통합 응력 반응

Integrated stress response

통합 스트레스 반응은 단백질 합성을 하향 조절하고 내부 또는 [1]환경 스트레스에 반응하여 특정 유전자를 상향 조절하는 진핵 세포에 보존된 세포 스트레스 반응이다.

배경

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통합 스트레스 응답은 외인적 또는 내인적 조건으로 인해 셀 내에서 트리거될 수 있습니다.외인성 요인으로는 저산소증, 아미노산 결핍, 포도당 결핍, 바이러스 감염 및 산화제 존재 등이 있다.주요 내인자는 펼쳐진 단백질의 축적으로 인한 소포체 스트레스이다.또한 통합 스트레스 반응은 종양 유전자 활성화로 인해 트리거될 수 있다는 것이 관찰되었다.통합된 스트레스 반응은 스트레스 상태로 인해 세포 내의 손상을 고치는 유전자의 발현을 유발하거나 세포가 항상성으로 돌아갈 수 없을 때 발생하는 아포토시스(apoptosis)[1]로 이어지는 일련의 사건을 일으킬 것이다.

eIF2단백질복합체

스트레스는 신호를 그 유전자 ATF4을 초래하는 유전자 표현에 영향을 미칠 것이다를 켜는 단백질 복합체 번역 개시 인자 2(eIF2)로 불리는α 소단위 phosphorylate 위해 단백질 kinases, EIF-2 kinases으로 알려져를 일으킬 수 있답니다.[1]eIF2 3서브 유닛:eIF2α,eIF2β과 eIF2γ. eIF2α 두 바인딩 사이트 하나에 대해 포함된로 구성되어 있다.인산화 및 RNA [1]결합에 대한 인산화.키나아제들은 α 서브유닛에서 세린 51을 인산화하는데, [2]이것은 가역적인 작용이다.정상적인 상태를 가진 세포에서 eIF2는 mRNA 번역의 개시와 AUG 개시 코돈의 [1]인식을 돕는다.그러나 일단 eIF2α가 인산화되면 복합체의 활성이 감소하여 ATF4 [2]유전자의 발현을 촉진하면서 번역 개시 및 단백질 합성의 감소를 일으킨다.

단백질인산화효소

PKR 유사 ER 키나아제(PERK, EIF2AK3), 헴 조절 eIF2α 키나제(HRI, EIF2AK1), 일반 제어 비우울성 2(GCN2, EIF2AK4) 및 고립된 단백질 RNA를 포함하여 eIF2α를 인산화시키는 4가지 알려진 포유류 단백질 키나제가 있다.

특전

PERK Integrated stress response.jpg

PERK(유전자 EIF2AK3)는 주로 소포체 스트레스에 반응하며 [1][2]두 가지 활성화 모드가 있습니다.이 키나제는 활성화에 역할을 하는 독특한 내강 도메인을 가지고 있다.활성화의 고전적 모델은 내강 도메인이 보통 78-kDa 포도당 조절 단백질(GRP78)에 결합되어 있음을 나타낸다.일단 펼쳐진 단백질이 축적되면, GRP78은 내강 영역으로부터 분리된다.이것은 PERK를 이량화시켜 자동인산화 및 활성화를 일으킨다.활성화된 PERK 키나제는 eIF2α를 인산화하여 일련의 사건을 일으킨다.따라서, 이 키나제의 활성화는 소포체 내에서 펼쳐지는 단백질의 집적에 따라 달라진다.PERK는 또한 원종 MYC의 활성에 반응하여 활성화되는 것으로 관찰되었다.이 활성화는 ATF4 발현을 유발하여 종양 발생과 세포 [1]변형을 일으킨다.

HRI Integrated stress response.jpg

HRI

HRI(유전자 EIF2AK1)는 또한 자동인산화와 활성화를 위해 이량화된다.이 활성화는 헴의 존재에 따라 달라집니다.HRI는 N 말단에 있는 도메인과 키나아제 삽입 도메인에 있는 도메인을 포함하여 헴이 결합할 수 있는 두 개의 도메인을 가지고 있다.헴의 존재는 HRI의 단량체 사이에 디술피드 결합을 형성하여 불활성 이합체 구조를 일으킨다.그러나 헴이 없을 때 HRI 단량체는 비공유 상호작용을 통해 활성 이합체를 형성한다.따라서, 이 키나제의 활성화는 헴 결핍에 달려있다.HRI 활성화는 또한 열충격, 삼투압 및 프로테아솜 억제와 같은 다른 스트레스 요인에 의해 발생할 수 있다.이러한 스트레스 인자에 대한 HRI의 활성화는 헴에 의존하지 않고 두 개의 열충격 단백질(HSP90 및 HSP70)의 도움에 의존합니다.HRI는 주로 적혈구의 전구체에서 발견되며, 적혈구 적혈구 발생 시 증가하는 것으로 관찰되었다.[1]

