인공 난소

인공 난소는 자연 난소의 기능을 모방하는 것을 목적으로 하는 잠재적 생식력 보존 치료법이다.null

여성의 전통적인 생식력 보존은 난모세포 극저온 보존이나 난소 조직 극저온 보존을 포함한다.그러나 이러한 치료에는 단점이 있다.난모세포 극저온 보존은 자궁전암이나 조기 난소결핍증 환자는 불가능하다.난소 조직 극저온 보존 또한 암 회복 후 특히 이전 백혈병 환자들에게 악성 세포를 재도입할 위험이 있다.^[1]null

인공 난소는 생식력 보존에 효과적인 대안이 될 수 있다.인공 난소는 난모세포 생산과 스테로이드 호르몬 방출로 자연적인 상대물을 복제하는 것을 목표로 한다.현재까지 인공 난소를 이용한 난모세포가 수정되거나 자손을 생산하는데 사용되지 않았으며, 추가 연구가 완료되고 생물윤리적 우려가 고려되기 전까지는 이러한 현상이 일어날 것 같지 않다.^[2]null

이상적으로 인공 난소는 난소 조직 극저온에서 얻은 모낭이나 난모세포와 더불어 성장 인자를 제공하기 위한 다른 난소세포를 포함해야 한다.^[3]격리된 모낭은 전달 비계에 이식된다.^[4]이상적인 생체적합성 비계는 최소한의 염증을 유발하고, 신혈관신생에 적합하며, 이식 후 저하될 수 있다.^[5]null

인공 난소에는 몇 가지 한계가 있다.윤리적 관점에서 볼 때, 이용가능성이 제한되어 있기 때문에 인공 난소를 받을 자격이 있는 사람에 대한 정의의 문제가 있다.^[5]인공 난소의 이식 전 진단과 유전자 조작에 대한 생물윤리적 우려도 있다.^[5]인공 난소 생성을 위해 환자 자신의 난소조직을 사용한다면 난모세포만 사용한다면 이 위험은 낮아지겠지만 악성코드를 재도입할 위험은 여전히 존재한다.^[5]null

이 분야의 미래 연구의 한 분야는 인공 난소의 난모세포의 근원을 조사할 것이다.유도 만능줄기세포(iPSC)가 환자 자신의 생식세포의 대체 소스로 사용될 가능성이 있다.아직 사람의 줄기세포를 이용해 실험한 것은 아니지만, 이들 세포와 함께 이식한 쥐는 체외 성숙과 수정을 통해 성공적으로 번식할 수 있었다.^[5]다만 인간 iPSC는 건강한 기증자와 격리된 상태에서도 미토콘드리아 DNA 변형이 있는 것으로 알려져 있어 아직 이 부분에 대한 작업이 더 남아 있다.^[6]null

어떻게 만들어지는

난소 조직은 수정 가능한 성숙한 난모세포들을 생산하기 위해 순차적인 배양 단계를 거치게 될 것이다.^[2]

1. 피질 난소 조직을 배양하여 원초 모낭(임신 모낭) 성장을 강화하고 원초 모낭과 원초 모낭을 분리한다.
2. 3D 마이크로 환경 내에서 증가하는 난소 모낭 배양
3. IVF나 극저온 보존이 가능한 성숙한 난모세포의 생산을 위해 미성숙 난모세포들을 격리하고 배양한다.

피질 난소 조직 배양 및 모낭 격리

사용된 난소 조직의 공통적인 원천은 암 치료 전에 환자로부터 격리된 조직에서 나온 다음 극저온으로 보존된다.^[7]그리고 나서 조직은 원초적 모낭을 활성화하고 발달하도록 배양된다.^[2]모낭을 분리하기 위해서는 효소와 기계적 조직 소화의 조합이 모낭의 품질을 유지하면서 다량의 모낭을 산출하는 가장 효과적인 방법임이 밝혀졌다.^[8]사용된 효소인 liberase DH와 DNase는 GMP 가이드라인을 완벽히 준수하여 환자에게 향후 적용할 수 있도록 하기 위해 좋은 제조 관행(GMP)에 의해 생산된다.효소 소화 과정은 30분마다 비활성화되고 서스펜션을 여과하여 완전히 격리된 모낭을 제거하고 불필요한 효소 노출을 줄여 지하막 손상 및 사망으로 이어질 수 있다.^[8]null

