분자내 헥 반응

Intramolecular Heck reaction

화학에서 분자 내 Heck 반응(IMHR)은 동일한 분자 내의 알켄과 아릴 또는 알케닐 할로겐화물의 결합이다.이 반응은 다양한 고리 크기를 가진 탄소환 또는 복소환 유기 화합물을 생성하기 위해 사용될 수 있다.키랄 팔라듐 복합체는 비혈류 형태로 [1]키랄 분자 내 Heck 반응 생성물을 합성하기 위해 사용될 수 있다.

서론

Heck 반응은 팔라듐 촉매에 의해 아릴 또는 알케닐 할로겐과 알켄이 결합되어 치환된 [2]알켄을 형성하는 것이다.반응의 분자내 변이체는 엔도 또는 엑소 이중 결합을 포함한 고리형 생성물을 생성하기 위해 사용될 수 있다.분자 내 Heck 반응에 의해 생성되는 고리 크기는 4~27개의 원자 범위이다.또한 키랄팔라듐 촉매의 존재 하에서 분자 내 Heck 반응을 이용하여 에난티오선택성이 [3]높은 3차 또는 4차 스테레오 센터를 확립할 수 있다.또한 중간 알킬팔라듐 착체를 β-수소화물 제거 전에 분자 내 또는 분자 간에서 차단하는 다수의 탠덤 반응도 개발되었다.[4]

(1)

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메커니즘과 입체화학

중립 경로

Eq. 2와 같이 Heck 반응의 중성 경로는 아릴 또는 할로겐화 알케닐을 배위 불포화 팔라듐(0) 착체에 산화 첨가하여 복합체 I를 생성하는 것으로 시작한다.포스핀 배위자의 해리에 이어 알켄의 결합이 복합체 II를 생성하고, 탄소-팔라듐 결합에 알켄을 이동성 삽입함으로써 주요 탄소-탄소 결합을 확립한다.

삽입은 초안면 방식으로 이루어지지만 삽입 시 알켄과 팔라듐-탄소 결합 사이의 이면각은 0°에서 90°까지 달라질 수 있다.삽입 후 β-수소화물 제거는 제품과 팔라듐을 제공합니다.II)-히드리도 착화체 IV를 염기로 환원하여 팔라듐(0)[5]으로 되돌린다.

(2)

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양이온 경로

키랄 포스핀을 사용하는 대부분의 비대칭 Heck 반응은 포스핀 배위자의 해리가 필요하지 않은 양이온 경로를 통해 진행됩니다.과플루오로술폰산아릴의 산화첨가에 의해 양이온성 팔라듐 아릴착체 V가 생성된다.그런 다음 메커니즘은 중립 케이스와 같이 진행되며, 공정 전반에 걸쳐 팔라듐에 추가적인 배위 불포화 부위가 존재한다.

따라서 알켄의 배위에는 리간드 해리가 필요하지 않다.팔라듐을 줄이기 위해서는 화학량 측정의 염기가 여전히 필요하다.II)-히드리도 착화체 VII를 팔라듐(0)[6]으로 되돌린다.할로겐화 [7]아릴의 반응으로 양이온 경로를 개시하기 위해 은염을 사용할 수 있다.

(3)

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음이온 경로

팔라듐 관련 반응(II) 아세트산염 및 포스핀 배위자는 제3의 메커니즘인 음이온 [8]경로를 통해 진행된다.염기는 팔라듐에 의한 포스핀 배위자의 산화를 매개한다.II) 포스핀 산화물.산화첨가는 음이온성 팔라듐 착체 IX를 생성한다.할로겐화물의 손실은 중성복합체 X로 이어지며, 중성복합체는 음이온복합체 IX를 재생하는 중성경로와 유사한 단계를 거친다.부피가 큰 팔라듐 트리(tert-butyl) 포스핀 [9]복합체의 반응에서도 유사한 음이온 경로가 작동할 수 있다.

