아밀로이드 플라크

Amyloid plaques
아밀로이드 베타무노스테인(갈색)의 아밀로이드 플라크.

아밀로이드 플라크(신경성 플라크, Aβ 플라크 또는 노인성 플라크라고도 함)는 [1][2][3][4]주로 뇌의 회백질에서 아밀로이드 베타(Aβ) 단백질의 세포외 퇴적물이다.퇴행성 신경 요소 및 풍부한 미세글리아와 성세포는 아밀로이드 플라크와 연관될 수 있다.노화(노화)의 결과로 뇌에 생기는 플라크도 있지만, 많은 플라크와 신경섬유 엉킴은 알츠하이머병의 [5]특징입니다.아밀로이드 플라크의 비정상적인 신경산염은 종종 부풀어 오른 축삭과 수상돌기이다.신경계에는 다양한 세포와 세포 부스러기가 포함되어 있으며, 그들 중 다수는 신경섬유 [3]엉킴의 초미세 구조 요소인 특징적인 쌍 나선형 필라멘트를 포함합니다.플라크는 형태와 크기가 매우 다양하며, Aβ에 대해 면역이 유지되는 조직 부분에서 평균 플라크 면적이 400-450 평방 마이크로미터(μm²)인 로그 정규 크기 분포 곡선을 구성한다.종종 Aβ의 [4]확산 퇴적물로 구성되는 가장 작은 플라크(200µm² 미만)[6]는 특히 많다.플라크의 겉보기 크기는 플라크 검출에 사용되는 얼룩의 종류와 현미경으로 [4]분석하기 위해 플라크가 통과하는 평면에 의해 영향을 받습니다.플라크는 Aβ가 올리고머와 더 긴 중합체로 잘못 접혀 집적될 때 형성되며, 후자는 아밀로이드의 [7]특징이다.잘못 접히고 응집된 Aβ는 특히 올리고머 [8]상태에서 신경독성으로 생각된다.

역사

1892년, Paul Blockq와 Gheorghe Marinescu는 [9][10]회백질에서 플라크의 존재를 처음으로 묘사했다.그들은 이 명판을 '신경교 경화증의 결절'이라고 불렀다.1898년, 에밀 레들리치는 세 명의 환자에게서 명판을 보고했는데, 그 중 두 명은 임상적으로 [11]치매가 확인된 상태였다.레들릭은 플라크가 밀레 씨앗과 비슷하다고 생각했기 때문에 플라크를 묘사하기 위해 '유두경화증'이라는 용어를 사용했고, 그는 처음으로 그 병변을 '플라크'[4]라고 불렀다.20세기 초, 오스카 피셔는 악티노마이세스 '드루젠'과의 유사성에 주목하여 퇴행성 과정을 '드루시게 네크로세'[12]라고 부르도록 만들었다.알로이스 알츠하이머는 1906년 [13]발표에서 치매와 플라크의 연관성을 최초로 설명한 것으로 종종 알려져 있지만, 이 짧은 보고서는 주로 신경섬유 엉킴에 초점을 맞췄고 플라크는 짧게만 [4]언급되었다.알츠하이머의 플라그에 대한 최초의 실질적인 설명은 [12]1911년에 나타났다.반대로, Oscar Fischer는 1907년, 1910년,[12] 1912년에 플라크와 치매에 대한 일련의 포괄적인 조사를 발표했다.1911년까지 맥스 빌쇼스키는 플라그 퇴적물의 아밀로이드 성질을 제안했다.이것은 나중에 폴 디브리에 의해 확인되었는데, 그는 콩고 레드 색소로 얼룩진 플라크가 [15]일반적으로 아밀로이드의 특징인 복굴절의 [14]광학적 특성을 나타낸다는 것을 보여주었다.1911년, Teofil Simchowicz는 나이든 [16][17][18]사람들의 뇌에 자주 존재하는 것을 나타내기 위해 '노인 플라크'라는 용어를 도입했다.1968년 게리 블레드, 버나드 톰린슨, 마틴 로스의 정량적 분석 결과 노인성 플라크와 [19]치매의 연관성이 확인되었다.Henryk Wisniewski와 Robert Terry는 1973년에 비정상적인 신경 과정을 포함하는 플라크(neuritic prakes)를 지정하기 위해 '뉴라이트([20]neurites)'1984년과 1985년의 중요한 발전은 플라크의 [21][22][23]코어를 형성하는 단백질로 Aβ를 식별한 것이다.이 발견은 플라크, 특히 Aβ에 대한 항체를 연구하기 위한 새로운 도구의 생성으로 이어졌고, 알츠하이머병에 [4]대한 잠재적 치료법의 개발을 위한 분자 목표를 제시했습니다.Aβ의 아미노산 배열에 대한 지식은 또한 과학자들이 상염색체 우성 알츠하이머병을 일으키는 유전자 돌연변이를 발견할 수 있게 해주었고, 이 모든 것은 Aβ가 [24][25][26]뇌에서 응집될 가능성을 증가시켰다.