GCN2 Integrated stress response.jpg

GCN2

PKR Integrated stress response.jpg

GCN2(유전자 EIF2AK4)는 아미노산 결핍의 결과로 활성화된다.이 활성화에 관한 메커니즘은 아직 연구 중이지만 [1]효모에서 한 가지 메커니즘이 연구되고 있다.GCN2가 비충전/탈아실화 tRNA에 결합하여 배좌 변화를 일으키는 것으로 관찰되었으며, 결과적으로 이합체화를 [2]초래하였다.그리고 나서 이합체는 자기인산화와 [2]활성화를 일으킨다.다른 스트레스 요인들도 GCN2를 활성화하는 것으로 보고되었다. GCN2 활성화는 대체 에너지원으로 [1]아미노산을 사용하는 세포에 의한 간접적인 영향이라고 제안되었지만 포도당 결핍 종양 세포에서 관찰되었다.마우스 배아 섬유아세포와 인간 각질세포에서는 GCN2가 자외선 노출로 [4][5]활성화되었다.GCN2와 tRNA [1]사이의 가교 연결을 포함하여 여러 모델이 제안되었지만, 이 활성화 경로에는 추가 연구가 필요하다.

PCR

PKR(유전자 EIF2AK2)의 활성화는 바이러스 감염 중 이중가닥 RNA의 존재에 주로 의존한다.dsRNA는 PKR을 이합체를 형성하여 자가인산화 및 [1]활성화를 일으킨다.일단 활성화되면 PKR은 바이러스 및 숙주 단백질 합성을 억제하는 일련의 사건을 야기하는 eIF2α를 인산화한다.PKR의 활성화를 일으키는 다른 스트레스 요인으로는 산화 스트레스, 소포체 스트레스, 성장인자 박탈 및 세균 감염이 있다.또한 아포토시스 초기에 카스파아제 활성은 PKR의 활성화를 유발하는 것으로 관찰되었다.단, 이들 스트레스 요인은 dsRNA를 [1]사용하지 않고 PKR을 활성화한다는 점에서 다릅니다.

ATF4

세포가 스트레스를 받는 상태에 있을 때 ATF4 유전자가 [1]발현된다.ATF4 전사 인자는 유전자 발현과 세포 운명에 영향을 미치는 많은 다른 단백질과 함께 이합체를 형성할 수 있는 능력을 가지고 있습니다.ATF4는 스트레스 응답 유전자의 전사를 증가시키기 위해 함께 작용하는 C/EBPatATF 응답 요소(CARE) 배열에 결합한다.그러나 아미노산 기아를 겪을 때는 아미노산 반응 요소 역할을 [1]대신하게 된다.

ATF4는 호모디머 또는 헤테로디머를 형성함으로써 CHOP 및 ATF3와 같은 다른 전사 인자와 함께 작용하여 수많은 관찰 효과를 일으킨다.[3]ATF4가 상호작용하는 단백질은 통합된 스트레스 [1]반응 동안 세포의 결과를 결정한다.예를 들어, ATF4와 ATF3는 스트레스 상태에 [3]따라 세포 내부의 항상성을 확립하는 역할을 한다.한편, ATF4와 CHOP은 함께 세포사를 유도하고 아미노산 생합성, 수송 및 대사 과정을 조절한다.류신 지퍼 도메인(bZIP)의 존재는 ATF4가 다른 많은 단백질과 함께 작동하도록 하여 다양한 유형의 스트레스 인자에 대한 특정한 반응을 만들어 냅니다.세포가 저산소증을 겪을 때 ATF4는 PHD1 및 PHD3과 상호작용하여 전사 활성을 감소시킨다.또한 세포가 아미노산 기아 또는 소포체 스트레스를 받을 때 TRIP3는 ATF4와 상호작용하여 [1]활성을 감소시킨다.

ATF4와 스트레스 반응 단백질 발현의 결과 중 하나는 자가 파지의 유도이다.[6]이 과정 동안, 세포는 세포 [6]전체에 걸쳐 물질을 운반할 수 있도록 해주는 오토파고솜, 즉 이중 막으로 된 소포를 형성합니다.이 자동고체들은 [6]항상성을 유지하기 위해 세포에 의해 손상되거나 해로운 성분뿐만 아니라 불필요한 세포와 단백질을 운반할 수 있습니다.

