노시헵티드

Nosiheptide
노시헵티드
Nosiheptide.svg
이름
IUPAC 이름
N-ami3-O-3-12-12-14,12,12,12~25,12,12,12,12,12~253-12-12-12-12-12-12-1- 아아올레 4-카 박스모이드
식별자
3D 모델(JSmol)
첸블
켐스파이더
ECHA 정보 카드 100.054.654 Edit this at Wikidata
EC 번호
  • 260-138-4
유니
  • InChI=1S/C51H43N13O12S6/c1-5-23-46-60-28(14-79-46)41(70)56-25-10-33(67)50(74)76-11-76-8-24-34(21)(182-54)H2,52,68)(H,53,69)(H,55,73)(H,57,71)(H,64,72)/b23-5-
    키: OQAOHXRUMXWDLQ-FPQMYIDKSA-N
  • C/C=C/1\c2nc(cs2)C(=O)N[C@H]3C[C@H](C(=O)OCC4cc5c4c(c([nH]5)C(=O)SC[C@H](c6nc(cs6)-c7c(cc(c)c8nc(cs8)C(=O)N)O)-c9nc(cs9)N[C@H](C=1O)o
특성.
C51H43N13O12S6
몰 질량 1222.34g/표준−1
달리 명시되지 않은 한 표준 상태(25°C[77°F], 100kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공됩니다.

노시헵타이드는 Streptomyces actactosus [1][2][3]박테리아에 의해 생성되는 티오펩타이드 항생제이다.

화학적 분류

노시헵타이드(Nosiheptide)는 다른 여러 가지와 함께 여러 개의 아졸(또는 아졸린) 및 데히드로아미노산과 함께 2,3,5,6 치환된 방식으로 6원짜리 헤테로환을 포함하는 질소를 특징으로 하는 e시리즈 티오펩타이드로 분류된다.노시헵타이드는 단백질 생성 아미노산만으로 구성되며 리보솜 기원을 가지며, 리보솜 합성 및 번역 후 변형된 천연물의 [1][2][4][5]펩타이드 패밀리의 구성원이다.노시헵타이드와 같은 티오펩타이드는 메티실린 내성 황색포도상구균, 페니실린 내성 스트렙토코커스 폐렴구균 및 반코마이신 내성 [2][6]장구균을 포함한 다양한 세균 병원균에 대해 강력한 활성을 가진다.

구성.

노시헵타이드는 5개의 티아졸 고리, 중앙 4치환 피리딘 부분 및 이를 [1][2][3][4][5][7]코드하는 유전자로부터 번역된 초기 펩타이드 외부(트립토판으로부터)의 수식 아미노산을 포함한 이환 매크로 사이클로 구성된다.수용성이 낮고 소화관의 [3][5]흡수가 잘 되지 않아 인체 의약품에는 적용되지 않았지만 성장과 일반 건강을 촉진하기 위해 가금류와 돼지의 성장에 사료 첨가물로 사용된다.노시헵타이드 및 기타 티오펩타이드 작용 메커니즘은 50S 리보솜 서브유닛에 대한 밀착 결합과 신장 인자의 활성을 억제하여 단백질 [3][8]합성을 방해한다.

생합성

37개의 아미노산 리더 펩타이드와 13개의 아미노산 구조 펩타이드(표시)를 포함한 노시헵타이드 전구체 펩타이드.

노시헵타이드 펩티딜 골격의 모든 부분은 단백질 생성 아미노산에서만 발생하는 것으로 나타났다.구조적인 모티브로는 물 제거가 진행 중인 세린 또는 트레오닌 잔류물의 데히드로아미노산, 시스테인 잔류물의 티아졸, 그리고 디옥시제네이션에 이은 디옥시제네이션, 인접한 카르보닐기가 [2]포함된 두 개의 데히드로알라닌산 사이의 환화에 의해 생성된 중앙 히드록시피리딘 등이 있다.

티아졸 형성.

노시헵타이드 생합성은 13개의 아미노산 구조펩타이드(SCTTCECCSSS)에 융합된 37개의 아미노산 리더펩타이드로 이루어진 50개의 아미노산 전구펩타이드 번역으로 시작되며, 최종 생성물의 [2][4][7]성숙 과정에서 부분적으로 절단된 C말단 세린 잔기 외에 노시헵타이드 골격과 일치한다.다음으로 구조배열의 시스테인 잔기 중 5개와 인접한 아미노산 위의 이전 카르보닐 사이에서 환화가 일어나 산화 [4][6]후 티아졸 고리를 형성한다.이어서 몇 가지 아미노산 잔기를 물 제거하여 데히드로아미노산을 생성하고, 이들 중 2개의 데히드로아미노산 잔기를 고리화하여 제1의 매크로사이클을 구성한다.이 환화에는 Diels-Alder형 반응, 탈수 및 리더펩타이드의 [1][4]제거가 포함됩니다.다음으로 L-트립토판으로부터 수식된 인돌산 부분을 티오에스테르 결합을 통해 미수식 시스테인 잔기에 결합한다.인돌의 메틸화 및 산화 후 인돌 하이드록실기와 인근 글루탐산 잔기의 유리 카르복실기를 반응시켜 제2 매크로 사이클을 형성한다.현재 융합된 이환형 펩타이드는 성숙한 노시헵타이드를 [2][9]제공하기 위해 C 말단 데히드로알라닌 잔기의 여러 산화 및 부분 분열을 거친다.

