급진적 사이클링

Radical cyclization

급진적 사이클링 반응은 급진적 매개체를 통해 순환적 제품을 산출하는 유기 화학적 변환이다. 그들은 보통 선택적 급진적 발전, 급진적 사이클링, 그리고 사이클링된 급진적인 것을 상품으로 전환하는 세 가지 기본 단계로 진행된다.[1]

소개

급진적 사이클링 반응은 급진적 매개체의 작용을 통해 단핵 또는 다핵생물을 생산한다. 그것들은 근육내 변형이기 때문에, 종종 매우 빠르고 선택적이다. 선택적 급진적 세대는 다양한 기능 그룹에 묶인 탄화수소에서 얻을 수 있으며, 급진적 세대에 영향을 미치기 위해 사용되는 시약도 수두룩하다. 급진적인 사이클링 단계는 대개 다중의 결합에 대한 급진파의 공격을 수반한다. 이 단계가 일어난 후, 그 결과 사이클로 된 급진적인 활성산소의 작용, 단편화 과정 또는 전자전달 반응을 통해 가라앉는다. 5mb와 6mb의 링이 가장 흔한 제품이다. 더 작고 큰 링의 형성은 거의 관찰되지 않는다.

효율적인 급진적 사이클링이 이루어지려면 다음 세 가지 조건이 충족되어야 한다.

  • 기질에 래디컬을 선택적으로 생성하기 위한 방법을 사용할 수 있어야 한다.
  • 급진적인 자전거 타기는 처음에 형성된 급진적인 것을 잡아채는 것보다 더 빠를 것이다.[2]
  • 모든 단계는 급진적인 재조합이나 용제에 대한 반응과 같은 원하지 않는 측면 반응보다 빨라야 한다.

장점: 급진적 매개체는 충전된 종(種)이 아니기 때문에, 반응 조건은 종종 온화하고 기능적 집단 내성은 높으며 많은 극과정의 내성과 직교한다. 용제가 추상화를 겪을 수 있는 약한 결합을 가지지 않는 한 다양한 용매(아레네, 알코올, 물 포함)에서 반응을 수행할 수 있으며, 제품이 과격한 트랩 중에 도입된 기존 기능이나 그룹을 사용하여 수행할 수 있는 합성적으로 유용한 화합물인 경우가 많다.

단점: 급진적 사이클링 반응의 다양한 단계의 상대적 비율(및 모든 측면 반응)은 사이클링된 급진적 사이클링과 트랩이 선호될 수 있도록 세심하게 관리되어야 한다. 사이드 리액션은 때때로 문제가 되고, 사이클링은 작고 큰 고리의 경우 특히 느리다(분자간 급진적 리액션을 닮은 매크로 사이클링은 종종 높은 수율을 보인다).

메커니즘과 입체화학

우세 메커니즘

급진적인 생성과 트랩을 위해 많은 시약들이 존재하기 때문에, 하나의 일반적인 메커니즘을 확립하는 것은 불가능하다. 그러나 일단 래디컬이 생성되면, 사이클링된 래디컬 중간자를 산출하기 위해 근육내 방식으로 복수의 결합과 반응할 수 있다. 다중 결합의 두 끝은 두 개의 가능한 반응 지점을 구성한다. 결과 중간에서 발생한 레디컬이 링 밖으로 끝나면 공격을 '엑소'라고 하고, 새로 형성된 링 안에서 끝내면 '엔도'라고 부른다. 많은 경우에, 엑소 사이클링은 엔도 사이클링보다 선호된다. (매크로 사이클링은 이 규칙의 주요 예외를 구성한다.) 5제닐 레디컬은 사이클화가 매우 빠르고 엑소가 선택적이기 때문에 급진적 사이클화에 가장 종합적으로 유용한 매개체다.[3] 엑소 래디컬은 엔도 래디컬보다 열역학적으로 안정성이 떨어지지만, 의자 같은 엑소 전환 상태(아래 참조)에서 궤도 오버랩이 더 좋아 엑소 사이클화가 더 빨리 합리화된다.

