사지봉오리

Limb bud
림 버드
세부 사항
전구체측면 판 중간자
식별자
라틴어젬매 막
메슈D018878
TEbud_by_E5.0.3.0.0.0.5 E5.0.3.0.0.5
해부학적 용어

사지봉오리는 척추동물 사지발달 초기에 형성된 구조물이다.엑토더름과 기저 중간막 사이의 상호작용의 결과, 대략 발달의 넷째 주 정도에 형성된다.[1]인간 배아의 발달에 있어서 상지봉오리는 셋째 주에 나타나고 하지봉오리는 나흘 후에 나타난다.[2]null

사지봉오리는 엑토더름으로 피복된 미분화 중간세포로 이루어져 있다.[3]세포신호작용의 결과, 외피세포와 기저 중피세포 사이의 세포신호작용의 결과, 횡판 중피세포와 소미테에서 나온 중피세포가 증식하여 위의 외피세포 밑에 불룩이 생기기 시작하면서 발달하는 사지봉오리가 형성된다.[4]측면 판 중간에서 나오는 사지 봉오리의 중간세포는 결국 연골, 뼈, 힘줄과 같은 발달하는 사지의 결합조직으로 분화하게 된다.[3]더욱이 솜털에서 나오는 중상세포는 결국 사지근육의 근생세포로 분화된다.[3]null

사지 봉오리는 두 가지 신호 영역의 생성과 긍정적인 피드백 유지를 자극하기 때문에 사지 발육의 대부분 동안 활성 상태를 유지한다. 즉, 비피질 외피 능선(AER)과 중피 세포와의 편광 활동 영역(ZPA)이다.[3]이러한 신호 중심은 발육 유기체에서 그에 상응하는 축 극성으로 정확한 방향의 사지를 형성하는 데 매우 중요하다.연구 결과, 사지 봉오리의 AER 신호 영역은 FGF 신호를 사용하여 사지의 근위축 형성을 결정하는 것으로 밝혀졌다.[5]ZPA 신호는 SH 신호를 이용하여 사지의 전방-후방 축 형성을 설정한다.[6]또한, AER 및 ZPA와 같은 특정 신호 영역으로 알려져 있지는 않지만 등축은 등축과 복측엑토덤이 각각 사용하는 경쟁적인 Wnt7a 및 BMP 신호에 의해 사지 싹에 확립된다.[7][8]이러한 모든 신호 시스템은 상호적으로 서로의 활동을 지속하기 때문에 이러한 신호 지역이 확립된 후 사지 발달은 본질적으로 자율적이다.[3]null

포지션과 포메이션

발달하는 유기체의 전축과 후축을 따라 형상을 정의하는 Hox 유전자는 사지의 싹이 형성될 축을 따라 어떤 지점을 결정하게 된다.[9]비록 팔다리는 다른 종의 다른 위치에서 나타나지만, 그들의 위치는 항상 앞쪽-뒤쪽 축을 따라 Hox 유전자 발현 수준과 상관관계가 있다.[9]모든 사지 싹은 또한 그들의 앞다리나 뒷다리 정체성을 얻기 위해 다른 신호 요인에 의존해야 한다; 호크스 유전자 발현이 T-box 단백질의 발현에 영향을 미치며, 이는 다시 특정 유기체의 사지 정체성을 결정한다.[3]null

T-box 단백질의 활성화는 Wnt 신호 경로와 FGF 신호를 포함하는 신호 캐스케이드를 활성화한다.[3]사지 발육이 시작되기 전에 T-box 단백질은 사지를 형성하는 측면 판 중간막의 증식 중간세포에서 FGF10 발현을 시작한다.[3]WNT2B와 WNT8C는 각각 앞쪽과 뒤쪽에서 FGF10 식을 안정화시킨다.[10][11]이 FGF10 표현은 위의 외피 세포에서 WNT3 표현을 자극하여 비외피성 외피 능선이 형성되고 FGF8 표현을 유도한다.[12]AER에 의해 분비되는 FGF8은 사지의 세포가 미토틱 활성 상태로 유지되고 FGF10의 생성을 지속시키는 작용을 한다.[12] 사지 중피 세포와 AER 사이의 양성 피드백 루프는 전체 사지의 지속적인 성장과 발달을 유지한다.[13]null