격리된 모낭을 회수할 때 무심코 악성세포를 회수할 수 있어 환자에게 악성세포를 재유입할 위험이 있다.^[8]격리된 모낭은 오염 위험을 최소화하기 위해 모낭을 신선한 해부 용지로 세 번 헹구어 주변 격리된 세포로부터 분리하는 세척 단계를 거친다.^[2][8]null

3D 마이크로 환경 내에서 증가하는 모낭 배양

고립된 모낭은 3D 매트릭스 내에 캡슐화되어 최대 4주간 배양된다.^[7]인공 난소를 환자에게 이식하려면 모낭의 적절한 보호와 지원, 인체 온도에 대한 적응성 등 생체 적합성 및 임상적으로 호환되는 표준을 충족해야 한다.^[5]잠재적 물질은 합성 중합체와 천연 중합체로 나뉜다.^[8]합성 중합체는 분해율 측면에서 천연 중합체보다 예측 가능한 경향이 있으며, 그 기계적 특성은 특정 임상 요건에 적합할 수 있다.^[8]세포 접착을 위한 필수 분자는 없지만, 이를 자극하기 위해 생체 활성 인자가 통합될 수 있다.^[8]지금까지 사용된 유일한 합성 고분자는 폴리(에틸렌 글리콜)로, 미성숙 생쥐 모낭을 항모낭과 코모나 루테아로 발전시켰다.^[8][5]null

천연 중합체는 세포 유착, 이동, 증식, 분화 등의 역할을 하는 생체 활성 분자를 가지고 있다.^[8]그러나 합성 중합체가 가지고 있는 기계적 강도와 적응성이 부족하다.^[8]합성 중합체와 달리 콜라겐, 혈장 응고, 피브린, 알긴산염, 감속 난소 조직 등 보다 광범위한 천연 중합체로 성공을 거두고 있다.^[8][5]null

구조물의 미세 환경은 자연 난소의 미세 환경을 모방해야 하므로 인공 난소는 구조적으로 모낭을 지지하되 세포적으로도 지지해야 한다.^[8]난소성모세포는 모낭의 초기발육에 중요한 역할을 하기 때문에 미세환경에 통합된다.^[8]그들은 원초 모낭의 1차 모낭으로의 전환을 긍정적으로 조절하는 다양한 요소들을 방출하지만, 또한 모낭을 자라게 하는 데 도움을 주는 역할을 하고 안드로스테디온과 테스토스테론과 같은 성 스테로이드를 생산하는 세포들, 즉 카 세포로 분화할 다른 세포들도 방출한다.^[8]이는 환자가 암 치료를 마치면 두 번째 신선한 난소 생검으로부터 격리시켜 잠재적인 오염을 피함으로써 달성될 수 있다.^[8]내피세포도 인공 난소의 혈관신생을 촉진하는 핵심인 만큼 공동 이송해야 한다.^[8]null

난모세포배양

미성숙 난모세포는 인공 난소에서 회수되어 24-48시간 더 체외 배양되어 체외 수정이나 유리화(결정 보존)가 가능한 난모세포의 성숙을 가능하게 한다.^[7]null

마우스 모델

초기 실험

인공 난소에 대해 우리가 알고 있는 지식의 대부분은 마우스 모델을 사용하여 발견되었다.1990년대 초기 실험은 콜라겐으로 만들어진 인공 난소에 전엽이 이식되는 것을 본 쥐를 대상으로 실시되었다.^[8]전엽은 체외 성장(IVG)을 거쳤기 때문에 콜라겐 행렬이 인공 난소에 유용할 수 있음을 시사했다.^[8]양성 결과에도 불구하고 성장에는 인공 난소를 생쥐에 다시 이식할 때 모낭 성장을 가능하게 하는 콜라겐의 다른 대안이 필요하다는 의미인 항모낭의 아레시아가 동반되었다.^[8]null

