APC/C 활성제 단백질 CDH1
APC/C activator protein CDH1| SCF(Fbw7) 유비퀴틴 리가제 복합체 | |||||||
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| 식별자 | |||||||
| 기호 | Cdh1, Hct1 | ||||||
| PDB | 2ovq. | ||||||
| 유니프로트 | P53197 | ||||||
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Cdh1은 신생 효모인 사카로마이오스 세레비시아이에 있는 아나파제 촉진 복합체(APC)의 기질 어댑터 단백질 중 하나이다.APC/C의 활성제로 기능하는 Cdh1은 이 유비퀴틴 E3-ligase의 활성도와 기질특성을 조절한다.인간의 호몰로그는 FZR1 유전자에 의해 암호화되는데, 이것은 CDH1안 된다 혼동해서는 유전자와.
소개
Cdh1은 세포분열을 유사분열(텔로파제)의 끝과 세포주기의 후속 G1 단계에서 제어하는데 중추적인 역할을 한다.Cdh1은 파괴 상자(D-box)와 추가 열화 신호(KEN box)를 포함하는 단백질(미토틱 사이클린과 같은)을 인식하고 결합함으로써 편재와 후속 단백질 분해를 위해 C-box 의존적 메커니즘으로 이들을 APC에 채용한다.체세포 분열의 퇴출을 위해서는 Cdh1이 필요하다.게다가, 그것은 BUB2 의존적인 스핀들 체크포인트 경로의 가능한 타겟으로 생각된다.[1][2]
함수
아나파제 추진 복합체/사이클로섬(APC/c)은 유비퀴틴 E3리거제 복합체다.일단 활성화되면 그것은 목표 기판에 유비퀴틴 분자의 체인을 부착한다.이러한 체인은 프로테아솜에 의해 인식되고 기질이 저하된다.Cdh1은 APC/c의 공동 활성 단백질 중 하나이므로 세포 주기 조절 방식으로 E3-ligase에 기질 특이성을 제공함으로써 단백질 분해 규제에 기여한다.
Cdh1은 여러 형태로 존재할 수 있다.그것은 CDK에 의해 인산염화 될 수 있으며, 이것은 그것을 비활성화시키고 Cdc14에 의해 인산염화 될 수 있다.탈인산화 형태에서 그것은 APC/c와 상호작용할 수 있고 활성 리가아제 APC를Cdh1 구축할 수 있다.[3]
RNA 간섭에 의한 Cdh1의 억제는 또 다른 APC/c 공동 활성제인 키나아제 오로라B, PLK1, Sk2 및 Cdc20과 같은 APCCdh1 표적 단백질의 일탈 축적을 초래한다.[4]
안정화 G상1
Cdh1의 주요 기능은 유사체 사이클린 및 기타 세포주기 결정요소의 재응축을 억제하여 G상을1 안정화하는 것이다.체세포 분열의 초기 단계에서 활동하지 않고 후기 체세포 분열에서 G로1 이행할 때만 활동하게 된다.
세포 주기 동안 Cdk는 사이클린을 통해 활성화되며, 이는 유사체 진입으로 이어지고 APCCdc20 활성화를 촉진한다.APC는Cdc20 사이클린을 저하시키고, 이것과 Cdc14의 활성화는 APC의Cdh1 생성으로 이어진다.APC는Cdh1 사이클린 농도를 낮게 유지하고 G1-Phase를 유지하는 Cdk는 비활성 상태로 유지한다.[5][6]
G1/S 전환
APC는Cdh1 G1의 미토틱 사이클린을 분해하여 조기 S상 진입을 방지하고 세포 사이클과 무관한 공정을 규제하는 것으로 생각된다.S 위상 APC를Cdh1 입력하려면 비활성화해야 한다.이것은 콤플렉스의 분해와 Cdh1의 인산화 작용을 통해 만들어진다.[6]
유사분열 퇴치
염색체 분리 후 효모세포가 유사분열에서 빠져나가는 특성 중 하나는 유사분열 결정인자를 제거하는 것이다.이것은 유비쿼터스 의존적 경로를 통해 비활성화된 미토틱 CDK의 비활성화를 요구한다.단백질인산효소 Cdc14는 Cdh1을 탈인산화하므로 APC를Cdh1 활성화한다.그 결과 많은 APCCdh1 기질(예: M-Cyclins)의 농도가 세포출구에서 감소한다.[6]
Cdh1은 종양 억제기 역할을 한다.
Cdh1-deficient 세포는 증식할 수 있지만 유사체 오류를 축적하고 사이토키네시스(cytokinesis)에 어려움을 겪는다.