노시헵타이드 잔류물의 아미노산 탈수
노시헵타이드 중간 다이알더형 환화 및 방향족화

전구체 펩타이드의 번역 및 수정은 14개의 구조 유전자와 1개의 조절 [2]유전자를 포함하는 국소적 유전자 클러스터에 코드된 여러 효소에 의해 수행됩니다.이들 유전자 중 하나는 펩타이드를 코드하고, 다른 하나는 번역 후 수정을 담당한다.

종합합성

최초의 종합 [10]합성은 2016년에 Arndt 등에 의해 발표되었다.그것은 완전히 기능화된 선형 전구체의 조립에 이어 연속적인 거시 순환화를 통해 달성되었다.주요 특징은 3-히드록시피리딘 코어에 대한 중요한 매크로티오락톤화 및 가벼운 탈보호 전략이다.천연물은 스펙트럼 데이터와 항생제 [10]활성 측면에서 분리된 진짜 물질과 동일했다.

레퍼런스

  1. ^ a b c d Bagley; et al. (2005). "Thiopeptide Antibiotics". Chem. Rev. 105 (2): 685–714. doi:10.1021/cr0300441. PMID 15700961.
  2. ^ a b c d e f g h Yu; et al. (2009). "Nosiheptide Biosynthesis Featuring a Unique Indole Side Ring Formation on the Characteristic Thiopeptide Framework". ACS Chemical Biology. 4 (10): 855–864. doi:10.1021/cb900133x. PMC 2763056. PMID 19678698.
  3. ^ a b c d Mocek; et al. (1993). "Biosynthesis of the Modified Peptide Antibiotic Nosiheptide in Streptomyces actuosus". Journal of the American Chemical Society. 115 (17): 7558–7568. doi:10.1021/ja00070a001.
  4. ^ a b c d e Wang, S.; Zhou, S.; Liu, W. (2013). "Opportunities and challenges from current investigations into the biosynthetic logic of nosiheptide-represented thiopeptide antibiotics". Current Opinion in Chemical Biology. 17 (4): 626–634. doi:10.1016/j.cbpa.2013.06.021. PMID 23838388.
  5. ^ a b c Benazet, F.; et al. (1980). "Nosiheptide, a sulfur-containing peptide antibiotic isolated from Streptomyces actuosus 40037". Experientia. 36 (4): 414–416. doi:10.1007/bf01975121. PMID 7379912.
  6. ^ a b Paul M. Dewick, 의료용 천연 제품: A Biosynthetic 어프로치, 2009년 3월 3일, John Wiley & Sons, 86 및 443페이지
  7. ^ a b Guo; et al. (2014). "Insight into bicyclic thiopeptide biosynthesis benefited from development of a uniform approach for molecular engineering and production improvement". Chemical Science. 5: 240–246. doi:10.1039/c3sc52015c.
  8. ^ Cundliffe, E.; Thompson, J. (1981). "The Mode of Action of Nosiheptide (Multhiomycin) and the Mechanism of Resistance in the Producing Organism". J. Gen. Microbiol. 126 (1): 185–192. doi:10.1099/00221287-126-1-185. PMID 7038038.
  9. ^ Yu; et al. (2010). "NosA Catalyzing Carboxyl-Terminal Amide Formation in Nosiheptide Maturation via an Enamine Dealkylation on the Serine-Extended Precursor Peptide". Journal of the American Chemical Society. 132 (46): 16324–16326. doi:10.1021/ja106571g. PMC 2990472. PMID 21047073.
  10. ^ a b Wojtas, K. Philip; Riedrich, Matthias; Lu, Jin-Yong; Winter, Philipp; Winkler, Thomas; Walter, Sophia; Arndt, Hans-Dieter (2016-06-01). "Total Synthesis of Nosiheptide". Angewandte Chemie International Edition. 55 (33): 9772–9776. doi:10.1002/anie.201603140. ISSN 1521-3773. PMID 27345011.