아피셜 엑토더말 능선

Apical ectodermal ridge
아피셜 엑토더말 능선
Limb bud diagram.jpg
사지의 가장 원위부 끝에서 상피가 두꺼워진 부위가 바로 사지의 외피부 능선이다.편광 활동 영역(ZPA)은 사지 봉오리의 후부에 있다.
세부 사항
식별자
라틴어크리스타 엑토데르말리스 사피칼리스
TEectodermal ridge_by_E5.0.3.0.3.4 E5.0.3.0.3.4
해부학적 용어

아피셜 엑토더말 능선(AER)은 각 사지의 원위부에 있는 외피세포로부터 형성되어 사지의 적절한 발달을 보장하는 주요 신호의 중심 역할을 하는 구조다.사지 봉오리가 AER 형성을 유도한 후, 편광 활동 영역(ZPA)을 포함한 AER와 사지 중간합금(arge mesenchyme)은 더 많은 사지 발달을 지시하기 위해 계속 서로 의사소통을 한다.[1]null

사지 싹의 위치, 따라서 AER는 배아 트렁크에 있는 Hox 유전자의 표현 경계로 지정된다.이러한 위치에서 세포 외성장의 유도는 중간 중간 중간중간, 측면 판 중간중간 및 표면 외경간 섬유질 성장인자(FGF)의 양성 피드백 루프에 의해 매개되는 것으로 생각된다.FGF8은 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간 중간그런 다음 측면 판 중층부의 FGF10은 표면 외측으로 신호를 보내 FGF8을 표현하는 AER를 생성한다.[2]

AER는 FGF2, FGF4, FGF8, FGF9을, 사지의 버드메신치는 FGF2, FGF10을 표현하는 것으로 알려져 있다.배아 조작 실험에서는 이러한 FGF 중 일부만으로도 AER를 모방하기에 충분하다는 것을 보여주었다.[3]null

구조

형태학적으로, AER는 사지 봉오리의 원위부 가장자리에 있는 엑토더름의 두꺼워짐으로써 나타난다.이 뚜렷한 구조물은 사지 봉오리의 앞쪽-뒤쪽 축을 따라 흐르고, 그 후에 팔의 등측과 복측을 분리한다.null

병아리 배아의 날개 싹에서 AERA는 발육 18HH(3일 된 배아에 대응) 말기에 해부학적으로 구별할 수 있게 되는데, 이때 싹의 원위부 외피 세포가 큐보이드 외피와 구별되는 주상모양을 얻는다.20HH (3.5일 된 배아에 대응) 단계에서, AER는 23-24일까지 유지되는 가성 상피 세포로 나타난다.HH (4-4.5일 된 배아에 대응함).그 후, AER는 점차적으로 높이가 낮아지고 결국 퇴보한다.[4]null

생쥐 배아에서 E9.5(배두부 9[5].5일)에 출현하는 전선의 복측외막은 등측외막에 비해 이미 두껍게 나타나며 초기 AER에 해당한다.[6][7]E10으로 이 역시 더 상피는 이제 2층으로 구성되어 있고 비록 표본 광학 현미경을 사용하여 살고 있거나 E10.5-11, 다부지고 선형 AER polystratified 상피 stru과 사이에 전자 현미경(SEM)[8]주사에 의해 탐지 가능하지 않는 싹의ventral-distal 마진에 한정되게 구성된 이후 눈에 띈다.ct요소(3-4 겹)가 형성되어 봉오리의 원위 도르소-발자 경계선에 위치하였다.[6][8][9][10]최대 높이에 도달한 후, 마우스 사지의 AER는 납작해지고 결국 등측과 복측 외측과 구별할 수 없게 된다.[8][11][12]휴먼 AER의 구조는 마우스 AER와 유사하다.[13]null

병아리의 날개, 쥐의 앞지느러미 외에도 제브라피쉬의 가슴지느러미는 척추동물 사지 형성을 연구하는 모델이다.지느러미와 사지 발달 과정은 많은 유사점을 공유하지만,[14] 그것들은 상당한 차이를 보이며, 그 중 하나는 AER 유지 관리다.새와 포유류에서 사지 AER는 디지탈 패터닝 단계가 끝날 때까지 지속되고 결국 퇴행하며, 핀 AER는 확장된 구조로 변형되며, 비정형 외피 접이식(AEF)이라는 이름이 붙는다.[15]수정 후 36시간 후 AER-AEF 전환 후, AEF는 핀 싹의 원주혈관과 원위치에 위치한다.AEF를 제거하면 새로운 AER가 형성되고 이후 새로운 AEF가 형성되기 때문에 AEF는 잠재적으로 성장을 억제하는 역할을 한다.또한 AF 제거가 반복되면 핀 중간계에 AER 신호가 장기간 노출될 가능성이 있으므로 핀 중간합금액이 과도하게 길어질 수 있다.[16]최근 오랫동안 외피세포로만 구성된다고 여겨져 온 AERE는 사실 제브라피쉬의 중피세포와 외피세포로 구성되어 있다.[17]null