사지외성장에 더해 사지봉의 작은 후부에서 결정 신호 중심인 편광 활성 영역(ZPA)을 형성하면 소닉 고슴도치(Shh) 단백질의 분비를 통해 사지에 전후극성(Fore-posterior polarity)을 확립하는 데 도움이 된다.[3]ZPA는 또한 초기에 자릿수 아이덴티티를 지정하는데 중요한 역할을 하며, 후에 적절한 AER 형태학 및 지속적인 FGF8 분비를 유지하여 아래에서 사지의 적절한 유사성 활동을 보장한다.[3]null

닭의 경우 Tbx4는 뒷다리 상태를, Tbx5는 앞다리 상태를 지정한다.[13]그러나 생쥐의 경우, Tbx4나 Tbx5 둘 중 하나에서 뒷줄과 앞줄기가 모두 발달할 수 있다.[14]실제로 발달한 후두엽의 사양에 필요한 것으로 보이는 것은 Pitx1과 Pitx2 유전자인데 반해 이들의 부재는 전두엽의 발달을 초래한다.[15]Tbx4와 Tbx5는 특히 생쥐의 사지 이상 성장에 중요한 것으로 보인다.[14]null

호크스 유전자 발현과 사지 패터닝의 관계

사지봉오리 안에서 특정 Hox 유전자의 발현은 전축과 후축의 위치 함수로서 다양하다.Hox 유전자는 Hoxa, Hopxb, Hoxc, Hoxd의 네 가지 염색체 군집으로 연결되어 있다.[9]염색체에 대한 그들의 물리적 위치는 표현의 시간과 장소와 관련이 있다.이 진술은 Hox 유전자 발현이 유기체 발달 중 축방향 위치에 따라 다른 시간에 원시 소말리아성 중뇌세포에 영향을 미치는 FGF 신호에 의해 원시 소말리아성 중뇌에서 기식하는 동안 시작되며, 다른 전축-후축 si와 함께 더욱 명시된다는 지식으로 뒷받침된다.gnals(레티노산 등).[3]연구자들이 제브라피쉬에서 레티노산을 첨가하여 홉스 유전자가 사지발달에 미치는 영향에 대한 추가적인 증거가 발견되었다.이 실험은 팔다리의 중복을 초래했다.[16]과도한 레티노산(retinoic acid)은 ectopically action을 활성화하여 사지 패터닝을 변화시킬 수 있지만, 레티노산 합성을 제거하는 생쥐의 유전자 연구는 사지 패터닝에 RA가 필요하지 않다는 것을 보여주었다.[17]null

닭발달은 사지발달과 관련하여 Hox 유전자 발현의 이러한 특수성을 보여주는 훌륭한 예다.가장 많은 3' Hoxc 유전자(HOXC4, HOXC5)는 닭의 앞다리에서만 발현되는 반면, 5' 유전자(HOXC9, HOXC10, HOXC11)는 뒷다리에서만 발현된다.[9]중간유전자(HOXC6, HOXC8)는 닭의 상지와 하퇴 모두에서 발현된다.[9]null

앞에서 말한 바와 같이 사지 발달은 기본적으로 신호 센터(AER)와 ZPA(ZPA)가 구축된 후 자율적으로 이루어진다.그러나 Hox 유전자는 AER와 ZPA가 사지봉오리에 확립된 후에도 사지발달의 역동적인 조절에 계속 참여한다는 것을 아는 것이 중요하다.AER로 분비되는 FGF 신호와 ZPA로 분비되는 SHI 신호가 Hox 유전자 발현을 시작하고 조절하면서 복잡한 통신이 이어진다.[18]더 미세한 세부 사항들이 많이 남아 있지만, Hox 유전자 발현과 사지 발달에 미치는 영향 사이의 많은 중요한 연관성이 발견되었다.null

