싱데칸

Syndecan
싱데칸
PDB 1ejq EBI.jpg
포스파티딜이노시톨 4,5-이인산염 존재 하에서 Syndecan-4 전체 세포질 도메인의 용액 구조.
식별자
기호.싱데칸
팜PF01034
인터프로IPR001050
프로 사이트PDOC00745
SCOP21 ejp / SCOPe / SUPFAM
OPM 슈퍼 패밀리535
OPM단백질6일
막질18

신데칸은 특히 G 단백질 결합 수용체에 핵심 수용체 역할을 하는 것으로 생각되는 단일 막 통과 도메인 단백질이다.보다 구체적으로 이들 핵심 단백질은 3~5개의 헤파란 황산염 및 콘드로이틴 황산염 사슬을 가지고 있으며, 즉 프로테오글리칸으로 섬유아세포 성장인자, 혈관내피 성장인자, 형질전환 성장인자 베타, 피브로넥틴 및 안티트롬빈-1을 포함한 다양한 리간드와의 상호작용을 가능하게 한다.피브로넥틴과 일부 신데칸 간의 상호작용은 세포외 매트릭스 단백질 테나신 C에 의해 조절될 수 있다.

패밀리 멤버 및 구조

신데칸 단백질 패밀리는 4개의 구성원을 가지고 있다.별도의 아군을 구성하는 Syndecan 1과 3과 Syndecan 2와 4는 유전자 복제와 단일 조상 [1]유전자로부터의 발산 진화에 의해 생겨났다.syndecan 수치는 각 가족 구성원의 cDNA가 복제된 순서를 나타냅니다.모든 합성 데칸은 N말단 신호 펩타이드, 엑토도메인, 단일 소수성 트랜스막 도메인 및 짧은 C말단 세포질 [2]도메인을 가진다.글리코실-포스파티딜-이노시톨 [3]결합을 사용하여 세포막에 결합하는 다른 유형의 세포 표면 프로테오글리칸과는 대조적으로 모든 합성 데칸은 24-25 아미노산 길이의 소수성 트랜스막 도메인을 통해 혈장 막에 고정된다.싱데칸 간의 가장 명백한 차이는 (분포의 차이와 함께) 엑토도메인의 양 끝(syndecan-1과 -3) 또는 원위부(syndecan-2와 -4)에서만 GAG 결합 부위의 존재에 따라 패밀리의 하위 분류를 포함하며, 중간에는 비교적 긴 Thr-Ser-Pro-Rich 영역이 포함된다.신데칸- [3]3의 엑토도메인엑토도메인은 아미노산 배열 보존량이 10~20% 이하인 가장 적은 반면, 막간과 세포질 도메인은 약 60~70%의 아미노산 배열 [4]정체성을 공유한다.세포질 도메인은 기본적으로 보존된 아미노산 배열의 두 영역(C1 및 C2)으로 구성되며, 각 패밀리 구성원(V)별로 구별되는 아미노산의 중심 가변 배열에 의해 분리된다.

포유류의 세포에서, 신데칸은 다른 염색체에 위치한 독특한 유전자에 의해 발현된다.이것은 신데칸 유전자의 대체 스플라이싱에 대한 일반적인 증거의 부족이다.신데칸 가족은 모두 5명의 엑손이 있다.syndecan의 크기 차이는 스페이서 도메인을 인코딩하는 exon 3의 가변 길이 때문이다 [1, 14].인체에서 신데칸 1, 2, 3, 4의 아미노산 길이는 각각 310, 201, 346, 198이다.헤파란 황산염 그룹의 구성원인 글리코사미노글리칸 사슬은 신데칸의 중요한 구성 요소이며 다양한 신데칸 기능 세트를 담당합니다.글리코사미노글리칸의 syndecan 첨가는 일련의 번역 후 이벤트에 의해 제어된다.글리코사미노글리칸의 첨가에 대한 선호 부위는 세린 잔기에 이어 글리신 잔기에 있으며, 글리신 잔기는 글리코사미노글리칸의 α-N-아세틸글루코사미닐전달효소 I [1]에 의해 글리코사미닐전달효소 I의 연장에 대한 링커가 부착되어 있다.링커는 4개의 당류(saccharide)로 구성되는데, 첫 번째 당류는 자일로스로 단백질 코어의 세린에 부착되고 이어서 두 개의 갈락토스와 β-D-글루쿠론산[1, 12]이 뒤따른다.

표현

합성 데칸은 세포 특유의 방법으로 세포 표면에 발현된다.예를 들어 마우스 세포 및 조직에서 합성 데칸 1은 섬유아세포 및 상피세포에서 고도로 발현된다.그것은 특히 각질세포에서 높은 반면 내피세포와 신경세포에서는 낮다.이러한 조직에는 피부, 간, 신장, 폐가 포함된다.Syndecan 2는 내피세포, 신경세포, 섬유아세포에서 매우 높게 발현되는 반면 상피세포에서는 발현 수준이 낮다.그것은 간, 내피, 섬유아세포와 같은 조직에 특유하다.Syndecan 3은 신경세포에서 많이 발현되지만 상피세포에서 검출되지 않거나 적은 양을 가지고 있다.조직에서, 그것은 뇌에 특유하며 간, 신장, 폐 그리고 소장에서 낮은 수준으로 발현된다.Syndecan 4는 상피세포와 섬유아세포에 의해 고도로 발현되지만 신경세포와 내피세포에서는 발현 수준이 낮다.조직에서는 간과 폐에서 우선적으로 발현된다[11].

