 2005). "Myocilin mutations causing glaucoma inhibit the intracellular endoproteolytic cleavage of myocilin between amino acids Arg226 and Ile227". The Journal of Biological Chemistry. 280 (22): 21043–51. doi:10.1074/jbc.m501340200. PMID 15795224.
  10. ^ Fautsch MP, Vrabel AM, Johnson DH (June 2006). "Characterization of the Felix domesticus (cat) glaucoma-associated protein myocilin". Experimental Eye Research. 82 (6): 1037–45. doi:10.1016/j.exer.2005.08.023. PMID 16289048.
  11. ^ a b Bal RS, Anholt RR (February 1993). "Formation of the extracellular mucous matrix of olfactory neuroepithelium: identification of partially glycosylated and nonglycosylated precursors of olfactomedin". Biochemistry. 32 (4): 1047–53. doi:10.1021/bi00055a008. PMID 8424933.
  12. ^ Nagy I, Trexler M, Patthy L (March 2003). "Expression and characterization of the olfactomedin domain of human myocilin". Biochemical and Biophysical Research Communications. 302 (3): 554–61. doi:10.1016/s0006-291x(03)00198-0. PMID 12615070.
  13. ^ Caballero M, Rowlette LL, Borrás T (November 2000). "Altered secretion of a TIGR/MYOC mutant lacking the olfactomedin domain". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. 1502 (3): 447–60. doi:10.1016/s0925-4439(00)00068-5. PMID 11068187.
  14. ^ Gong G, Kosoko-Lasaki O, Haynatzki GR, Wilson MR (April 2004). "Genetic dissection of myocilin glaucoma". Human Molecular Genetics. 13 Spec No 1 (9): R91-102. doi:10.1093/hmg/ddh120. PMID 14764620.
  15. ^ Severs NJ (November 1981). "Localization of cholesterol in the Golgi apparatus of cardiac muscle cells". Experientia. 37 (11): 1195–8. doi:10.1007/bf01989915. PMID 7319008. S2CID 19829695.
  16. ^ a b c Nguyen TD, Chen P, Huang WD, Chen H, Johnson D, Polansky JR (March 1998). "Gene structure and properties of TIGR, an olfactomedin-related glycoprotein cloned from glucocorticoid-induced trabecular meshwork cells". The Journal of Biological Chemistry. 273 (11): 6341–50. doi:10.1074/jbc.273.11.6341. PMID 9497363.
  17. ^ Joe MK, Sohn S, Kim TE, Im JE, Choi YR, Kee C (May 2011). "Analysis of glucocorticoid-induced MYOC expression in human trabecular meshwork cells". Vision Research. 51 (9): 1033–8. doi:10.1016/j.visres.2011.02.014. PMID 21334360. S2CID 15094219.
  18. ^ a b Sánchez-Sánchez F, Martínez-Redondo F, Aroca-Aguilar JD, Coca-Prados M, Escribano J (September 2007). "Characterization of the intracellular proteolytic cleavage of myocilin and identification of calpain II as a myocilin-processing protease". The Journal of Biological Chemistry. 282 (38): 27810–24. doi:10.1074/jbc.m609608200. PMID 17650508.
  19. ^ "Entrez Gene: MYOC myocilin, trabecular meshwork inducible glucocorticoid response".
  20. ^ a b c Kaur K, Reddy AB, Mukhopadhyay A, Mandal AK, Hasnain SE, Ray K, Thomas R, Balasubramanian D, Chakrabarti S (April 2005). "Myocilin gene implicated in primary congenital glaucoma". Clinical Genetics. 67 (4): 335–40. doi:10.1111/j.1399-0004.2005.00411.x. PMID 15733270. S2CID 19577329.
  21. ^ a b c Adam MF, Belmouden A, Binisti P, Brézin AP, Valtot F, Béchetoille A, Dascotte JC, Copin B, Gomez L, Chaventré A, Bach JF, Garchon HJ (November 1997). "Recurrent mutations in a single exon encoding the evolutionarily conserved olfactomedin-homology domain of TIGR in familial open-angle glaucoma". Human Molecular Genetics. 6 (12): 2091–7. doi:10.1093/hmg/6.12.2091. PMID 9328473.
  22. ^ Hodapp, Elizabeth (2012-12-05). "Faculty of 1000 evaluation for Myocilin polymorphisms and primary open-angle glaucoma: a systematic review and meta-analysis". doi:10.3410/f.717961970.793466645. {{cite journal}}:Cite 저널 요구 사항 journal=(도움말)
  23. ^ Kwon YH, Fingert JH, Kuehn MH, Alward WL (March 2009). "Primary open-angle glaucoma". The New England Journal of Medicine. 360 (11): 1113–24. doi:10.1056/NEJMra0804630. PMC 3700399. PMID 19279343.
  24. ^ Srinivasan B, Tonddast-Navaei S, Skolnick J (September 2017). "Pocket detection and interaction-weighted ligand-similarity search yields novel high-affinity binders for Myocilin-OLF, a protein implicated in glaucoma". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 27 (17): 4133–4139. doi:10.1016/j.bmcl.2017.07.035. PMC 5568477. PMID 28739043.
  25. ^ Torrado M, Trivedi R, Zinovieva R, Karavanova I, Tomarev SI (May 2002). "Optimedin: a novel olfactomedin-related protein that interacts with myocilin". Human Molecular Genetics. 11 (11): 1291–301. doi:10.1093/hmg/11.11.1291. PMID 12019210.
  26. ^ Polansky JR, Fauss DJ, Zimmerman CC (June 2000). "Regulation of TIGR/MYOC gene expression in human trabecular meshwork cells". Eye. 14 ( Pt 3B) (3b): 503–14. doi:10.1038/eye.2000.137. PMID 11026980.

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