Hox 유전자 발현 패턴은 사지봉오리 발달 전반에 걸쳐 3단계로 나눌 수 있는데, 이는 근위부 사지발달에 있어서 3가지 핵심 경계에 해당한다.제1단계에서 제2단계로 이행하는 것은 ZPA로부터의 쉬 신호의 도입에 의해 표시된다.[19]그리고 나서 3상으로의 전환은 사지의 싹 중피 세포가 쉬의 신호에 반응하는 방법의 변화에 의해 표시된다.[19]이것은 쉬 신호는 필요하지만, 메소더름이 그것에 다르게 반응하도록 준비됨에 따라 그것의 효과는 시간이 지남에 따라 변한다는 것을 의미한다.[19]이 세 단계의 규제는 자연 선택이 세 가지 사지 부분인 스타일로포드, 제우고포드, 오토포드 각각을 독립적으로 수정할 수 있는 메커니즘을 보여준다.[19]null

관련 실험

FGF10은 사지 형성을 유도할 수 있지만 T-box 단백질, Pitx1, Hox 유전자가 신원을 결정한다.

측면 판 중간 세포의 초기 FGF10 분비물을 모방함으로써 사지 발달을 시작할 수 있다.다른 신호 분자들은 사지의 정체성을 결정하는 데 관여한다.null

  1. FGF10 함유 비드를 병아리 외피 세포 아래에 배치하면 사지 싹, AER, ZPA, 그리고 그 후에 전체 사지가 형성된다.구슬이 전방을 향해 사지가 돋아날 때 전림대 형성은 Tbx5 표현과 일치하고 후림대 형성은 Tbx4 표현과 일치한다.옆구리 조직 중앙에 구슬을 놓았을 때 앞부분은 Tbx5와 앞쪽이 형상을 나타냈고, 뒷부분은 Tbx4와 뒷쪽이 형상을 나타냈다.
  2. 병아리 배아가 옆구리 조직 전체에 걸쳐 Tbx4를 구성적으로 표현하도록 설계되었을 때, 그들이 기르는 모든 사지는 다리였고, 심지어 앞쪽 지역에서 형성되는 사지도 보통 날개가 되었다.이것은 발달하는 사지의 유형에서 T-box 단백질의 역할을 확인시켜준다.
  3. Tbx4 또는 Tbx5 녹아웃은 마우스에서 측면 판 중간에서 FGF10 발현을 방지한다.
  4. Hox 경로는 Tbx 식에 영향을 미치며, 다시 FGF10 식에 영향을 미친다.[3]
  5. Pitx1이 마우스 앞줄기에 잘못 표현되었을 때, 여러 개의 뒷줄 관련 유전자(Tbx4, HOXC10)가 켜졌고 근육, 뼈, 힘줄의 급격한 변화로 뒷줄의 표현형이 뒤줄기로 바뀌었다.이것은 Pitx1이 Tbx4를 통해 힌드림프 속성의 출현에 역할을 한다는 것을 나타낸다.
HOXD11 표현식은 Shi 신호 분비와[20] 상관관계가 있다.

HOXD11은 가장 높은 수준의 쉬 신호 표현이 발생하는 ZPA 근처에서 후방으로 표현된다.null

  1. 레티노산(retinoic acid)을 발라 쉬 신호표현을 유도하거나, ZPA를 이식하거나, 쉬 신호의 엑토픽표현을 자극하면 HOXD11 표현이 뒤따른다.
오른쪽 상지의 피부 내경사.
중피 세포는 사지 정체성을 결정하지만, AER는 FGF 신호 분비를[1] 통해 사지 외성장을 유지한다.