기능들

신데칸의 기능성은 다른 세포외 배위자와의 상호작용을 돕는 글리코사미노글리칸에 의해 기여된다.신데칸의 세포 국재성에 따라 글리코사미노글리칸은 영역의 기능적 요구를 수용하기 위해 다른 구조를 가진다.신데칸은 기능에 [5]중요할 수 있는 상동 올리고머를 형성하는 것으로 알려져 있다.

syndecan의 기능은 4가지로 분류할 수 있다.첫 번째는 성장인자 수용체 활성화입니다.싱데칸에 부착된 글리코사미노글리칸은 중요한 세포 신호 메커니즘의 활성화를 위한 다양한 성장 인자의 결합을 돕는다.FGF2, HGF, EGF, VEGF, 뉴레굴린 등의 성장 인자는 합성 인자와 상호작용한다[1, 2, 8].예를 들어 조직 손상 부위에서 용해성 신데칸-1 엑토도메인은 헤파라나아제에 의해 분해되어 bFGF를 활성화하는 헤파린 형태의 단편을 생성한다[13].대부분의 성장 인자가 헤파란 황산염 사슬을 통해 싱데칸과 상호작용하는 반면, 기소성 마이트겐 라크리틴은 싱데칸 [6][7]1의 N 말단에 헤파라아제를 노출시키고 결합 부위를 만드는 것을 요구한다.

두 번째는 매트릭스 접착입니다.Syndecan은 콜라겐 I, III, V, 피브로넥틴, 트롬보스폰딘, 테나신과 같은 세포외 기질 분자에 결합하여 접착에 대한 구조적 지지를 제공한다[1, 2].

세 번째 기능은 세포간 접착이다.세포-세포 접착에서 신데칸의 역할에 대한 증거는 인간 골수종 세포주로부터 나온다.이러한 골수종 세포는 회전 매개 집적 매트릭스에서 서로 접착하는 능력이 부족했다.이 결함은 syndecan 1 표현 부족에 기인합니다.Syndecan 4는 또한 세포 간 접착을 위해 인테그린 단백질과 상호작용한다[1, 2, 12].

종양의 억제와 진행에 있어서 최종적인 역할이 있다.신데칸은 종양 세포주의 세포 증식을 방지함으로써 종양 억제제 역할을 한다.예를 들어 상피유래종양세포주 S115에서 신데칸1 엑토도메인은 정상상피세포의 성장에 영향을 주지 않고 S115세포의 성장을 억제한다[7].그러나 syndecan 1 발현 역시 골수종과 다른 암의 종양 진행에 영향을 미친다[5, 6, 9, 15].그것은 세포내 액틴 세포골격과 연계되어 정상적인 상피 시트 형태를 유지하는데 도움을 준다.

단백질 도메인

신데칸 단백질은 다음과 같은 단백질 도메인을 포함할 수 있다.

  • 신호 시퀀스
  • 다양한 형태의 싱데칸에서 진화적으로 배열이 보존되지 않는 가변 길이의 세포외 도메인(엑토도메인).엑토도메인은 헤파란 황산 글리코사미노글리칸 측쇄 부착 부위를 포함한다.
  • 막 통과 영역
  • 세포골격 [8][9]단백질과 상호작용할 수 있는 약 30~35개의 잔류물로 이루어진 고도로 보존된 세포질 도메인.

임상적 의의

자궁내막증

Syndecan-4는 자궁내막증에서 상향조절되며 인간 자궁내막세포에서 Syndecan-4의 억제는 체외침습성장의 감소와 매트릭스 메탈로프로테이나아제 [10]발현 변화를 초래한다.

골관절염.

Syndecan-4는 골관절염에서 상향 조절되며, Syndecan-4의 억제는 OA의 [11]마우스 모델에서 연골 파괴를 감소시킨다.

대사조절 및 신체구성

Drosophila 호몰로그 dSdc와 인간 SDC4는 에너지 항상성에 [12]관여하고 있다.

다발성 골수종

Syndecan1은 다발성 골수종에서는 업 레귤레이션 됩니다.환자의 혈청에서 높은 수준의 sheet syndecan1은 일반적으로 나쁜 예후와 관련이 있다.

Syndecan 1은 암 연구에서 모든 Syndecan 중에서 가장 많이 연구되었다.많은 연구들이 syndecan 1이 암 진행에 중요한 역할을 하고 또한 암 바이오마커로 사용될 수 있다는 것을 보여주고 있다.예를 들어, syndecan 1 표현은 다발성 골수종을 앓고 있는 환자의 골수에서 더 높습니다[9].발표된 한 연구에서 용해성 신데칸 1 엑토도메인을 발현하는 세포는 표면 신데칸 1을 보유하거나 신데칸 1 발현을 결여한 세포보다 B 림프종양의 성장과 전이를 더 광범위하게 촉진했다[16].마찬가지로, syndecan 1 발현은 머리와 목의 편평상피암에서 낮은 분화와 관련이 있다[15].