통합 응력 응답 종료

통합 스트레스 응답을 종료하려면 eIF2α의 탈인화가 필요합니다.단백질 포스파타아제 1 복합체(PP1)는 eIF2α의 탈인화를 돕는다.이 복합체는 PP1 촉매 서브유닛과 두 개의 조절 서브유닛을 포함합니다.이 복합체는 PPP1R15A라고도 알려진 성장 정지 및 DNA 손상 유도 단백질(GADD34) 또는 PPP1R15B라고도 알려진 eIF2α 인산화(CREP)의 구성 억제제에 의해 음성 조절된다.CReP는 정상 조건에서 세포에서 eIF2α 인산화 수준을 낮게 유지하는 역할을 합니다.GADD34는 ATF4에 반응하여 생성되며 eIF2α의 탈인화를 증가시킨다.eIF2α의 탈인산화로 단백질 합성과 세포 기능이 정상으로 돌아온다.그러나 eIF2α의 탈인산화도 세포가 너무 심하게 손상되어 정상적인 기능을 [1]회복할 수 없는 경우에 죽음을 유발하는 단백질의 생산을 촉진할 수 있다.

통합 스트레스 반응에 영향을 미치는 돌연변이

통합된 스트레스 반응의 기능에 영향을 미치는 돌연변이는 세포를 약화시키는 영향을 미칠 수 있다.예를 들어 ATF4 유전자가 결여된 세포는 스트레스 인자에 반응하여 적절한 유전자 발현을 유도할 수 없다.이것은 아미노산 수송, 글루타치온 생합성 및 산화 스트레스 저항성에 대한 문제를 보이는 세포들을 야기한다.돌연변이가 PERK의 기능을 억제하면 세포가 소포체 스트레스를 받을 [1]때 내인성 과산화물이 축적된다.PERK가 없는 생쥐와 인간에서는 높은 소포체 스트레스를 [2]받는 분비세포의 파괴가 관찰되었다.

「 」를 참조해 주세요.

  • ISRIB, 일체형 스트레스 응답 억제제

레퍼런스

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t Pakos‐Zebrucka, Karolina; Koryga, Izabela; Mnich, Katarzyna; Ljujic, Mila; Samali, Afshin; Gorman, Adrienne M (October 2016). "The integrated stress response". EMBO Reports. 17 (10): 1374–1395. doi:10.15252/embr.201642195. PMC 5048378. PMID 27629041.
  2. ^ a b c d e f Harding, Heather P.; Zhang, Yuhong; Zeng, Huiquing; Novoa, Isabel; Lu, Phoebe D.; Calfon, Marcella; Sadri, Navid; Yun, Chi; Popko, Brian; Paules, Richard; Stojdl, David F.; Bell, John C.; Hettmann, Thore; Leiden, Jeffrey M.; Ron, David (March 2003). "An Integrated Stress Response Regulates Amino Acid Metabolism and Resistance to Oxidative Stress". Molecular Cell. 11 (3): 619–33. doi:10.1016/S1097-2765(03)00105-9. PMID 12667446.
  3. ^ a b c Wang, Cheng; Tan, Zhijia; Niu, Ben; Tsang, Kwok Yeung; Tai, Andrew; Chan, Wilson C W; Lo, Rebecca L K; Leung, Keith K H; Dung, Nelson W F; Itoh, Nobuyuki; Zhang, Michael Q; Chan, Danny; Cheah, Kathryn Song Eng (19 July 2018). "Inhibiting the integrated stress response pathway prevents aberrant chondrocyte differentiation thereby alleviating chondrodysplasia". eLife. 7. doi:10.7554/eLife.37673. PMC 6053305. PMID 30024379.
  4. ^ Ovchinnikova, GA; Pigina, TV (February 1975). "[The use of sigetin in the therapy of fetal growth retardation in the rabbit caused by uterine ischemia]". Akusherstvo I Ginekologiia (2): 58–60. PMID 1217635.
  5. ^ Lu, Wei; László, Csaba F.; Miao, Zhixin; Chen, Hao; Wu, Shiyong (4 September 2009). "The Role of Nitric-oxide Synthase in the Regulation of UVB Light-induced Phosphorylation of the α Subunit of Eukaryotic Initiation Factor 2". Journal of Biological Chemistry. 284 (36): 24281–24288. doi:10.1074/jbc.M109.008821. PMC 2782021. PMID 19586904.
  6. ^ a b c Kroemer, Guido; Mariño, Guillermo; Levine, Beth (October 2010). "Autophagy and the Integrated Stress Response". Molecular Cell. 40 (2): 280–293. doi:10.1016/j.molcel.2010.09.023. PMC 3127250. PMID 20965422.