TCF21(유전자)

TCF21 (gene)
TCF21
식별자
에일리어스TCF21, POD1, bHLHa23, 전사율 21
외부 IDOMIM: 603306 MGI: 1202715 HomoloGene: 2414 GeneCard: TCF21
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

6943

21412

앙상블

ENSG00000118526

ENSMUSG000045680

유니프로트

O43680

O35437

RefSeq(mRNA)

NM_198392
NM_003206

NM_011545

RefSeq(단백질)

NP_003197
NP_938206

NP_035675

장소(UCSC)Chr 6: 133.89 ~133.9 MbChr 10: 22.69 ~22.7 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

capsuling 또는 epicardin으로 알려진 전사인자 21(TCF21)은 인간에서 [5][6][7]6번 염색체의 TCF21 유전자에 의해 암호화되는 단백질이다.그것은 많은 조직과 세포 유형에서 널리 발현되고 폐와 [8]태반에서 매우 유의하게 발현된다.TCF21은 심장,[9] 폐,[10] 신장 [10]및 [11]비장의 배아 발생 중에 많은 세포 유형의 발달에 중요하다.TCF21은 또한 여러 종류의 암에서 규제 해제되어 종양 억제제로 [12]기능하는 것으로 알려져 있다.TCF21 유전자는 또한 관상동맥 [13]질환의 위험 증가와 관련된 27개의 SNP 중 하나를 포함합니다.

검출

TCF21은 1998년 발현 배열 태그(EST)[6] 데이터베이스를 검색하여 인간과 생쥐 신장에서 발현되는 새로운 세포 유형 특이 bHLH 단백질을 검색했을 때 발견되었다.그들이 발견한 전사물은 내장 사구체 상피 세포(포도구)에서 고도로 발현되었기 때문에 TCF21은 포드-1로 개시되었다.Pod-1과 이전에 특징지어졌던 bHLH 단백질과의 비교에서 Pod-1은 중배엽 [6]발달에 중요한 역할을 하는 bHLH 단백질의 하위 패밀리의 신규 멤버로 식별되었다.그런 다음 생쥐에서 포드-1의 염색체 위치는 근종 생쥐 균주 사이의 제한 단편 길이 다형(RFLP)을 식별하기 위해 게놈 서던 블롯 분석과 함께 특정 백크로스 패널을 사용하여 결정되었다.분석 결과 포드-1은 인간 염색체 6q23-q24와 [6]일치하는 마우스 10번 염색체 영역에 매핑되는 것으로 나타났다.

포드-1의 조직 분포는 인간 다중 조직 노던 블롯과 포드-1 cDNA의 교배에 의해 결정되었다.bHLH 도메인이 결여된 프로브를 사용하여 높은 끈성 혼성 및 세척과 함께 교차 반응을 최소화하였다.그 결과 사람과 생쥐에서 포드-1은 신장, 폐, 심장에서 가장 많이 발현되었으며, [6]생쥐 배아의 신장, 폐, 장, 췌장에서 상피-간막 상호작용 부위에서 선택적으로 발현되었다.P-표지 리보프로브를 이용한 RNA in sit hybridgation은 신장 및 기타 조직에서 Pod-1을 발현하는 세포 유형을 식별하기 위해 사용되었다.이것은 간엽세포와 팟구에서의 포드-1 발현을 밝혀냈으며, 발현은 포드구 [6]분화의 시작과 일치했다.배아 신장 탐상제에서 Pod-1의 발현이 안티센스 올리고뉴클레오티드를 통해 억제된 것으로 밝혀졌다.이러한 억제는 요관 싹 주변의 간엽 세포 응축 감소와 요관 분기의 현저한 감소를 초래했다.포드-1은 발달 중인 신장에서 확인되고 형태유전학적 사건의 [6]조절과 연결된 최초의 조직 제한 bHLH 단백질이었다.

dHAND 및 eHAND(심장 형태 형성에 중요한 역할을 하는 세포 유형 제한 bHLH 인자의 새로운 하위 등급)와 관련된 새로운 bHLH 인자를 식별하기 위해, 그들은 이러한 [14]인자의 BHLH 영역에 대한 상동성을 가진 시퀀스에 대해 발현 시퀀스 태그(EST) 데이터베이스를 선별했다.그들이 검색에서 확인한 새로운 bHLH 단백질 또한 Pod-1이었지만 그들은 Capsulin이라는 이름을 사용했다.