연관분자

관련 분자는 다음을 포함한다.[1]

  • FGF10: 처음에 Tbx 단백질은 측면 판 중간에서 세포에 의해 FGF10의 분비를 유도한다.이후 FGF10 표현은 발달하는 사지 중신법으로 제한되며, 여기서 WNT8C 또는 WNT2B에 의해 안정화된다.FGF10 표현은 AER에 작용하는 WNT3A의 분비를 활성화하고 FGF8 표현을 유도한다.메센치미는 FGF10 분비를 통해 FGF8 분비를 통해 AER와 양성 피드백 루프에 관여한다.
  • FGF8: 비정형 외피 융기 세포에 의해 분비된다.중핵 세포에 작용하여 증식 상태를 유지한다.또한 중간상피세포가 FGF10을 분비하도록 유도하는데, FGF8은 AER의 FGF8 발현을 유지하기 위해 WNT3A를 통해 작용한다.
  • WNT3A: AER와 사지 중간자 사이의 양성 피드백 루프에서 중간자 역할을 한다.FGF10 식에 의해 활성화되며 FGF8 식을 활성화한다.
  • 사지에서 ZPA에 의해 분비된 꽃봉오리 메센치메.[18][19]다섯 개의 고유 자릿수 형성을 지시하는 농도 구배를 생성한다.숫자 5(핑키)는 높은 쉿 농도에 노출되어 발생하는 반면, 스펙트럼의 반대쪽 끝의 숫자 1(썸)은 낮은 쉿 농도에 반응하여 발생한다.쉿 표현은 홉스 유전자 발현과 크게 연관되어 있는 많은 상황들에서 보여지지만 모든 상황은 모든 것이 헉스 유전자 발현과 연관이 깊다.쉿은 또한 골형성 단백질(BMP) 활동을 차단한다.BMP 활동을 차단하여 AER의 FGF 표현을 유지한다.
  • Hox 유전자:[18]유기체의 앞쪽-뒤쪽 축을 지시하는 역할을 하며, 쉿과 함께 발달하는 사지의 패터닝에 복잡하게 관여한다.TBX 및 FGF(및 Pitx1) 단백질의 활성도에 영향을 미친다.사지봉오리가 어디서 형성될지, 거기서 어떤 사지가 발달할지 결정한다.

개발

사지 영역의 중간 세포에서 나오는 FGF10 분비물은 위의 외피 세포와 상호작용하며, 발달하는 사지의 원위부에 AER의 형성을 유도한다.등지-발광 외피 경계의 존재는 AER를 형성하는 데 매우 중요하다 - AER는 오직 그 분할에서만 형성될 수 있다.[1]null

함수

AER는 다음과 같은 역할을 한다.[1]

  • 사지가 미토틱하게 활성 상태로 유지되고 사지의 원위 성장인 그 과제에 초점을 맞춘다.이것은 사지 중피세포가 계속 증식을 하도록 신호를 주는 FGF8의 분비물과 AER를 유지하게 되는 FGF10을 분비함으로써 달성된다.
  • 앞쪽-뒤쪽 축을 이루는 분자의 발현을 유지한다.AER에 의해 분비되는 FGF는 편광 활성 영역(ZPA)을 포함한 중간 세포에 작용한다.따라서 AER는 ZPA가 소닉 고슴도치(Shh)를 계속 분비하게 되는데, 이는 Hox 유전자 발현과 관련되어 전후 극성을 발달시키는 사지에 설정하게 된다.쉿은 또한 Gremlin을 활성화시킨다. Gremlin은 AER에서 일반적으로 FGF 발현을 차단하는 BMP를 억제한다.이러한 방식으로, ZPA와 AER는 FGF, Shi, Gremlin과 관련된 긍정적인 피드백 루프를 통해 서로를 지탱한다.
  • 전측-후측 및 등측-환측축을 결정하는 단백질과 통신하여 분화와 세포 운명에 관한 지침을 제공한다.AER에 의해 분비되는 FGF는 ZPA를 포함한 사지 중수체와 상호 작용하여 추가적인 FGF와 쉬의 표현을 유도한다.그리고 나서 이러한 신호들은 분화 활동에 영향을 미치는 Hox 유전자 발현을 조절하며 세포들이 어떤 표현형을 채택할지를 결정한다.비밀에 부쳐진 쉬는 또한 Gremlin을 활성화시켜 BMP 계열의 구성원들을 억제한다.BMP는 AER에서 FGF 표현을 금지하므로 AER에 의해 분비되는 FGF는 사지를 조각하는 데 관여하는 세포 분화를 지시하는 피드백(Shi 및 Gremlin을 통해)을 제공하게 된다.