(4)

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제3 스테레오 센터 또는 제4 스테레오 센터의 확립

비대칭 Heck 반응은 4차 또는 3차 스테레오 센터를 확립합니다.이동성 삽입으로 팔라듐-탄소 결합에 인접한 4차 중심(삼치환 알케인 또는 1,1-치환 알케인 반응 등)이 생성되면 해당 중심으로의 β-수소화물 제거가 불가능하여 [3]제품 내에 유지된다.마찬가지로 팔라듐-탄소 결합에 대한 수소 합성을 이용할 수 없는 경우에는 β-수소화물 제거가 불가능하다.따라서, 제3 스테레오 센터는 구조적으로 제한된 [10]시스템에 설립될 수 있습니다.

(5)

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범위 및 제한

분자 내 Heck 반응은 다양한 크기와 토폴로지의 고리를 형성하기 위해 사용될 수 있다.β-수소화물 제거가 반응의 마지막 단계일 필요는 없으며, 이동성 삽입 후 형성된 팔라듐 알킬 중간체를 추가 반응물에 의해 차단하는 탠덤 방법이 개발되었다.이 섹션에서는 분자 내 Heck 반응에 의해 형성되는 가장 일반적인 링 크기와 그 탠덤 및 비대칭 변형에 대해 설명합니다.

5-외환 알켄과 함께 5원환을 형성하는 5-Exo 고리화는 분자내 Heck 반응에서 가장 쉬운 고리화 모드이다.이것과 많은 다른 분자 내 Heck환화 모드에서, 환부는 전형적으로 시스환 [11]결합을 생성한다.

(6)

HeckScope1.png

6-Exo 사이클라이제이션도 일반적입니다.Heck 반응 촉매의 높은 안정성은 높은 온도에서 고도로 변형된 화합물을 합성할 수 있게 합니다.아래 예에서 아렌과 알켄은 모두 에너지적으로 불리한 축 위치에 있어야 [12]반응한다.

(7)

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내시경화는 작고 큰 고리가 관여할 때 가장 자주 관찰된다.예를 들어 일반적으로 5-내부 사이클라이제이션이 [13]4-외부 사이클라이제이션보다 선호됩니다.엔도 생성물의 수율은 시클로헵텐, -옥텐 및 -노넨의 [14]합성에 있어 고리 크기가 증가함에 따라 증가한다.

(8)

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IMHR에 의해 시작된 탠덤 반응은 광범위하게 연구되어 왔다.이동삽입 후 생성된 팔라듐 알킬 중간체는 제2알켄(분자내 또는 분자간)[15]의 존재 하에서 제2차 삽입을 해도 된다.디엔이 분자 내 Heck 반응에 관여할 때, 삽입은 γ-알릴팔듐 중간체를 제공하며, 이는 친핵체에 의해 가로채질 수 있다.이 아이디어는 (–)-[16]모르핀의 합성에 적용되었다.

(9)

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비대칭 IMHR은 제3 스테레오 센터 또는 제4 스테레오 센터를 확립할 수 있습니다.BINAP은 이 맥락에서 가장 일반적으로 사용되는 키랄 배위자입니다.IMHR의 흥미로운 응용은 키랄 팔라듐 아릴 중간체가 주로 에노토픽 이중결합 [17]중 하나로 삽입되는 그룹 선택성 탈대칭화(에노토픽 그룹 선택)이다.

(10)

HeckScope5.png

모의 응용 프로그램

분자내 Heck 반응에 대한 높은 관능기 내성은 합성 경로에서 매우 늦은 단계에서 사용될 수 있게 한다.(±)-FR900482의 합성에서 IMHR은 [18]근처의 민감한 기능을 방해하지 않고 높은 수율로 삼환환계를 확립한다.

