VIR-576
VIR-576 VIR-576 3D | |
| 임상 데이터 | |
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| 임신 카테고리 |
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| ATC 코드 | |
| 법적 상태 | |
| 법적 상태 |
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| 식별자 | |
| PubChem CID | |
| 켐스파이더 | |
| NIAID 화학DB | |
| 화학 및 물리 데이터 | |
| 공식 | C224H322N42O51S2 |
| 몰 질량 | 4483.40g/120−1 |
| 3D 모델(JSmol) | |
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VIR-576은 HIV-1 감염 치료를 위해 임상시험 중인 실험용 약물이다.VIR-576은 HIV-1의 소수성 융합펩타이드 gp41에 결합하는 합성펩타이드로 바이러스가 숙주세포의 막에 삽입되어 [1]감염을 일으키는 것을 방지합니다.이 약물은 VIRIP(바이러스 억제 [2]펩타이드)로 지정된 매우 특이적인 자연진입 억제제의 합성 변종이다.
VIR-576의 설계는 VIRIP에 기초하고 있으며, 2007년에 Frank Kirchhoff와 [3]동료들에 의해 발견되었습니다.이 제품은 VIRO제약 GmbH&C.[4]KG가 개발하고 있다.
기원과 개발
2007년 [5]인간 유기체에서 새로운 천연펩타이드가 발견되어 VIRIP라고 불리며, 세린 계열에 속하는 단백질분해효소 억제제인 알파-1-안티트립신에서 매트릭스 메탈로프로테아제에 의해 생성되었다.그것은 HIV-1과 상호작용하여 바이러스의 증식을 막을 수 있는 것으로 나타났다.virip는 [2]gp-41과 고도의 상호작용에도 불구하고 바이러스의 증식을 막지는 못했다.그래서, 이 분자의 효능을 증가시키기로 결정되었습니다. 더 강력한 다른 분자를 만들 수 있습니다.생성된 600개의 [6]분자 중에는 고체 펩타이드 합성법을 이용하여 합성된 VIR-576이 있었다.게다가, 아미노기들을 보호하기 위해 플루오레닐메틸록시카르보닐 염화물이라는 또 다른 분자가 사용되었다.다음 단계는 만니톨로 동결하기 전에 정제하는 것이었다.VIR-353 또는 VIR-449와 [citation needed]같은 다른 펩타이드가 만들어졌다.
구조.
VIR-576은 [7]펩타이드입니다.따라서 펩타이드 결합에 의해 결합된 일련의 아미노산으로 이루어진 분자이다.양쪽의 프라이머리 구조를 비교하면, VIR-576에는 2개의 서브 유닛이 있는 것을 알 수 있습니다.각 서브유닛, 단량체는 변형된 형태이며, 4개의 아미노산과 다른 VIRIP의 [1]돌연변이입니다.
따라서 새롭게 도입된 것 중 황산화아미노산인 메티오닌(M)을 대체하는 시스테인(C)의 구조를 [citation needed]안정화하는 데 있어 중요성을 강조하는 것이 중요하다.
VIR-576은 VIRIP의 23개의 H-결합 공여체와 30개의 H-결합[9] 공여체와 비교하여 41개의 H-결합 공여체와 56개의 H-결합 수용체를[8] 가지고 있기 때문에 더 많은 수소 결합을 확립할 수 있다.따라서 VIRIP보다 높은 강도로 gp-41과 더 많은 상호작용을 형성하고 반응할 수 있습니다.
우리가 강조해야 하는 또 다른 중요한 상호작용은 VIR-576의 두 단량체의 양쪽 시스테인 사이에 확립된 디술피드 결합이다. 또한, 2차 구조에서 나타나는 고리 형태는 두 가지 사이의 상호작용에 기인한다.황산염 원자이 황화물 결합에 의해 시스틴이 형성된다.이 사실은 gp41과 반응하는 동안 서브유닛의 결합을 허용하고 동시에 동작할 수 있도록 한다.이 모든 액티비티와 VIRIP에 관한 이량화 덕분에, VIR-576은 보다 [10]효과적입니다.
약리학
작용 메커니즘
VIR-576은 항레트로바이러스제로 분류되는 약물에 속하며, 구체적으로는 HIV-1이 숙주 세포로 들어가는 것을 막는 고정 억제제이다.그것은 레트로바이러스 HIV-1 [2]엔벨로프에 위치한 경막 당단백질인 gp41이라고 불리는 콘크리트 소수성 융합 펩타이드에 결합합니다.표적세포는 HIV-1과 숙주세포막을 [citation needed]결합하는 프리헤어핀 구조를 형성하기 위해 gp41펩타이드와 상호작용한다.