Capsulin transcripts의 전체 장착 교배는 발현 부위를 정의하기 위해 사용되었으며, 이는 생쥐 태생 [15]동안 발달하는 위장, 비뇨기 및 호흡 시스템의 상피를 둘러싼 중배엽 전구 세포에 특이함을 보여주었다.노던 블롯에 의한 성체 쥐 조직에서 캡슐린 mRNA의 발현 패턴은 폐에서 가장 높은 수치를, 신장, 심장 및 비장에서 더 낮은 수치를 검출했다.또한 캡슐린 성분은 심막과 [15]관상동맥을 일으키는 심장과 전구세포의 나선형 격막을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

캡슐린은 널리 발현된 bHLH 단백질 E12의 유무에 따라 토끼 망상구 용해액에서 번역되었으며 단백질의 DNA 결합 [15]활성을 테스트하기 위한 프로브로서 여러 E-box 배열과 함께 겔 이동도 시프트 어세이(gel mobility shift assay)를 수행하였다.캡슐린 단독으로 테스트한 염기서열 중 어떤 것도 결합하지 못했습니다.단, E12 플러스 캡슐린의 존재 하에서 E12 호모다이머 복합체 단독보다 빠르게 이동한 탐촉자와 함께 DNA 복합체가 생성되어 캡슐린/E12 헤테로다이머의 [15]결합을 나타냈다.캡슐린은 E12와 함께 헤테로다이머화되어 특정 E-box 컨센서스 배열(CANNTG)을 결합하는 것으로 결론지어졌으나, 이 배열 자체로는 전사가 활성화되지 않았다.제한된 발현 패턴과 DNA 결합 활성은 Capsulin을 장기 형성에 관여하는 내장 중배엽 세포의 특정 하위 유형 및 심막, 관상동맥 및 [15]심장 영역에 기여하는 전구 세포에서 유전자 발현 조절기로 식별했다.

구조.

진

TCF21 유전자는 6번 염색체의 밴드 6q23.2에 있으며 3개의 [7]엑손이 포함되어 있다.이들 3개의 엑손은 CpG 섬 CGI1, CGI2, CGI3와 관련이 있다. DNA 메틸화 분석 결과 CGI1과 CGI3에서 과메틸화가 밝혀졌으나 다양한 암 [16]조직의 샘플에서는 CGI2가 나타나지 않았다.루시페라아제 리포터는 CGI3 시퀀스를 의미 있게 다루는 구성물을 분석하여 CGI3가 이전에는 알려지지 않았던 긴 비코드 RNA(lncRNAs)의 합성을 TCF21로 지시하는 프로모터를 가지고 있음을 증명했다.이 lncRNA는 TARID로 명명되었다([17]탈메틸화를 유도하는 TCF21 안티센스 RNA의 경우).

단백질

TCF21은 bHLH(basic Helix-loop-helix) 계열의 전사 [18]인자의 구성원이다.이 단백질은 179개의 아미노산 잔기에 걸쳐 있을 것으로 예상되며, DNA [19]결합을 촉진할 수 있는 bHLH 도메인과 아르기닌이 풍부한 배열을 포함한다.

기능.

TCF21의 세 번째 CGI는 TARID(lncRNA)의 반센스 방향 전사를 TCF21로 유도하는 프로모터를 포함하고 있으며, TARID는 TET 단백질 의존성 DNA 탈메틸화를 유도하여 TCF21 전사를 활성화한다.이 메커니즘은 TARID가 TCF21 프로모터에 결합함으로써 조절되며, TCF21 프로모터는 탈메틸화를 위해 BER을 유도하기 위해 GADD45A/TDG를 모집합니다.

TCF21은 기본 Helix-Loop-Helix(bHLH) 패밀리의 전사인자를 부호화하며,[9] 개발 중에 다양한 세포 계통의 세포운명 사양, 커밋 및 분화를 관리한다.TCF21 제품은 중배엽 특이적이며, 폐, 내장, 생식선 및 [7]신장의 간엽 및 사구체 상피 세포의 배아 심외막, 간엽 유래 조직에서 발현된다.

TCF21은 폐와 신장 형태 [10]형성의 여러 측면에 매우 중요한 간엽의 특성을 조절하는 데 필수적이다.TCF21은 또한 TCF21이 [9]없는 생쥐에서 심장 섬유아세포의 발달 실패에서 입증되었듯이 심장 섬유아세포의 운명에 필수적이다.TCF21이 없는 경우 이들 섬유아세포 전구세포는 상피에서 간엽 전이(EMT)를 겪지 않는다.TCF21 발현 심외세포는 처음에는 다기능이지만 시간이 지남에 따라 섬유아세포 계통에 커밋됩니다.섬유아세포 계통에 관여하지 않는 TCF21 발현 세포는 이 발현을 잃고 미분화 심외세포 또는 관상혈관 평활근 세포로 [9]남는다.TCF21은 관상동맥 평활근세포(SMC)를 발생시키는 전심장기관의 중배엽세포에서 발현되며 TCF21의 상실은 SMC의 조기 분화와 일치하는 심장표면의 세포에 의해 평활근마커의 발현을 증가시킨다.즉, TCF21의 조기 발현은 관상동맥 순환의 SMC 구획을 확장하는 데 중요하며, 심장 섬유아세포 [20]발달에는 지속적인 TCF21 발현이 필요합니다.