PIk1의 APC 매개Cdh1 분해는 DNA 손상을 가진 세포의 유사분열을 예방하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다.건강한 세포에서 Cdh1은 G1 후반에서 초기 유사분열까지 활동을 하지 않는다.초기 유사분열에는 활동을 하지 않고 후기 유사분열에서 G1로 이행할 때만 활동하게 된다.DNA 손상을 입은 세포는 G1 말기에 이미 활성 Cdh1을 보여서 유사분열체 진입을 막는다.
APC의Cdh1 한 기질은 전사 계수 Ets2로, Ras-Rraf-MAPK 신호 경로에 의해 활성화되어 사이클린 D1의 발현을 유도한다.이 길은 세포 증식을 촉진한다.Ets2의 증가된 표현은 자궁경부암이나 난소성 편평세포암과 같은 다양한 암 종류와 연관될 수 있다는 것을 보여주었다.[6]
비분할 셀에서 Cdh1의 기능
APC는Cdh1 성인의 뇌와 간 조직에서 활발히 활동하고 있는 것으로 나타났다.복합체는 학습과 기억뿐 아니라 시냅스의 축 성장, 형태학, 소성성에도 기능이 있는 것으로 보인다.[6]
구조
다음의 구조적 정보는 Hct1이라는 이름의 사카로마이오스 세레비시아이의 cdh1 단백질을 기반으로 한다.Cdh1은 cdc20 호몰로그램이며 프리지와 관련이 있다(드로소필라).cdh1의 단백질 순서는 566개의 아미노산으로 구성되며 분자량은 62.8kDa이다.Cdh1은 APC/c 복합체 및 다양한 기판과 상호작용할 때 적절한 기능에 중요한 다른 영역으로 구성된다.[9]
활성화 및 APC/c 바인딩
아미노산 위치 55-61의 N-단자 영역에서 cdh1 단백질은 C-Box 모티브를 포함하고 있으며, APC/c 복합체와의 연관성에 필요하다.특히 잔류물 R56은 체외 APC/c 및 체내 Cdh1 기능에 대한 결합에 중요한 것으로 보인다.[9][10]
Cdh1에는 키나제 cdc28을 위한 여러 인산화 부위가 포함되어 있다.cdh1이 초인산화되면 APC/c에 대한 cdh1의 연결이 차단되어 cdh1의 비활성 형태가 된다.인산염 cdc14를 통한 탈인산화에 의해 활성화가 유도될 수 있으며, 이 경우 cdh1이 APC/c에 결합하게 된다.[9][11]
또한 Cdh1은 잔류물 32-38에서 N-단자 영역에 폴리-Ser를 포함한다.일반적으로 세린, 트레오닌과 티로신 사이드 체인은 변환 후 수정을 위한 인산화 부위의 역할을 할 수 있다.cdh1에서 단백질 아미노산 수정은 잔류물 156은 인광세린이고, 잔류물 157은 인광레오닌이다.[9]
또한 Cdh1에는 잔류물 565와 566에 C-단자 Ile-Arg(IR) 디펩타이드 모티브가 포함되어 있으며, APC의 Cdc27 서브유닛에 바인딩할 것을 제안한다.[9][10][12]
기질 결합
Cdh1에는 7개의 WD 반복측정기가 있는데, 이는 단백질의 중간과 C-단자 끝 사이에 위치한다.이들은 약 38~43개의 아미노산을 보존하고 있으며, 일반적으로 트립토판아스파르트산(WD)으로 끝난다.WD 반복 단백질은 생물학적 기능에 필수적인 원형 베타 프로펠러 구조를 형성하는 것으로 추정된다.cdh1의 WD 반복은 APC/c 기판의 바인딩 사이트로 의심된다.따라서 cdh1은 APC/c 콤플렉스와 기판 사이의 일종의 링커인 것처럼 보인다.APC/c 기판에는 D-Box 및/또는 KEN-Box가 포함되어 있으며, 이는 cdh1과의 상호 작용에 중요하다.[9][13][14][15]
참고 항목
참조
- ^ "Uniprot: P53197/Cdh1". Retrieved 2010-04-13.
- ^ Li M, Shin YH, Hou L, Huang X, Wei Z, Klann E, Zhang P (2008). "The adaptor protein of the anaphase promoting complex Cdh1 is essential in maintaining replicative lifespan and in learning and memory". Nat. Cell Biol. 10 (9): 1083–9. doi:10.1038/ncb1768. PMC 2914158. PMID 19160489.
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