(1)

Rcycmech.png

이러한 전환 상태의 안정성에 영향을 미치는 대체물은 반응의 현장 선택성에 심오한 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 2개의 위치에 있는 카보닐 대체물은 6-endo 링 폐쇄를 권장한다. 위치 2, 3, 4 또는 6에서 알킬 대체물은 5 exo 폐쇄의 선택성을 강화한다.

동음이의 6 헵테닐 급진파의 사이클화는 여전히 선택적이지만 훨씬 더 느리다. 그 결과, 이러한 중간체들이 관여했을 때 경쟁적인 측면 반응은 중요한 문제가 된다. 또한, 1,5단 변속은 이러한 시스템에서 유사한 비율로 안정화된 동맹산소(Alignic actic)를 산출할 수 있다. 6헥세닐 급진 기질에서는 높은 수율을 달성하기 위해 전자 유출 기능 그룹과의 반응성 이중 결합의 양극화가 필요한 경우가 많다.[4] 초기에 형성된 과격파를 전자 인출 그룹으로 안정화하면 보다 안정적인 6엔드 사이클링 제품에 우선적으로 접근할 수 있다.

(2)

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비닐, 아릴, 아틸산소의 사이클화 반응도 알려져 있다. 운동 제어 조건에서는 5 exo 사이클화가 우선적으로 이루어진다. 그러나 저농도의 급진적 스캐빈저는 열역학적 제어를 확립하고 6-endo 제품에 대한 액세스를 제공한다. 즉, 6-endo 사이클화가 아니라 5-exo 사이클화에 이어 3-exo 폐쇄 및 후속 단편화(Dowd-Beckwith regregation)가 뒤따른다. 고농도의 exo 제품은 빠르게 갇혀 엔도 제품에 대한[5] 후속 재배열을 방지하는 반면, 아릴산소도 유사한 반응성을 보인다.

(3)

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사이클링은 질산염, 옥사임, 카보닐과 같은 이질 원자를 포함하는 다중 결합을 포함할 수 있다. 다중 결합의 탄소 원자에 대한 공격은 거의 항상 관찰된다.[6][7][8] 후자의 경우 공격은 되돌릴 수 있다. 그러나 알코시성 활성산소는 스탠나인 트래핑제를 사용하여 갇힐 수 있다.

입체도

과격한 사이클링의 이질제거성은 종종 높다. 대부분의 전탄소 케이스에서는 위에서 제시한 반응성, 엑소 전환 상태를 호출하는 벡위드의 지침에 따라 선택성을 합리화할 수 있다.[9] 전환 상태에서 의사 등가 위치에 대체물을 배치하면 단순한 2차 활성산소에서 시스 제품이 나온다. 극성 대체물을 도입하면 극성군 사이의 긴장감이나 전자적 거부감 때문에 트랜스 제품을 선호할 수 있다. 보다 복잡한 시스템에서 전환 상태 모델의 개발은 동맹적 긴장 및 보트 같은 전환[10] 상태와 같은 요인을 고려해야 한다.

(4)

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치랄 보조장치는 제한된 성공으로 항정신성 급진적 사이클링에 사용되어 왔다.[11] 초기 과도기 국가들 사이의 작은 에너지 차이들이 이 분야에서 성공을 가로막는 심오한 장벽이 된다. 표시된 예에서 분뇨 역선택성(좌측 스테레오컨터의 두 가지 구성 모두에 대해)은 낮으며 항저항성은 보통 수준에 불과하다.

