시르투인3길
Sirtuin 3| SIRT3 | |||||||||||||||||||||||||
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| 식별자 | |||||||||||||||||||||||||
| 별칭 | SIRT3, SIR2L3, Sirtuin 3 | ||||||||||||||||||||||||
| 외부 ID | OMIM: 604481 MGI: 1927665 호몰로Gene: 81827 GeneCard: SIRT3 | ||||||||||||||||||||||||
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| 직교체 | |||||||||||||||||||||||||
| 종 | 인간 | 마우스 | |||||||||||||||||||||||
| 엔트레스 | |||||||||||||||||||||||||
| 앙상블 | |||||||||||||||||||||||||
| 유니프로트 | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(mRNA) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(단백질) |
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| 위치(UCSC) | Chr 11: 0.22 – 0.24Mb | Chr 7: 140.86 – 140.88Mb | |||||||||||||||||||||||
| PubMed 검색 | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| 위키다타 | |||||||||||||||||||||||||
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NAD 의존성 deacetylase sirtuin-3, SIRT3로도 알려진 미토콘드리아는 인간에서 SIRT3 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다[sirtuin (침묵적인 짝짓기형 정보 규정 2 homological) 3 (S. cerebisiae)].[5][6] SIRT3는 효모 Siri2 단백질의 동음이의어인 포유류 sirtuin 단백질의 하나이다. SIRT3는 NAD+ 의존성 제산제 활성을 나타낸다.
sirtuin 계열의 구성원은 sirtuin core domain이 특징이며 4개 등급으로 분류되며, 이 유전자에 의해 인코딩된 단백질은 sirtuin 계열의 1등급에 포함된다.[5] 인간의 치르투인은 다양한 분자 기능을 가지고 있으며 노화, 스트레스 저항성, 대사 조절에 중요한 단백질로 부상했다. 효모 시르투인 단백질은 후생유전자의 음소화를 조절하고 rDNA의 재조합을 억제하는 것으로 알려져 있다. 단백질 분해 외에도, 연구들은 인간의 치르투인(sirtuin)이 모노 ADP 리보실전달효소 활성을 가진 세포내 조절 단백질로도 기능할 수 있다는 것을 보여주었다.
구조
SIRT3는 미토콘드리아 매트릭스에 위치한 수용성 단백질로 N-terminus에서 미토콘드리아 처리 펩타이드 성분을 함유하고 있다. 기질이 없는 아포 구조, 자연 기질 아세틸-CoA 합성효소 2의 아세틸 리신을 함유한 펩타이드, 티오아세틸 펩타이드에 의해 갇힌 반응 중간 구조, 디티오아세틸화 펩타이드 결합을 가진 구조 등 인간 SIRT3의 결정 구조 세트가 해결되었다.[7] 이러한 구조는 아세틸화 기질 펩타이드와 NAD라는+ 반응에 필요한 두 기질에 의해 유발되는 순응적 변화를 보여준다. 또한 등온 적정 열량측정에 의한 결합 연구는 아세틸화 펩타이드(acetylated 펩타이드)가 NAD보다+ 먼저 SIRT3에 결합하는 첫 번째 기질임을 시사한다.
함수
미토콘드리아
SIRT3, SIRT4, SIRT5 등 3개의 시르투인은 미토콘드리아에 위치하고 있으며 대사과정을 조절하는데 관여해왔다. 내생성 SIRT3는 미토콘드리아 매트릭스에 위치한 수용성 단백질이다.[8] 배양 세포에서 SIRT3의 과도한 압착은 호흡을 증가시키고 활성 산소 종의 생성을 감소시킨다. Fasting increases SIRT3 expression in white and brown adipose tissue (WAT and BAT, respectively) and overexpression of SIRT3 in HIB1B brown adipocytes increases the expression of PGC-1α and UCP1, suggesting a role for SIRT3 in adaptive thermogenesis BAT. BAT is different from WAT because it harbors large numbers of mitochondria and is important for 설치류에서 열 발생 BAT의 열 발생은 분리 단백질 1(UCP1)에 의해 매개되며, 이는 양성자 누출을 유도하여 ATP 대신 열을 발생시킨다. SIRT3가 BAT에서 열 발생에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 기계론적 통찰력은 부족하며, SIRT3가 UCP1 활동에 직접적으로 영향을 미치는지에 대해서는 알려져 있지 않다.