Hox 유전자 발현과 사지 패터닝의 관계

초기에 전체 배아의 앞쪽-뒤쪽 축을 확립하는 Hox 유전자는 AER와 ZPA가 확립된 후에도 사지발육의 동적 조절에 계속 참여한다.AER로 분비된 FGFs와 ZPA로 분비된 She가 Hox 유전자 발현을 발달하는 사지 봉오리에서 시작하고 조절하면서 복잡한 의사소통이 뒤따른다.더 미세한 세부 사항들이 많이 남아 있지만, Hox 유전자 발현과 사지 발달에 미치는 영향 사이의 많은 중요한 연관성이 발견되었다.Hox 유전자 발현 패턴은 사지봉오리 발달 전반에 걸쳐 3단계로 나눌 수 있는데, 이는 근위부 사지발달에 있어서 3가지 핵심 경계에 해당한다.1단계에서 2단계로 이행하는 것은 ZPA의 Shi의 도입에 의해 표시된다.그리고 나서 3상으로의 전환은 사지의 봉오리가 쉬 신호에 반응하는 방법의 변화에 의해 표시된다.이것은 쉬 신호는 필요하지만, 메소더름이 그것에 다르게 반응하도록 준비됨에 따라 그것의 효과는 시간이 지남에 따라 변한다는 것을 의미한다.이 세 단계의 규제는 자연 선택이 세 가지 사지 부분인 스타일로포드, 제우고포드, 오토포드 각각을 독립적으로 수정할 수 있는 메커니즘을 보여준다.[18]null

Hox 유전자는 "4개의 염색체 군집(Hoxa, Hoxb, Hoxc, Hoxd)에서 물리적으로 연결되어 있으며,[18] 염색체에 대한 그들의 물리적 위치는 표현의 시간과 장소와 상관관계가 있는 것으로 보인다.예를 들어 가장 많은 3' HOXC 유전자(HOXC4, HOXC5)는 닭의 앞다리(날개)에서만 발현되는 반면, 5' 유전자(HOXC9, HOXC10, HOXC11)는 뒷다리(다리)에서만 발현된다.중간유전자(HOXC6, HOXC8)는 상지와 하지로 모두 표현된다.사지 봉오리 안에서 표현은 앞쪽-뒤쪽 축을 따라 위치의 함수로서도 다양하다.AER 옆에 가장 많이 표현되는 HOXB9가 그러하며, 전방에서 후방으로 이동할 때 감소하여 후측 ZPA 옆에 HOXB9가 가장 적게 표현된다.HOXB9의 표현은 ZPA가 분비하므로 쉿의 표현 수준에 반비례하며, 대부분의 경우 쉿. HOXA와 HOXD 유전자는 내포된 표현 영역을 따르는데, 이 영역은 사지 자체의 전후축을 따라 균일하게 활성화되지만 전신의 전후후축을 따라 활성화되지는 않는다.HOXC와 HOXB 유전자는 특정 사지에 국한되는 경향이 있는 반면, HOXA와 HOXD는 보통 모든 사지에 표현된다.HOXD9와 HOXD10은 전축과 후축 전체에 걸쳐 발달 사지에 표현되며, HOXD11, HOXD12, HOXD13은 각각 후방으로 표현되며, HOXD13은 사지의 가장 후방으로만 표현된다.그 결과 HOXD 표현은 후측 ZPA(HOXD9, 10, 11, 12, 13이 모두 표현되는 곳) 주변에 클러스터가 형성되는 반면, HOXD9와 HOXD10만 표현되는 AER 주변에서는 표현은 적게 발생한다.[18]null

이식실험

결과 개요

AER는 FGF 분비를 통해 팔다리의 성장을 유지하며, 중간 세포가 신원을[1] 결정한다.