(5)

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급진적 결합과 다중 결합 사이에 입체물이 있는 기판은 종종 고도로 입체적이다. 다순환 제품을 형성하기 위한 급진적인 사이클링은 종종 이 특성을 이용한다.[12]

범위 및 제한

급진적 발전 방법

금속 하이드라이드(틴, 실리콘, 수은 하이드라이드)의 사용은 급진적인 사이클링 반응에서 공통적이다. 이 방법의 주된 제한은 H-M에 의해 초기에 형성된 하이드라이드의 감소 가능성이다. 조각화 방법은 체인을 전달하는 시약을 기질 자체에 통합함으로써 이러한 문제를 방지한다. 즉, 활성 체인 운반 라디칼은 사이클화가 이루어진 후에야 방출된다. 조각화 방법의 생산물은 결과적으로 이중 결합을 유지하며, 보통 체인 운반 그룹을 통합하기 위해 추가적인 합성 단계가 필요하다.

원자 전달 방법은 제품을 생성하기 위해 원자가 순환 시작 물질에서 순환 급진 물질로 이동하는 것에 의존한다.[13][14] 이러한 방법은 강한 환원제(주석 하이드라이드 등)의 존재와 관련된 문제를 예방하기 위해 약한 시약의 촉매 양을 사용한다. 수소-할로겐 전달 과정은 알려져 있다; 후자는 더 종합적으로 유용한 경향이 있다.

(6)

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산화성[15] 및 환원성[16] 사이클링 방식도 존재한다. 이러한 절차들은 각각 상당히 전기적인 활성산소와 핵 활성산소가 효과적으로 진행되도록 요구한다. 순환산소는 각각 외부 또는 내부 핵분열체 또는 전기로 산화되거나 감소하고 침전된다.

링 사이즈

일반적으로 작은 고리를 생산하기 위한 급진적인 사이클링은 어렵다. 그러나 다시 열기 전에 사이클링된 급진파를 함정에 빠뜨리는 것은 가능하다. 이 과정은 단편화(아래의 3-엠베드 케이스 참조) 또는 사이클화된 라디칼의 안정화에 의해 촉진될 수 있다(네-엠베드 케이스 참조). 5mb와 6mb의 링은 급진적인 사이클링에 의해 생산되는 가장 흔한 크기다.

(7)

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또한 급진적인 사이클링 반응을 이용하여 폴리사이클과 매크로사이클을 형성할 수 있다. 전자의 경우, 링을 미리 형성하여 하나의 링을 급진적인 사이클로 폐쇄하거나, 탠덤 공정(아래와 같이)으로 복수의 링을 형성할 수 있다.[17] 소형 기판의 사이클링에 대한 FMO 요건이 결여된 매크로사이클링은 선택성 내성을 나타내는 독특한 특성을 가지고 있다.

(8)

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다른 방법과의 비교

계양 사이클화에 비해 급진 사이클링은 바그너-메르바인 재배열과 관련된 문제를 피하고, 강한 산성 조건을 요구하지 않으며, 운동적으로 제어할 수 있다. 큐레이션 사이클링은 보통 열역학적으로 제어된다. 급진적 사이클링은 아날로그 음이온적 사이클링보다 훨씬 빠르며, β-리미네이션 측면 반응을 피한다. 음이온 마이클형 사이클링은 활성 올레핀의 급진적인 사이클링에 대한 대안이다. 금속으로 분석된 사이클화 반응은 보통 약간 기본적인 조건이 필요하며, β-하이드라이드 제거를 피하기 위해 기판을 선택해야 한다. 이러한 다른 방법과 관련하여 급진적인 사이클링의 주된 제한은 급진적인 측면 반응의 가능성이다.

실험 조건 및 절차

대표적인 조건

디옥시겐은 급진적 매개체를 가로채는 3중 급진적이기 때문에 불활성 대기 아래에서 급진적인 반응이 이루어져야 한다. 다수의 공정의 상대율이 반응에 중요하기 때문에 농도를 주의 깊게 조정하여 반응 조건을 최적화해야 한다. 일반적으로 본드가 높은 본드 분리 에너지(BDE)를 가지는 용매에서 벤젠, 메탄올 또는 벤조트리플루오라이드를 포함한 반응이 일어난다. 물은 BDE가 494 kJ/mol인 O-H 결합이 강하기 때문에 수성 조건도 허용된다.[18] 이는 기능 그룹의 핵소독성 또는 산성으로 인해 히드록실성 용제(또는 기질 자체의 극성 X-H 결합)가 용인되지 않을 수 있는 많은 극성 프로세스와는 대조적이다.