시르투인(sirtuin)은 전사적 차원에서 신진대사를 조절하는 것 외에도 대사 효소의 활동을 직접 조절한다. 살모넬라 엔티카에서는 박테리아 시르투인 코브B가 아세틸-코엔자임 A(acetyl-CoA) 합성효소의 활동을 조절한다. 위에서 언급한 바와 같이 아세틸-CoA 합성효소의 직교체는 포유류에서 세포질(AceCS1)과 미토콘드리아(AceCS2)에 존재한다. 미토콘드리아 매트릭스에 sirtuin deacetylase SIRT3가 존재한다는 것은 리신 아세틸화 미토콘드리아 단백질의 존재를 시사한다. 실제로 SIRT3는 포유류 미토콘드리아 아세틸-coA 합성효소(AceCS2)를 분해하여 활성화한다. 또한 SIRT3와 AceCS2는 서로 복잡하게 얽혀 있는 것으로 확인되어 SIRT3에 의한 AceCS2 활동을 제어하는 데 중요한 역할을 제안한다.
SIRT3에 의해 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 생합성 경로의 필수적인 단계를 촉매로 하는 NMNAT2 효소의 활성화는 액손 변성 및 기능 장애를 억제하는 수단일 수 있다.[9]
핵
보고된 미토콘드리아 기능 외에도, 일부 연구자들은 매우 작은 능동 핵 SIRT3 풀이 존재한다고 제안했다. 이 풀은 긴 형태의 SIRT3로 구성되며 히스톤 디아세틸레이스 활동이 제안되었다.[10] SIRT3가 핵 활동을 가지고 있다는 관찰은 SIRT3가 스트레스 매개 세포 사망으로부터 심장근육세포를 보호했고 이러한 영향은 핵 인자 Ku-70의 탈산화에 기인한다는 보고서에서 나왔다.[11]
임상적 유의성
노화
SIRT3 알레르기와 남성 장수 사이에는 강한 연관성이 있다.[12]
SIRT3의 활성화는 노화 관련 황반변성으로 이어지는 사멸을 억제한다.[9] SIRT3는 미토파기를 유발하여 세포의 죽음을 억제하여 신경퇴행성 질환 치료에 사용될 수 있다.[9]
발암성
미토콘드리아 기능, 노화, 발암 사이에 강력한 기계론적 연관성을 제시하는 출판 문학의 중요한 기구가 있다.[12] SIRT3는 당분해에 의존하는 암을 억제하지만 산화 인산화에 의존하는 암을 촉진한다.[9]
Sirt3는 미토콘드리아 종양 억제기 단백질로 기능한다. 일부 증거는 SIRT3 활동이 미토콘드리아에서 p53의 규제를 통해 방광암 세포의 성장 억제를 우회하는 데 있다고 보고 있다.[13] 유전자 돌연변이와 유사하게 손상되고 일탈된 미토콘드리아 기능은 궁극적으로 암의 발달을 이끄는 초기 사건일 수 있다. Sirt3를 삭제하기 위해 유전적으로 변형된 생쥐는 에스트로겐과 프로게스테론 수용체(ER/PR) 양성 유방암을 발생시킨다. 유방암에 걸린 여성의 종양 검체에서 SIRT3의 발현이 정상 유방조직과 비교했을 때 감소했다. 따라서 Sirt3 Kockout 모델을 사용하여 ER/PR 양성 유방종양 발달을 조사할 수 있다.[14]
참조
- ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000142082 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000025486 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b "Entrez Gene: SIRT3 sirtuin (silent mating type information regulation 2 homolog) 3 (S. cerevisiae)".
- ^ Schwer B, North BJ, Frye RA, Ott M, Verdin E (August 2002). "The human silent information regulator (Sir)2 homologue hSIRT3 is a mitochondrial nicotinamide adenine dinucleotide-dependent deacetylase". Journal of Cell Biology. 158 (4): 647–57. doi:10.1083/jcb.200205057. PMC 2174009. PMID 12186850.
- ^ PDB: 3GLR, 3GLS, 3GLT, 3GLU; Jin L, Wei W, Jiang Y, Peng H, Cai J, Mao C, Dai H, Choy W, Bemis JE, Jirousek MR, Milne JC, Westphal CH, Perni RB (September 2009). "Crystal structures of human SIRT3 displaying substrate-induced conformational changes". J. Biol. Chem. 284 (36): 24394–405. doi:10.1074/jbc.M109.014928. PMC 2782032. PMID 19535340.