또한 Syndecan 1은 세포 내 성장 인자의 영향을 매개하여 암 진행과 관련이 있다.예를 들어, Syndecan 1 발현은 관상 유방암종에서 증가하며 혈관신생 및 림프관 형성 인자와 관련이 있다[5].자궁내막암을 앓고 있는 환자들의 연구에 따르면 이러한 환자들의 syndecan 1 발현이 증가했으며, 또한 이 단백질의 발현이 자궁내막암으로 진행될 수 있는 자궁내막 과형성을 긍정적으로 조절하는 것으로 나타났다[6].

레퍼런스

  1. ^ Carey, D. J. (1997). "Syndecans: multifunctional cell-surface co-receptors". Biochem. J. 327 (Pt 1): 1–16. doi:10.1042/bj3270001. PMC 1218755. PMID 9355727.
  2. ^ Bernfield M, Kokenyesi R, et al. (1992). "Biology of syndecans: a family of transmembrane heparan sulfate proteoglycans". Annu. Rev. Cell Biol. 8: 365–393. doi:10.1146/annurev.cb.08.110192.002053. PMID 1335744.
  3. ^ a b Klaus Elenius & Markku Jalkanen (1994). "Function of the syndecans - a family of cell surface proteoglycans". Journal of Cell Science. 107 (11): 2975–2982. doi:10.1242/jcs.107.11.2975. PMID 7698997.
  4. ^ David, G. (1 August 1993). "Integral membrane heparan sulfate proteoglycans". FASEB J. 7 (11): 1023–1030. doi:10.1096/fasebj.7.11.8370471. PMID 8370471. S2CID 15925945.
  5. ^ Sungmun Choi‡1; Lee, E.; Kwon, S.; Park, H.; Yi, J. Y.; Kim, S.; Han, I.-O.; Yun, Y.; Oh, E.-S.; et al. (2005). "Transmembrane Domain-induced Oligomerization Is Crucial for the Functions of Syndecan-2 and Syndecan-4*". The Journal of Biological Chemistry. 280 (52): 42573–42579. doi:10.1074/jbc.M509238200. PMID 16253987.
  6. ^ Ma P, Beck SL, Raab RW, McKown RL, Coffman GL, Utani A, Chirico WJ, Rapraeger AC, Laurie GW (September 2006). "Heparanase deglycanation of syndecan-1 is required for binding of the epithelial-restricted prosecretory mitogen lacritin". The Journal of Cell Biology. 174 (7): 1097–106. doi:10.1083/jcb.200511134. PMC 1666580. PMID 16982797.
  7. ^ Zhang Y, Wang N, Raab RW, McKown RL, Irwin JA, Kwon I, van Kuppevelt TH, Laurie GW (March 2013). "Targeting of heparanase-modified syndecan-1 by prosecretory mitogen lacritin requires conserved core GAGAL plus heparan and chondroitin sulfate as a novel hybrid binding site that enhances selectivity". The Journal of Biological Chemistry. 288 (17): 12090–101. doi:10.1074/jbc.M112.422717. PMC 3636894. PMID 23504321.
  8. ^ Lee D, Oh ES, Woods A, Couchman JR, Lee W (May 1998). "Solution structure of a syndecan-4 cytoplasmic domain and its interaction with phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate". J. Biol. Chem. 273 (21): 13022–9. doi:10.1074/jbc.273.21.13022. PMID 9582338.
  9. ^ Shin J, Lee W, Lee D, Koo BK, Han I, Lim Y, Woods A, Couchman JR, Oh ES (July 2001). "Solution structure of the dimeric cytoplasmic domain of syndecan-4". Biochemistry. 40 (29): 8471–8. doi:10.1021/bi002750r. PMID 11456484.
  10. ^ Chelariu-Raicu, A; Wilke, C; Brand, M; Starzinski-Powitz, A; Kiesel, L; Schüring, AN; Götte, M (2016). "Syndecan-4 expression is upregulated in endometriosis and contributes to an invasive phenotype". Fertility and Sterility. 106 (2): 378–85. doi:10.1016/j.fertnstert.2016.03.032. PMID 27041028.
  11. ^ "SDC4: OA 공동 작업" 2009
  12. ^ De Luca, Maria; Yann C. Klimentidis; Krista Casazza; Michelle Moses Chambers; Ruth Cho; Susan T. Harbison; Patricia Jumbo-Lucioni; Shaoyan Zhang; Jeff Leips; Jose R. Fernandez (June 2010). Bergmann, Andreas (ed.). "A Conserved Role for Syndecan Family Members in the Regulation of Whole-Body Energy Metabolism". PLOS ONE. 5 (6): e11286. Bibcode:2010PLoSO...511286D. doi:10.1371/journal.pone.0011286. PMC 2890571. PMID 20585652.

외부 링크