예시 절차

(9)

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건조 벤젠(12mL)에 함유된 브로모아세트 1(549mg, 1.78mmol), AIBN(30.3mg, 0.185mmol), BuSnH3(0.65mL, 2.42mmol)의 혼합물은 환류 상태에서 1시간 동안 가열한 후 감압으로 증발했다. 헥산-에토아크(92:8)를 엘루ant로 한 조제품의 실리콘 컬럼 크로마토그래피에 두 개의 이질제거기를 기름에 섞은 것으로 테트라히드롭레이란 2(395mg, 97%)를 부여했다. (c 0.43, CHCl3); IR (CHCl3):1732 cm–1;1H NMR (CDCl3)δ 4.77–4.89 (m, 0.6H), 4.66–4.69 (m, 0.4H), 3.40–4.44 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.61 (dd, J = 15.2, 4.2 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 15.2, 3.8 Hz, 1H), 0.73–1.06 (m, 3H); mass spectrum: m/z 215 (M+–Me); Anal. CHO에12224 대한 계산: C, 62.6, H, 9.65 발견: C, 62.6, H, 9.7.[19]

참조

  1. ^ Giese, B.; Kopping, B.; Gobel, T.; Dickhaut, J.; 토마, G.; 쿨리케, K. J.; 트라크, F. Org. 반응. 1996, 48, 301-361. doi:10.1002/0471264180.or048.02
  2. ^ 사이클화 단계의 속도 하한은 100초이다−1.
  3. ^ 벡위드, A; 쉬에서, C. 4면체 1985년, 41년, 3925년
  4. ^ Hanessian, S.; Dhanoa, D.; Beaulieu, P. Can. J. Chem. 1987, 65, 1859.
  5. ^ 벡위드, A; 오셔, D. 테트라헤드론 레트, 1986년, 27년, 4525년
  6. ^ Tsang, R.; Dickson, J.; Pak, H.; Walton, R.; Fraser-Reid, B. J. Am. 화학 1987년 104년 3484년
  7. ^ 바틀렛, 맥라렌, K. 팅, P. J. Am. 화학, 1988년, 110년, 1633년
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  9. ^ 벡위드, A; 크리스토퍼, J.; 로렌스, T.; 세렐리스, A. 오스트레일리아 J. 화학 1983, 36, 545.
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  11. ^ Chen, M.Y.; Fang, J.M.; Tsai, Y.M.; Yeah, R.L. J. Chem. Soc, Chem. 코뮌, 1603년
  12. ^ 황새, G.; 셰어, P.M.; 첸, H. L. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6384.
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  14. ^ 아이크발, J.; 바티아, B.; N. Chem Nayyar. Nayyar, N. Chem. 1994년, 94년, 519년 개정판
  15. ^ Korey, E.; Kang, M. J. Am. 화학. 1984년, 106년, 5384년
  16. ^ Nugent, W.; Rajan Babu, T. J. Am. 화학. 1988, 110, 8561
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  18. ^ Yorimitsu, Hideki; Nakamura, Tomoaki; Shinokubo, Hiroshi; Oshima, Koichiro; Omoto, Kiyoyuki; Fujimoto, Hiroshi (November 2000). "Powerful Solvent Effect of Water in Radical Reaction: Triethylborane-Induced Atom-Transfer Radical Cyclization in Water". Journal of the American Chemical Society. 122 (45): 11041–11047. doi:10.1021/ja0014281. ISSN 0002-7863.
  19. ^ M. 이카라, M.; 야사이, K.; N. 타니가치; 후쿠모토, K.J. 켐. Soc, Perkin Trans. 1, 1990년, 1469년.