마우스 모델의 자연 행렬

그 이후로 다양한 자연 매트릭스가 인공 난소로서의 유용성에 대해 시험되었다.여기에는 체외 성숙을 보인 피브린, 알긴산염, 감속된 인간 난소, 난소와 같은 구조 생성, 생쥐에게 이식했을 때 자손의 생산 등이 포함된다.^[8][1]이러한 사건들이 별도로 관찰되는 것 외에도, 전위 모낭의 접붙임에서 난소에 이르기까지, 살아있는 자손의 탄생에 이르는 완전한 발달 과정이 마우스 모델에서 증명되었다.^[1]null

마우스 모델의 합성 행렬

이러한 자연 매트릭스 외에도 다양한 합성 매트릭스가 생쥐에서 시험되었다.합성매트릭스는 대량으로 만들어 장기간 보관할 수 있다는 장점이 있다.^[1]그러나 그것들은 세포 유착에 필요한 생물학적 요인을 포함하지 않기 때문에 그들의 생성에 또 다른 복잡성을 더한다.^[8]우리가 마우스 모델을 사용하여 얻은 지식은 자연적인 매트릭스나 합성 매트릭스의 사용을 통해서든 언젠가는 임상적으로 적용될 수 있기를 바란다.null

쥐의 사춘기 회복

인공 난소는 생식력을 회복하는 능력을 보여주었을 뿐만 아니라, 호르몬 생산의 완전한 회복이 사춘기로 이어지는 것과 더욱 연결되었다.머린 1차 모낭이 함유된 인체 감속 인공 난소의 이식 수술은 오스트라디올과 B 생성을 촉진해 난모세포가 없는 생쥐에게 사춘기를 유발하는 것으로 나타났다.^[9]그 후 생쥐는 인공 난소가 사춘기를 겪지 않은 여성들에게 유용할 수 있다는 것을 암시하는 생존 가능한 자손을 생산할 수 있는 것으로 나타났다.^[10]null

휴먼 모델

인간의 인공 난소를 응용할 수 있는 많은 가능성이 있을 수 있다.null

체외 성숙 난모세포 IVF 및 극저온 보존

인간 인공 난소의 새로운 적용은 체외 수정(IVM) 또는 극저온 보존을 거친 난모세포의 사용일 것이다.체외수정에 따른 난모세포 회복은 호르몬 자극을 필요로 하지 않으며 빠른 시술이 될 수 있으므로 특히 화학요법을 가능한 한 빨리 시작해야 하는 암 환자의 생식력 보존에 유리할 수 있다.^[11]null

체외에서 자란 난소 모낭의 재이식

인간 인공 난소의 또 다른 가능한 임상 적용은 체외에서 재배된 난소 엽들을 다시 이식하는 것이다.동물 모델에서는 전항 난소 모낭이 체외에서 재배된 후 분리되어 생분해성 3D 인공 난소에 이식되어 동물 난소에 다시 이식되었다.^[2]이 방법은 동물 모델에서 잠재적인 성공을 보여주었지만, 인간에서는 현재까지는 이론적인 개념으로 남아 있다.null

체외에서 활성화된 난소조직의 재이식

세 번째 가능한 임상 적용은 체외 활성 난소 조직의 재이식이다.이를 통해 난소 조직을 환자로부터 제거하고 체외에서 활성화한 다음 동일한 환자로 자동 변환할 수 있다.단, 난소에 전이될 수 있는 암(예: 백혈병)이 있는 환자나 난소암에 걸린 환자에게는 암세포를 다시 환자에게 이식할 수 있다는 우려 때문에 이 치료법은 권고되지 않는다.활성화된 난소 조직을 자궁, 난소 fossa 또는 나머지 난소의 넓은 인대로 자동 이식하는 것은 복강경이나 미니 복강경 수술로 끝낼 수 있다.이 시술은 난소 결핍으로 고생한 환자들에게 건강한 자손이 태어나는 결과를 가져왔다.^[2][1]null

미래 가능성

위에서 설명한 절차가 더욱 성공적이 될 수 있도록 추가 연구가 필요하다.한 영역 연구는 3D 프린터로 제작된 난소의 영역이다.3D 프린터로 제작한 미세소성 하이드로겔 비계를 제작할 수 있으며, 여기에 격리된 난소 모낭을 이식할 수 있다.이것은 이식 후 체내 모낭 성장을 지원할 것이다.이 방법을 사용하여 살균된 생쥐에서 완전한 내분비 및 생식 난소 기능을 회복하였다.^[2]null

참고 항목

• 인공 기관

참조