승압1길

SYNGAP1
참고 항목: SHELAP1 관련 지적 장애
승압1길
식별자
별칭SEUNAAP1, MRD5, RASA1, RASA5, SHELAP, 시냅스 Ras GTPase 활성화 단백질 1
외부 IDOMIM: 603384 MGI: 3039785 호몰로Gene: 84739 GeneCard: SHELAP1
직교체
종인간마우스
엔트레스

8831

240057

앙상블

ENSG00000227460
ENSG00000197283

ENSMUSG00000067629

유니프로트

Q96PV0

F6SEU4

RefSeq(mRNA)

NM_006772
NM_001130066

NM_001281491

RefSeq(단백질)

NP_001123538
NP_006763

NP_001268420
NP_001357962
NP_001357963
NP_001380956

위치(UCSC)Chr 6: 33.42 – 33.45MbCr 17: 26.94 – 26.97Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

시냅틱 Ras GTPase 활성화 단백질 1은 시냅틱 Ras-GAP 1 또는 SHELAP1로 알려져 있으며, 인간에서 SELAP1 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다.[5][6][7]SHELAP1은 RAS GTPase 활성화 단백질로 인지 및 적절한 시냅스 기능 개발에 매우 중요하다.인간의 돌연변이는 지적 장애, 간질, 자폐증, 감각 처리 결손을 일으킬 수 있다.

함수

SynGAP1은 복잡한 이소폼을 통해 일시적으로 조절될 수 있는 여러 기능을 가진 복합 단백질이다.[8]SynGAP1의 잘 문서화된 기능은 NMDA 수용체 매개 시냅스 가소성 및 상류 신호 경로 억제를 통한 AMPA 수용체들의 막 삽입을 포함한다.[9]그러나 SynGAP1은 액손형성에서도 Unc51.1과 협력적으로 기능하는 것으로 나타났다.[10]SynGAP1이 이러한 프로세스에 영향을 미치는 한 가지 방법은 Ras 신호의 감쇠에 의한 MAP 키나제 신호 경로를 통해서이다.[11]그러나 대체 스플라이싱 및 다중 변환 시작 사이트는 c- 및 n-termini 내에 존재하는 다중 기능 영역의 중요성을 설명하면서 반대 효과를 발생시키는 것으로 나타났다.예를 들어, SynGAP1의 α1 또는 α2 c-단자 변종의 표현은 각각 시냅스 강도를 증가시키거나 감소시킬 것이다.[8]전반적으로, SynGAP1은 개발과 생존을 위해 필수적이며, 이것은 녹아웃 생쥐가 영구적으로 죽으면서 명백하다.[12]

덴드리트 척추 발달 및 성숙

SynGAP1은 흥분성 시냅스의 덴드리트성 척추에 있는 시냅스 후 밀도에서 국소화하는 것으로 보여진다.[6]SynGAP 이형성 및 동형성 녹아웃 생쥐의 배양된 뉴런은 전체적인 척추 크기를 증가시키는 것을 포함하여 덴드리트성 척추의 성숙을 가속화하여 버섯모양과 뭉툭한 가시를 감소시킨다.[9][11][13]코필린의 인산화 증가로 척추 헤드가 비대해져 F액틴 절단과 회전율이 감소한다.[14]덴드리트 가시의 크기가 증가한 것도 막 결합형 AMPAR의 증가나 무성 시냅스의 감소에 대응했다.이 뉴런들은 더 높은 빈도와 더 큰 진폭의 작은 흥분성 후 전위(mEPSP)를 보였다.[13]영역별 돌연변이를 가진 마우스 모델은 해마 삼지냅틱 회로의 신생아 과잉활동으로 이어졌다.돌연변이는 발병 초기 3주 동안 가장 큰 영향을 미쳤고, 성인의 돌연변이를 뒤집는다고 해서 행동과 인식이 개선되지는 않았다.[9]

임상적 유의성

SHELAP1 유전자의 여러 돌연변이가 지적장애의 원인으로 확인되었다.지적장애는 동일한 유전자에 의해 야기되는 다른 결함의 신드롬과 관련되기도 하지만, SHELAP1과 연관된 지적장애는 그렇지 않기 때문에 비증상적 지적장애라고 불린다.이 질환을 가진 아이들의 부모들 중 어느 누구도 돌연변이를 가지고 있지 않기 때문에, 이는 부모들의 생식체 분열(메아시스)이나 난자의 수정 과정에서 발생한 산발적인 돌연변이라는 것을 의미한다.지배적인 돌연변이로, 알레르기가 하나만 변이되더라도 개인은 발달장애를 갖게 된다는 뜻이다.[15]