Gp41은 레트로 [11]바이러스의 외피 내에 위치한 또 다른 당단백질(gp120)의 도움을 받아 피폭된다.구조적인 이유는 2개의 gp41이 트리머를 [12]구성하는 다른 gp120과 결합한다는 사실에 기초한다.첫째, T4 인간 세포의 수용체 CD4(Th 또는 도우미 림프구라고도 함)와 상호작용한다.핵융합은 표적 세포 표면에 HIV-1의 농도를 증가시키고 표적 세포 표면에 배치된 케모카인 수용체에 대한 gp120의 친화력을 증가시키는 스위치를 촉진한다.이 상호작용은 gp41을 노출시키는 당단백질 gp120의 배좌변화를 일으킨다.이 과정은 VIR-576이 이 부분에 간섭하지 않기 때문에 활성화되지만, gp41이 노출되면 개발된 약물 VIR-576이 작용 메커니즘을 시작하고 융합의 억제가 [citation needed]일어나기 시작할 것이다.
gp41에 결합하는 VIR-576은 바이러스의 정착과 막융합을 억제하므로 T4 림프구에 레트로바이러스 HIV-1의 유전자 제어물질을 도입할 수 없다.그 결과, 감염이 [citation needed]개시되지 않습니다.
다른 항레트로바이러스제와의 차이점
VIR-576 작용 메커니즘은 다른 약물과 다르다.예를 들어 엔푸비르타이드(T-20이라고도 함)는 막융합을 [13]방지하기 위해 당단백질 gp41의 HR1이라고 불리는 영역에 결합하는 융접 억제제이다.엔푸르티비드는 막융합을 일으킬 수 있는 헤어핀의 형성을 억제하는 반면, VIR-576은 헤어핀 형성의 전 단계인 앵커리지의 삽입을 직접적으로 차단한다(헤어핀을 개발하기 위해서는 융합이 필요하기 때문에 [2]VIR-576은 이를 저해한다).
투여 형태
VIR-576은 실제로 (시푸르티비드와 함께) 임상시험 중이다.2010년에는, 펩타이드의 유효성을 조사하기 위해서, HIV 감염 환자에 대한 단기 단독[2] 요법을 연구진에 의해서 실시했습니다.그 결과 퓨전펩타이드 억제제가 인간 환자의 바이러스 복제를 억제하고 바이러스 입자가 숙주 세포에 고정돼 감염되는 것을 막는 새로운 종류의 약물의 개발 가능성을 제시하는 개념의 증거였다.아래에 설명된 투약 형태는 언급된 [citation needed]연구에 속합니다.
일단 VIR-576이 화학적으로 합성되면, 그것은 정제법을 따라 그것을 매우 순수한 약물로 변화시켰고, 그것은 500ml의 병에 탈수되었다.항레트로바이러스제는 사용 직전 중탄산염 식염수와 함께 두 번째 바이알에 용해되어 주입에 사용할 수 있었다.
VIR-576의 선량은 연구 그룹마다 달랐지만,[citation needed] 혈장 내 바이러스 부하를 더 많이 감소시킨 선량이 가장 높았다.
이점
엔푸비르타이드, 마라비록 등 다른 항레트로바이러스제와 비교했을 때, VIR-576의 메커니즘은 내성 [14]균주에 대한 효과를 가능하게 했다.그 이유는 gp41 단백질이 뮤트를 할 수 없기 때문에, 그 결과 VIR-576은 HIV-1 융합 억제제로서 [citation needed]항상 유효하게 된다.
VIRIP는 발견 이후 CCR5 수용체 또는 CXCR4의 존재와는 무관하게 HIV의 T4 림프구 감염을 예방하는 데 더 효과적이었으며,[3] 또한 HIV-1의 대규모 아형에 대해서도 효과적이었다.
치료 중인 환자들은 주의 깊게 관찰되었고, 대부분의 환자들은 2차적인 효과를 보이지 않았다.일반적으로 변비, 두통, 발열 등 일시적이고 참을 수 있는 효과가 있었지만 알레르기 반응과 고빌리루빈혈증을 보이는 환자도 있었다.부작용은 고용량 치료 그룹에서 덜 심각했고, 따라서 VIR-576의 용량과는 관련이 없었다.결론적으로, VIR-576은 잘 내성이 있고 [citation needed]큰 부작용을 일으키지 않았다.
「 」를 참조해 주세요.
레퍼런스
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