TCF21 활성화는 안티센스 긴 비부호화 RNA, TARID(TCF21 안티센스 RNA 유도 탈메틸화)에 의해 유도된다.TARID는 프로모터 탈메틸화를 유도하여 TCF21 발현을 활성화하고 히스톤 수식제, 크로마틴 리모델링 복합체, 전사조절제 및/또는 DNA 메틸화 [17]기계와의 상호작용을 통해 크로마틴 구조의 후생유전조절제로서 기능함으로써 표적 유전자의 발현 수준에 영향을 준다.

개발에서의 역할

다양한 세포 계통에서 Tcf21의 중요성이 확인된 이후, 추가적인 연구는 이 유전자의 필수적인 역할에 대한 이해를 넓혔다.

TCF21은 폐와 신장 형태 형성의 여러 측면에 매우 중요한 간엽의 특성을 조절하는 데 필수적이다.Null TCF21 돌연변이 쥐는 태어나지만 폐포와 성숙한 [10]사구체가 없는 심각한 폐와 신장 저형성 때문에 곧 죽는다.TCF21은 간엽과 팟구에서만 발현되지만 TCF21 돌연변이 생쥐의 인접 상피에서 중대한 결함이 관찰된다.신장에서는 응축간엽을 신장의 상피로 변환하고 분기형태형성 및 관상피 말단분화를 위해 TCF21이 필요하다.폐에서 TCF21은 기도상피 근위축의 올바른 패턴화 및 정상적인 분기화를 [10]위해 필요하다.

TCF21 눌 마우스도 비장 형성에 실패한다. TCF21은 비장의 형태유전학적 팽창을 제어하기 위해 비장 사양 후에 작용하고 비장 전구세포가 없을 때 비장 전구세포가 아포토시스(apoptosis)[11]를 겪기 때문이다.이 비장 표현형은 호메오박스 유전자 Hox11 및 Bapx1이 없는 생쥐의 표현형과 유사하기 때문에 TCF21과 Hox11 및 Bapx1은 비장기관 [11]형성을 위한 발달 경로의 공통 필수 초기 단계를 제어할 수 있다.

TCF21은 TCF21이 [9]없는 생쥐에서 심장섬유아세포의 발달 실패에서 입증되었듯이 심장섬유아세포 운명에 필수적이다.TCF21이 없는 경우 이들 섬유아세포 전구세포는 상피에서 간엽 전이(EMT)를 겪지 않는다.TCF21 발현 심외세포는 처음에는 다기능이지만 시간이 지남에 따라 섬유아세포 계통에 커밋됩니다.섬유아세포 계통에 관여하지 않는 TCF21 발현 세포는 이 발현을 잃고 미분화 심외세포 또는 관상혈관 평활근 세포로 [9]남는다.TCF21은 관상동맥 평활근세포(SMC)를 발생시키는 전심장기관의 중배엽세포에서 발현되며 TCF21의 상실은 SMC의 조기 분화와 일치하는 심장표면의 세포에 의해 평활근마커의 발현을 증가시킨다.즉, TCF21의 조기 발현은 관상동맥 순환의 SMC 구획을 확장하는 데 중요하며, 심장 섬유아세포 [20]발달에는 지속적인 TCF21 발현이 필요합니다.

수컷 TCF21 녹아웃 마우스는 태어나자마자 호흡부전으로 사망하며, 여성화된 생식기를 가지고 있는 것으로 보고되었으며, 이는 생쥐의 생식선 발달/[21]분화에 TCF21을 포함한다.TCF21은 성분화를 매개하는 유전자 발현조절제인 스테로이드 발생인자 1(Sf1)을 전사적으로 억제하고 성선조절자의 [21]세포운명 결정 조정에 관여한다.TCF21이 없으면 Sf1의 이소성 발현에 의해 정상적인 생식선 발달이 방해되고, 이는 스테로이드 생성 세포 운명에 대한 비뇨기성 전구 세포의 비정상적인 커밋을 초래한다.XY 생식선에서 이러한 조직 장애는 고환 구조와 혈관 [21]구조의 변화에 기여합니다.

임상적 의의

암 억제제로서

인간에서 TCF21은 종양 억제 유전자로 확인되었으며 다양한 인간 암에서 후생적으로 자주 침묵된다.