이러한 실험은 사지 중신미에는 사지 정체성에 관한 필요한 정보가 포함되어 있음을 밝혀내지만, (팔, 다리 등이 되는) 중신미를 자극하기 위해서는 AER가 필요하다.null

  1. AER를 제거하면 사지 발육이 중단된다.AER 위치에 FGF 비드가 추가되면 정상적인 사지 발육이 진행된다.
  2. AER가 추가되면 두 개의 사지가 형성된다.
  3. 전림 메센치메스를 후림 메센치메스로 대체하면 후림프가 성장한다.
  4. 전림 메센치메스를 비림프 메센치메스로 교체하면 AER가 퇴행하고 사지 발육이 중단된다.
극성을 확립하고 사지를 더욱[21] 발달시키는 ZPA의 역할

ZPA는 먼저 전방-후방 극성(그리고 자릿수 아이덴티티를 지시함)을 지정한 다음, AER 활동을 지속함으로써 5자리 사지의 정상적인 형성에 필요한 세포 증식이 일어나도록 보장한다.null

  1. 일반적으로 ZPA에서 분비되는 Sh 신호가 억제되면(타목시펜 또는 Shi-null 돌연변이를 통해) AER 형태학, 특히 AER의 전방 범위가 뒤틀리고 FGF8 신호가 감소한다.사지봉오리가 확장되는 동안 쉬 다운규제로 인해 자릿수는 줄었지만 형성된 자릿수의 정체성은 변경되지 않았다.

관련 분자

관련 분자는 다음을 포함한다.[1]

  • FGF10 – 초기에는 Tbx 단백질이 측면 판 중간 세포에 의해 FGF10의 분비를 유도한다.이후 FGF10 표현은 발달하는 사지 중신법으로 제한되며, 여기서 WNT8C 또는 WNT2B에 의해 안정화된다.FGF10 표현은 AER에 작용하는 WNT3A의 분비를 활성화하고 FGF8 표현을 유도한다.메센치미는 FGF10 분비를 통해 FGF8 분비를 통해 AER와 양성 피드백 루프에 관여한다.
  • FGF8 – AER 셀에 의해 분비됨중피 세포에 작용하여 증식 상태를 유지한다.또한 중간상피세포가 FGF10을 분비하도록 유도하는데, FGF8은 AER의 FGF8 발현을 유지하기 위해 WNT3A를 통해 작용한다.
  • WNT3A – AER와 사지 중간자 사이의 양성 피드백 루프에서 중간자 역할을 한다.FGF10 식에 의해 활성화되며 FGF8 식을 활성화한다.
  • 소닉 고슴도치는[20] 사지에서 ZPA에 의해 분비된다.다섯 개의 고유 자릿수 형성을 지시하는 농도 구배를 생성한다.숫자 5(핑키)는 높은 쉿 농도에 노출되어 발생하는 반면, 스펙트럼의 반대쪽 끝의 숫자 1(썸)은 낮은 쉿 농도에 반응하여 발생한다.쉿 표현은 홉스 유전자 발현과 크게 연관되어 있는 많은 상황들에서 보여지지만 모든 상황은 모든 것이 헉스 유전자 발현과 연관이 깊다.쉿은 또한 골형성 단백질(BMP) 활동을 차단한다.BMP 활동을 차단하여 AER의 FGF 표현을 유지한다.
  • Tbx4, Tbx5 – 후미진 대 앞머리 발달에 관여한다.병아리에서는 사지 정체성에 관여하는 주요 요소인 것처럼 보이지만, 생쥐에서는 Tbx4가 Pitx1의 후미림프 형성 지시를 집행하는 다운스트림 메신저에 불과한 것으로 보인다.Pitx1이 단지 그 경로에서 앞다투어 뒷다리가 되는 것인지, 아니면 Tbx5가 다른 Pitx1과 같은 메신저에 의해 활성화되는 것인지는 알 수 없다.
  • Pitx1 – 후행성 관련 표현형 개발에 대한 책임.Tbx4는 하류 목표물 중 하나이다.
  • Hox 유전자 – 유기체의 앞쪽-뒤쪽 축을 지시하는 책임을 지며, Shi와 함께 발달하는 사지의 패터링에 복잡하게 관여한다.T-box 단백질과 FGF 신호(그리고 아마도 Pitx1) 단백질의 활동에 영향을 미친다.사지봉오리가 어디서 형성될지, 거기서 어떤 사지가 발달할지 결정한다.

참조

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