아밀로이드 베타 생성

아밀로이드 베타(Aβ)는 [27]Aβ-프리서 단백질이라고 불리는 더 긴 부모 단백질로부터 방출되는 작은 단백질로, 대부분 40 또는 42개의 아미노산 길이이다.APP는 체내 여러 종류의 세포에 의해 생성되지만, 특히 뉴런에 풍부하다.이것은 단일 패스 막 통과 단백질, 즉 세포막을 [28]한 번 통과합니다.APP의 Aβ 세그먼트는 일부는 막 안에 있고 일부는 막 밖에 있다.Aβ를 해방시키기 위해 APP는 두 가지 효소에 의해 순차적으로 분해된다. 첫째, 막 밖에서 베타 시크리테아제(또는 β-아밀로이드 시크리테아제(BACE)), 둘째, [28]막 내에서 효소 복합체인 감마 시크리테아제(γ-시크리테아제)이다.이러한 분비효소의 순차적 작용은 세포외[29][28] 공간으로 방출되는 Aβ 단백질 파편을 발생시킨다. Aβ의 방출은 시냅스의 [25]활성에 의해 증가한다.길이 40 또는 42의 아미노산인 Aβ펩타이드와 더불어 몇 가지 덜 풍부한 Aβ 단편도 [30][31]생성된다.Aβ는 다양한 방법으로 화학적으로 변형될 수 있으며 단백질의 길이와 화학적 변형은 Aβ의 응집 경향과 [4]독성 모두에 영향을 미칠 수 있다.

신분증

알츠하이머 환자의 뇌에서 나온 아밀로이드 플라크 두 개야Naoumenko-Feigin 은법에 의해 신경사이트가 검게 착색되고, 주기산 쉬프(PAS) 카운터스테인에 의해 분홍색 원소(플라크 코어 포함)가 착색된다.바의 길이는 20미크론(0.02mm)입니다.

아밀로이드 플라크는 은색 얼룩, 콩고 적색, 티오플라빈, 크레실 바이올렛, PAS 반응 및 발광 복합 올리고티오펜(LCOs)[32][4][33]을 포함한 다양한 염색 기술을 사용하여 광현미경으로 볼 수 있다.이러한 방법들은 종종 플라크의 다른 구성 요소들을 염색하고, 민감도에서[4][34] 다양하며, 또한 Aβ 또는 병변의 다른 구성 요소들에 대한 항체로 면역 조직 화학적으로 시각화 될 수 있다.면역 조직 화학적 얼룩은 민감하고 플라크와 관련된 항원에 특이적이기 때문에 특히 유용합니다.

구성.

아밀로이드 플라크로 구성된 Aβ 퇴적물은 크기와 [3][4]외관이 다양하다.광현미경 아래, 그것들은 지름이 몇 미크론인 작고 희박한 축적에서부터 훨씬 더 큰 밀도가거나 확산된 질량에 이르기까지 다양하다.이른바 '고전적 플라크'는 밀도가 다소 낮은 Aβ의 [4]코로나로 둘러싸인 콤팩트한 Aβ-아밀로이드 코어로 구성됩니다.고전적인 플라크는 또한 활성화된 성상세포와 미세글리아와 [3][4]함께 많은 다른 유형의 뉴런에서 파생된 비정상적이고 부풀어 오른 신경세포 과정(뉴라이트)을 포함한다.비정상적인 신경염과 활성화된 신경교세포는 대부분의 확산성 플라크의 전형적인 형태가 아니며, 확산성 침전물은 [35]플라크의 발달 초기 단계라고 제안되어 왔다.

해부학적 분포

디트마르 탈과 그의 동료들 1단계에서 알츠하이머 병 patients[36][37]의 두뇌 속에서 액자가 신피질에 표시되며, 2단계에서, 그들은 allocortex, 해마의 형성과 편도선에 신경체 표시되며, 단계는 3에서 기저 핵 및 간뇌 영향을 받는다;단계는 4에서 액자가에 나타나는 플라크 형성의 단계의 시퀀스 제안해 왔다. 중뇌5단계에서는 종아리 및 소뇌에 나타납니다.따라서 알츠하이머 말기 질환에서는 뇌의 대부분 부분에서 플라크가 발견될 수 있다.그것들은 [4]척수에서 흔치 않다.

형성 및 확산

Aβ의 정상적인 기능은 확실하지 않지만, 플라크는 단백질이 잘못 접혀서 분자 템플릿('씨뿌리기')[38] 과정에 의해 뇌에 축적되기 시작할 때 발생한다.Mathias Jucker와 Lary Walker는 이 과정을 해면상뇌병증 또는 프리온 [38][39]질환으로 알려진 질병에서 프리온의 형성과 확산에 비유했다.프리온 패러다임에 따르면, 특정 단백질은 베타 시트 2차 구조가 풍부한 모양으로 잘못 접힌다.이 상태에서, 그들은 같은 유형의 다른 단백질들이 동일한 비정상적인 베타 시트 풍부한 [40]구조를 채택하도록 한다.잘못 접힌 단백질은 서로 달라붙어 결국 서로 결합하는 올리고머를 형성하여 성숙한 [7][41]플라크의 전형적인 아밀로이드 섬유를 만듭니다.