DNA 메틸화를 프로파일하기 위해 염색체 6q23-q24에서 헤테로 접합성(LOH)의 반복 손실 영역을 따라 제한 랜드마크 게놈 스캔(RLGS)을 사용하여 비정상적인 프로모터 메틸화가 LOH 영역에서 후보 종양 억제제의 위치를 정확히 파악하는 데 도움이 될 수 있다는 가설을 테스트했다. 6q23-q24는 염색체 이유 영역을 선택했다.다른 종양 유형뿐만 아니라 인간의 머리와 목 편평상피암(HNSCC)과 비소세포 폐암(NSCLC)에서 자주 LOH를 설명하지만 확인된 종양 억제제는 [12]없다.하이퍼메틸화는 HNSCC와 NSLC의 동일한 RLGS 위치에서 자주 발생하는 것으로 확인되었다.아황산나트륨 염기서열처리는 일반 대조군과 비교하여 TCF21의 종양 특이적 메틸화를 추가로 확인했다.RNA 검체를 종양 조직으로부터 분리하여 검체 내 TCF21 mRNA와 DNA 메틸화의 양에 상관관계를 분석하였다.전반적으로 CpG 섬 과메틸화 수치가 높은 종양 검체는 정상 [12]대조군보다 TCF21 발현을 감소시켰다.침묵된 내인성 TCF21 위치를 가진 세포에서 TCF21의 외인성 발현은 체외 및 체내 종양 특성 감소를 초래했다.이러한 결과를 바탕으로 TCF21은 암의 [12]과메틸화에 의해 종종 침묵되는 종양 억제 유전자라는 결론을 내렸다.

TCF21은 KISS1 전이억제유전자 [22]억제를 통한 전이성 흑색종 진행과도 관련이 있다.흑색종 환자의 생체 검사의 DNA 메틸화 분석은 프로모터 과메틸화에 의한 TCF21의 하향 조절을 보여주었으며, 이는 전이성 피부 흑색종 [22]환자의 생존 감소와도 관련이 있다.TCF21은 E12 및 TCF12와 함께 KISS1 프로모터를 결합시켜 그 활성을 유지한다.KISS1 프로모터와 대화하기 위한 TCF21이 없으면 KISS1 발현은 손실됩니다.또한 TCF21을 과도하게 발현하는 흑색종 세포는 벡터 전용 대조 [22]세포에 비해 운동성이 저하되는 것으로 밝혀졌다.

담배에 의한 폐암 연구에 따르면 TCF21은 고농도 및 저농도 담배연기응축수(CSC)에서 고메틸화된 것으로 확인됐다.콩유래 생물활성 이소플라본 중 하나인 제니스틴 존재에서는 TCF21의 메틸화가 현저하게 [23]저감된다.제니스테인은 염색질 구성 및 DNA 메틸화 등 후생유전학적 조절을 통해 종양유전에 영향을 미쳐 암세포 [24]생존에 영향을 미치는 다른 종양억제 유전자를 활성화하는 것으로 알려져 있다.이러한 연구결과는 TCF21과 같은 과메틸화 종양 억제 유전자를 증가시키는 것이 담배에 의해 유발되는 [23]폐암의 잠재적 화학적 예방 경로라는 가설을 뒷받침한다.

TCF21의 하향 조절이 유방암 종양 발생과 [15]증식에 관련되었기 때문에 TCF21은 유방암 치료에 대한 치료 잠재력도 있을 수 있다.TCF21 mRNA 발현은 유방암 세포에서 일반 유방 상피 세포에 비해 매우 낮다.이 낮은 발현은 또한 큰 종양 크기와 림프절 전이와도 관련이 있다.유방암 조직은 TCF21 mRNA의 현저한 저조절 발현을 보이고 TCF21 mRNA 과발현은 암세포 [15]증식을 억제하는 것으로 밝혀졌다.

임상 마커

TCF21 메틸화는 신장세포암 [25]진단에서 잠재적 임상 지표로 간주되어 왔다.따라서 소변 검체 중 TCF21 메틸화 수치는 신장세포암을 진단하는 데 유용한 수단이 될 수 있다.또한 TCF21 rs12190287 다형은 TCF21 발현을 조절할 수 있으며 유방암에 [26]대한 유전적 감수성의 잠재적 지표가 될 수 있다.

또한 TCF21 유전자를 포함한 27개 위치의 조합에 기초한 다중 위치 유전자 위험 점수 연구는 스타틴 치료의 향상된 임상 유익성뿐만 아니라 입사 및 재발 관상 동맥 질환 사건에 대한 위험이 증가하는 개인을 식별했다.연구는 커뮤니티 코호트 연구(말모 다이어트 및 암 연구)와 1차 예방 코호트(JUPITER 및 ASCOT)와 2차 예방 코호트(CARE 및 PROFLE IT-TIMI 22)[27]의 4가지 추가 무작위 대조 시험을 기반으로 했다.

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