이러한 실험은 사지 중신미에는 사지 정체성에 관한 필요한 정보가 포함되어 있음을 밝혀내지만, (팔, 다리 등이 되는) 중신미를 자극하기 위해서는 AER가 필요하다.null

  1. AER를 제거하면 사지 발육이 중단된다.AER 위치에 FGF 비드가 추가되면 정상적인 사지 발육이 진행된다.
  2. AER가 추가되면 두 개의 사지가 형성된다.
  3. 전림 메센치메스를 후림 메센치메스로 대체하면 후림프가 성장한다.
  4. 전림 메센치메스를 비림프 메센치메스로 교체하면 AER가 퇴행하고 사지 발육이 중단된다.
  5. 늦은 사지봉오리의 AER를 이전의 사지봉오리에 이식하면 사지가 정상적으로 형성된다.이와는 반대로 사지가 늦게 싹을 틔우는 것도 정상적인 사지 발육을 낳는다.그러나, 진행 구역 ""중간선"의 밑바탕은 "운명"이라고 명시되어 있다.AERI와 함께 진행 구역 중추를 이식하면 손가락/발가락이 추가로 형성되거나(조기->후기 이식의 경우) 손가락/발가락이 너무 일찍 형성된다(늦은->조기 이식의 경우).
AER 형성은 등축-환절 경계에[1] 의존한다.

D-V 경계선에 존재하는 정밀한 미세 환경 단서는 AER 형성에 매우 중요하다.예를 들어 사지가 없는 돌연변이에서 사지봉오리가 등축되고 등축-발달 경계가 존재하지 않는 경우, AER는 형성할 수 없고 사지 발육이 중단된다.null

AER 제거/추가

AER를 제거하면 스타일로포드만 있는 팔다리가 잘린다.[20]추가 AER를 이식하면 사지 구조가 복제되며, 대개 이미 발달한 사지 옆에 거울 이미지가 된다.미러 이미지 반사는 기존 ZPA에서 이식된 AER 준수 신호의 결과물이다.null

FGF에 젖은 구슬은 AER를 흉내낼 수 있다.

FGF-4 또는 FGF-2에 적신 플라스틱 비드를 이식하면 배아에서 사지 싹이 형성되지만, FGF의 적절한 수준을 유지하기 위해 비드를 추가하지 않는 한 증식은 조기 중단된다.충분한 구슬을 이식하면 배아의 임의 위치에 '정상적인' 추가 사지가 형성될 수 있다.[21][22]null

엑토픽사지형성

AER를 정상 사지 싹 사이의 측면 중간부에 이식하면 외관상 팔다리가 된다.AER를 전림봉에 더 가깝게 이식하면 전립봉처럼 ectopic 사지가 발달한다.AER를 후두엽에 더 가깝게 이식하면 후두엽처럼 ectopic 사지가 발달한다.[23]AER를 중간 부근에 이식할 경우, ectopic 사지는 앞쪽과 뒷쪽이 모두 특징이다.[24]null

AER가 사지 ID를 지정하지 않음

팔다리로 발달하는 사지장에 팔(또는 날개, 이 실험들은 보통 닭 배아에서 수행되기 때문에)을 발생시키는 AER를 이식하는 것은 팔과 다리가 같은 위치에 있는 것이 아니라 두 개의 다리가 되는 것이다.이와는 대조적으로, 발달하는 다리의 진행 구역을 대체하기 위해 발달하는 팔의 진행 구역에서 세포를 이식하면 다리 구조가 근위부(페무르, 무릎)로 되어 있고 팔 구조가 서로 떨어져(손, 손가락)로 되어 있는 사지가 생성될 것이다.따라서 사지의 정체성을 제어하는 것은 AERA의 외피 세포가 아니라 진행 구역의 중피 세포다.[25]null

AER 타이밍이 기본 중간의 운명을 지정하지 않음

AER 타이밍은 하나의 실험 세트에서 보여지듯이, 기본 중간의 운명 규격을 규제하지 않는다.늦은 사지봉오리의 AER를 이전의 사지봉오리에 이식하면 사지가 정상적으로 형성된다.이와는 반대로 사지가 늦게 싹을 틔우는 것도 정상적인 사지 발육을 낳는다.그러나, 진행 구역의 근본적인 중간은 운명이다.AERI와 함께 진행 구역 중추를 이식하면 손가락/발가락이 추가로 형성되거나(조기이식 → 후기이식) 손가락/발가락이 너무 일찍 형성된다(후기이식→조기이식).[20]null

참조

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외부 링크