질병에 대한 관여

풍부한 Aβ 플라크는 응집된 타우 단백질로 구성된 신경섬유 엉킴과 함께 알츠하이머병의 [25][42]신경병리학적 진단에 필요한 두 가지 병변이다.비록 신경섬유 엉킴의 수가 플라크의 수보다 치매의 정도와 더 강하게 상관하지만, 유전학적 및 [24]병리학적 발견은 Aβ가 알츠하이머병의 위험, 발병, 진행에 중심적인 역할을 한다는 것을 보여준다.특히 중요한 것은 Aβ42로 알려진 Aβ의 긴 (42개의 아미노산) 종이다.40-아미노산 형태(Aβ40)에 대한 Aβ42의 비율의 증가뿐만 아니라, Aβ의 높은 수치는 알츠하이머병의 [43]병인 형성에 있어 중요한 초기 사건이다.

최근까지 알츠하이머 진단을 위해서는 뇌조직의 플라크와 엉킴을 현미경으로 분석해야 했다.[44]하지만, Aβ 플라크 (뇌 Aβ-아밀로이드 혈관증과 함께)는 이제 살아있는 피험자의 뇌에서 검출될 수 있다.이것은 혈류에 [45]주입된 후 뇌의 Aβ 퇴적물에 선택적으로 결합하는 방사성 라벨제를 준비함으로써 이루어진다.리간드는 혈액-뇌 장벽을 통과하여 응집된 Aβ에 부착되며, 뇌 내에서의 리간드는 양전자 방출 단층촬영(PET)에 의해 평가된다.또한 뇌척수액 [46][47]중 Aβ 및 타우 단백질의 양을 측정함으로써 플라크 및 엉킴의 존재를 추정할 수 있다.

발생.

나이가 [48]들수록 뇌에 플라크가 생길 확률이 높아진다.60세(10%)부터 80세(60%)까지 노인성 플라크가 있는 사람의 비율은 선형적으로 증가한다.여성은 [49][48]남성보다 약간 더 플라크가 있을 가능성이 높다.또한 플라크와 알츠하이머병은 트리소미-21(다운증후군)[1][50]을 가진 노년층에서 더 흔하다.이는 APP 유전자가 [50]다운증후군에 3개의 복사본으로 존재하는 21번 염색체에 있기 때문에 Aβ의 과잉 생산으로 인해 발생하는 것으로 생각된다.

아밀로이드 플라크는 조류에서 [4]유인원에 이르는 비인간 종의 노화 뇌에서 자연적으로 발생한다.인간과 가장 가까운 생물학적 친척인 비인간 영장류에서 플라크는 지금까지 [51]조사된 모든 종에서 발견되었다.그러나 신경섬유 엉킴은 드물고 알츠하이머병의 [52]완전한 신경병리학과 함께 치매에 걸린 비인간종은 아직 발견되지 않았다.

조사.

연구는 플라크의 생화학적, 세포학적, 그리고 염증적 특성을 이해하도록 지시되어 왔다, 어떻게 플라크가 뇌에서 발생하고 증식하는지를 결정하고, 유전적이고 환경적인 위험 인자를 식별하며, 살아있는 뇌에서 그것들을 감지하는 방법을 발견하고, 예방하거나 기억하기 위한 치료 전략을 개발한다.그것들을 [4]제거한다.아밀로이드 플라크의 형성과 증식에 대한 연구는 유전자 변형 마우스 [53][54]모델의 개발로 가속화되었다.몇 가지 한계에도 불구하고, 이러한 모델들은 또한 새로운 치료 전략을 발견하는 데 기여했다.예를 들어, Aβ 수치와 뇌의 플라크 수를 감소시키는 점점 더 다양한 치료법이 트랜스제닉 설치류 모델의 도움을 받아 확인되었다.이러한 전략에는 면역요법 접근법과 [25]APP에서 Aβ를 방출하는 분비효소의 억제제가 포함된다.그러한 치료법은 현재 알츠하이머병의 [43][25]치료를 위해 임상적으로 평가되고 있다.지금까지의 연구 결과는 치매 환자의 플라크 제거가 거의 도움이 되지 않는다는 것을 보여주는데, 아마도 알츠하이머병의 징후와 증상이 처음 [25][24]나타날 때 뇌가 심각하게 손상되었기 때문일 것이다.Aβ를 고밀도 플라크 [55][7]코어에 캡슐화함으로써 실제로 마이크로글리아 매개 플라크 형성이 유리할 수 있다.미세글리아 수용체 TREM2에 대한 돌연변이는 플라크에 대한 미세글리아 반응을 감소시키는 것으로 밝혀졌으며, 플라크는 더 독성이 강한 [56]상태를 보이는 것으로 보인다.많은 연구자들은 타우파시와 알츠하이머병의 치매를 늦추거나 예방하기 위해서는 Aβ 응집과 플라크 형성의 초기 억제가 필요하다고 믿는다.다른 연구는 종종 플라크와[57] 관련된 염증을 이해하거나 플라크 형성과 알츠하이머 [58][59]질환의 환경, 생리학적, 유전적 위험 인자를 식별하기 위한 것이다.

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