- ^ Onyango P, Celic I, McCaffery JM, Boeke JD, Feinberg AP (October 2002). "SIRT3, a human SIR2 homologue, is an NAD-dependent deacetylase localized to mitochondria". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99 (21): 13653–58. Bibcode:2002PNAS...9913653O. doi:10.1073/pnas.222538099. PMC 129731. PMID 12374852.
- ^ a b c d Zhang J, Xiang H, Rong-Rong He R, Liu B (2020). "Mitochondrial Sirtuin 3: New emerging biological function and therapeutic target". Theranostics. 10 (18): 8315–8342. doi:10.7150/thno.45922. PMC 7381741. PMID 32724473.
- ^ Scher MB, Vaquero A, Reinberg D (April 2007). "SirT3 is a nuclear NAD+-dependent histone deacetylase that translocates to the mitochondria upon cellular stress". Genes Dev. 21 (8): 920–28. doi:10.1101/gad.1527307. PMC 1847710. PMID 17437997.
- ^ Sundaresan NR, Samant SA, Pillai VB, Rajamohan SB, Gupta MP (August 2008). "SIRT3 is a stress responsive deacetylase in cardiomyocytes that protects cells from stress-mediated cell death by deacetylation of Ku-70". Mol. Cell. Biol. 28 (20): 6384–401. doi:10.1128/MCB.00426-08. PMC 2577434. PMID 18710944.
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- ^ Li S, Banck M, Mujtaba S, Zhou MM, Sugrue MM, Walsh MJ (2010). "p53-Induced growth arrest Is regulated by the mitochondrial SirT3 deacetylase". PLOS ONE. 5 (5): e10486. Bibcode:2010PLoSO...510486L. doi:10.1371/journal.pone.0010486. PMC 2864751. PMID 20463968.
- ^ Kim HS, Patel K, Muldoon-Jacobs K, Bisht KS, Aykin-Burns N, Pennington JD, van der Meer R, Nguyen P, Savage J, Owens KM, Vassilopoulos A, Ozden O, Park SH, Singh KK, Abdulkadir SA, Spitz DR, Deng CX, Gius D (January 2010). "SIRT3 is a mitochondria-localized tumor suppressor required for maintenance of mitochondrial integrity and metabolism during stress". Cancer Cell. 17 (1): 41–52. doi:10.1016/j.ccr.2009.11.023. PMC 3711519. PMID 20129246.
추가 읽기
- Bellizzi D, Dato S, Cavalcante P, Covello G, Di Cianni F, Passarino G, Rose G, De Benedictis G (2007). "Characterization of a bidirectional promoter shared between two human genes related to aging: SIRT3 and PSMD13". Genomics. 89 (1): 143–50. doi:10.1016/j.ygeno.2006.09.004. PMID 17059877.
- Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (2005). "Towards a proteome-scale map of the human protein-protein interaction network". Nature. 437 (7062): 1173–78. Bibcode:2005Natur.437.1173R. doi:10.1038/nature04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- Yang YH, Chen YH, Zhang CY, Nimmakayalu MA, Ward DC, Weissman S (2001). "Cloning and characterization of two mouse genes with homology to the yeast Sir2 gene". Genomics. 69 (3): 355–69. doi:10.1006/geno.2000.6360. PMID 11056054.
- Frye RA (2000). "Phylogenetic classification of prokaryotic and eukaryotic Sir2-like proteins". Biochem. Biophys. Res. Commun. 273 (2): 793–98. doi:10.1006/bbrc.2000.3000. PMID 10873683.
- Frye RA (1999). "Characterization of five human cDNAs with homology to the yeast SIR2 gene: Sir2-like proteins (sirtuins) metabolize NAD and may have protein ADP-ribosyltransferase activity". Biochem. Biophys. Res. Commun. 260 (1): 273–79. doi:10.1006/bbrc.1999.0897. PMID 10381378.
- Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (1997). "Normalization and subtraction: two approaches to facilitate gene discovery". Genome Res. 6 (9): 791–806. doi:10.1101/gr.6.9.791. PMID 8889548.