(11)

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분자내 Heck반응은 복잡한 천연물의 건설에 사용되어 왔다.예를 들어 세포독성 천연물(–)-만델랄라이드 [19]A의 전체 합성에서의 말기 거시환형 고리 폐쇄가 있다.다른 예에서는 완전 분자내 탠덤 Heck 반응이 (–)-스코파둘산 합성에 사용된다.6-엑소 환화는 4차 중심을 설정하고 5-엑소 반응을 하는 네오펜틸γ-팔라듐 중간체를 제공한다.[20]

(12)

HeckSynth2.png

다른 방법과의 비교

IMHR에 가장 가까운 경쟁 방법은 래디컬 사이클라이제이션입니다.[21]래디컬 사이클라이즈는 종종 환원성이며, 민감한 기질을 사용할 경우 원치 않는 부작용이 발생할 수 있습니다.한편,[22] IMHR은, 필요에 따라서 환원 조건하에서 실행할 수 있습니다.IMHR과 달리 래디칼 환화는 두 개의 sp-하이브리드2 카본의 결합을 필요로 하지 않는다.경우에 따라서는 래디컬 사이클라이제이션과 IMHR의 결과가 [23]상호 보완적이다.

실험 조건 및 절차

일반적인 상태

IMHR 반응에는 다양한 실험적인 문제가 존재한다.일반적인 Pd(0) 촉매의 대부분은 시판되고 있지만(Pd(PPH3),4 Pd2(dba)3 및 유도체), 단순하고 높은 수율 절차를 [24]통해 제조될 수도 있습니다.팔라듐(II) 아세트산은 저렴하며 포스핀과 함께 팔라듐(0)으로 환원될 수 있다.아세트산 팔라듐 당 3가지 당량의 포스핀이 일반적으로 사용되며, 이러한 조건에서는 활성 촉매로서 Pd(PR)2가3 생성됩니다.이등분 포스핀 배위자는 입체선택성을 높이기 위해 비대칭 반응에서 흔하다.

다양한 베이스가 사용될 수 있으며, 그 베이스는 종종 과도하게 사용된다.탄산칼륨은 가장 일반적으로 사용되는 염기이며, 무기 염기는 일반적으로 유기 염기보다 더 자주 사용됩니다.또한 Heck 반응에 대한 많은 첨가물이 확인되었다. 은염은 양이온성 경로를 따라 반응을 유도하기 위해 사용될 수 있으며 할로겐화염은 중성 경로를 통해 삼산아릴을 변환하기 위해 사용될 수 있다.알코올은 경우에 [25]따라 촉매 안정성을 높이는 것으로 나타났으며, 아세트산염은 음이온 [8]경로 이후의 반응에서 유용합니다.

순서의 예

(13)

HeckEx.png

밀폐된 튜브에서 MeCN(8 mL)의 아미드(0.365 g, 0.809 mmol), Pd(PPH3)(40.187 g, 0.162 mmol), 트리에틸아민(1.12 mL, 8.08 mmol) 용액을 120°로 서서히 가열하였다.4시간 교반 후 상온까지 반응 혼합물을 냉각하여 용매를 증발시켰다.그 찌꺼기였다 chromatographed(CH2Cl2을 채운)제목 제품은 무색의 석유와 같은 316(0.270 g, 90%) 주기 알에프 0.42(EtOAc/petroleum 에테르 10:1);[α]22D +14.9(c, 1.0, CHCl3);IR3027,2930,1712년, 1673년, 1608년, 1492년, 1343년, 1248년 cm−1, 경수소 NMRδ 7.33–7.21(m6H), 7.07(ddJ=7.3, 16.4Hz, 1H), 7(t, J=7.5Hz, 1H), 6.77(d,(400MHz).J=7.7Hz, 1H), 6시 30분(ddJ=87은 도리어 11.4Hz, 1H)532(d, J=15.7Hz, 1H), 5.04(s, 1H)말 4.95(s, 1H), 4.93(d, J=11.1Hz, 1H), 4.17(s, 1H), 398(d, J=15.7Hz, 1H), 3.62(d, J=8.7Hz, 1H), 3.17(s, 3H), 5600(ddJ=3.5, 15.5Hz, 1H)2.06(ddJ=2.8, 15.5Hz, 1H);개개 NMRδ 177.4(100MHz), 172.9, 147.8, 142.2, 136.5, 집계, 131.6.,128.8, 128.4, 128.2, 127.7, 127.1, 123.7, 122.9, 107.9, 105.9, 61.0, 54.7, 49.9, 44.4, 38.2, 26.4, CHNO용242222 HRMS Calcd.발견: 370.1692.

레퍼런스

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