이 유전자의 돌연변이는 발달 및 간질성 뇌병증, 자폐 스펙트럼 장애, 촉각 관련 감각 처리 결손 사례와도 연관되어 발견되었다.[16][17][18]

이 질환의 간질은 눈꺼풀 근막염과 결석, 근막성 발작과 결합하여 특이하다.발작은 종종 먹는 것에 의해 유발된다.[19][20]

인과 요법은 교수 그룹에 의해 전 세계적으로 첫 번째 성공이었다.게르하르트 클루거는 스타틴과 함께 보그타루트의 쇤 클리니크에서 실험을 했다.이 과정에서 SEHAP1 관련 지적장애에서 과활성화된 RAS 경로가 스타틴에 의해 억제된다.교수 그룹에 의한 추가 임상 연구.게르하르트 클루거는 준비하고 있다.[21]

상호작용

SEHAP1은 DLG3[6] 및 ULK1과 상호작용하는 것으로 나타났다.[10]

참조

  1. ^ a b c ENSG00000197283 GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000227460, ENSG00000197283 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000067629 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ "Entrez Gene: SYNGAP1 synaptic Ras GTPase activating protein 1 homolog (rat)".
  6. ^ a b c Kim JH, Liao D, Lau LF, Huganir RL (April 1998). "SynGAP: a synaptic RasGAP that associates with the PSD-95/SAP90 protein family". Neuron. 20 (4): 683–91. doi:10.1016/S0896-6273(00)81008-9. PMID 9581761. S2CID 12247592.
  7. ^ Chen HJ, Rojas-Soto M, Oguni A, Kennedy MB (May 1998). "A synaptic Ras-GTPase activating protein (p135 SynGAP) inhibited by CaM kinase II". Neuron. 20 (5): 895–904. doi:10.1016/S0896-6273(00)80471-7. PMID 9620694. S2CID 14655729.
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  9. ^ a b c Clement JP, Aceti M, Creson TK, Ozkan ED, Shi Y, Reish NJ, Almonte AG, Miller BH, Wiltgen BJ, Miller CA, Xu X, Rumbaugh G (November 2012). "Pathogenic SYNGAP1 mutations impair cognitive development by disrupting maturation of dendritic spine synapses". Cell. 151 (4): 709–23. doi:10.1016/j.cell.2012.08.045. PMC 3500766. PMID 23141534.
  10. ^ a b Tomoda T, Kim JH, Zhan C, Hatten ME (March 2004). "Role of Unc51.1 and its binding partners in CNS axon outgrowth". Genes & Development. 18 (5): 541–58. doi:10.1101/gad.1151204. PMC 374236. PMID 15014045.
  11. ^ a b Rumbaugh G, Adams JP, Kim JH, Huganir RL (March 2006). "SynGAP regulates synaptic strength and mitogen-activated protein kinases in cultured neurons". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 103 (12): 4344–51. doi:10.1073/pnas.0600084103. PMC 1450173. PMID 16537406.
  12. ^ Kim JH, Lee HK, Takamiya K, Huganir RL (February 2003). "The role of synaptic GTPase-activating protein in neuronal development and synaptic plasticity". The Journal of Neuroscience. 23 (4): 1119–24. doi:10.1523/JNEUROSCI.23-04-01119.2003. PMC 6742247. PMID 12598599.
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  18. ^ Michaelson SD, Ozkan ED, Aceti M, et al. (December 2018). "SYNGAP1 heterozygosity disrupts sensory processing by reducing touch-related activity within somatosensory cortex circuits". Nature Neuroscience. 21 (12): 1–13. doi:10.1038/s41593-018-0268-0. ISSN 1546-1726. PMC 6309426. PMID 30455457.
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  21. ^ Kluger G, von Stülpnagel-Steinbeis C, Arnold S, Eschermann K, Hartlieb T (August 2019). "Positive Short-Term Effect of Low-Dose Rosuvastatin in a Patient with SYNGAP1-Associated Epilepsy". Neuropediatrics. 50 (4): 266–267. doi:10.1055/s-0039-1681066. PMID 30875700.

추가 읽기

외부 링크

  • PDBe-KB에서 UniProt: F6SEU4(마우스 Ras/Rap GTPase-활성화 단백질 SynGAP)에 대한 PDB의 모든 구조 정보 개요.