GSDMD

GSDMD
GSDMD
식별자
별칭GSDMD, DF5L, DFNA5L, GSDMDC1, FKSG10, 가스데르민 D
외부 IDOMIM: 617042 MGI: 1916396 호몰로Gene: 12299 GeneCard: GSDMD
직교체
종인간마우스
엔트레스

79792

69146

앙상블

ENSG00000278718
ENSG00000104518

ENSMUSG00000022575

유니프로트

P57764

Q9D8T2

RefSeq(mRNA)

NM_001166237
NM_024736

NM_026960

RefSeq(단백질)

NP_001159709
NP_079012

NP_081236

위치(UCSC)Chr 8: 143.55 – 143.56MbCr 15: 75.73 – 75.74Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

가스데르민D(Gasdermin D, GSDMD)는 8번 염색체의 GSDMD 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다.[5] 척추동물 사이에 보존되어 있는 기체더민과에 속하며, 인간 내 6개 부류인 GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD, GSDME(DFNA5)와 DFNB59(Pejvakin)로 구성된다.가스데르민과의 구성원은 상피세포와 면역세포 등 다양한 세포형으로 표현된다.GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD, GSDMME가 종양 억제제 역할을 하도록 제안되었다.[6]

구조

GSDMD C-단말 도메인의 구조

전체 길이 GSDMD의 구조는 31 kDa N-terminal(GSDMD-N)과 22 kDa C-terminal(GSDMD-C) 도메인으로 구성되며, 링커 영역으로 구분된다.GSDMD-C는 4개의 서브돔으로 나눌 수 있으며 10 α-헬리츠와 2개의 β-가로 구성되어 콤팩트한 입상 접이식(compact globular fold)을 형성하고 있다.링커 나선은 4헬릭스 번들로 구성된 두 개의 나선형 반복에 접촉한다.중간 영역은 항타렐 β-스트란드와 짧은 α-헬릭스로 구성된다.GSDMD-N과 링커나선 사이에 위치한 GSDMD-C의 첫 번째 플렉시블 루프가 뻗어 GSDMD-N 포켓에 삽입되어 전신 단백질의 순응이 안정화된다.[7]GSDMD-N은 31~34개의 서브유닛으로 구성된 큰 투과성 모공을 형성하여 인터루킨-1(IL-1) 패밀리 사이토카인을 방출하고 화농증을 유도한다.[8]

함수

몇몇의 현재 연구는 GSDMD가 염증성 캐스파아제(caspase-1, -4, -5 및 -11)의 특정 기질 및 화농증이라고 알려진 프로그램된 세포 사망의 라이틱하고 높은 염증성 형태의 이펙터 분자 역할을 한다는 것을 밝혀냈다.[9][10]따라서, GSDMD는 미생물 감염과 위험 신호에 대한 호스트 방어의 필수적인 중재자다.그 N말단 난할 제품의pore-forming 활동을 본받에서 세포 내 병원 균을 막기 위해 세포질 콘텐츠의 세포외 틈에 신병과 면역 세포 활성화 감염의 사이트에 염증성 시토카인interleukin-1β(IL-1β) 같은 석방을 위해 필요하다 세포 팽창과 용해의 원인이 된다.[11]GSDMD는 심돌리핀(CL)에 결합해 박테리아 막에 모공을 형성해 항균으로서의 잠재적 역할을 추가로 갖고 있다.

자동 금지

정상 조건에서 N-터미널과 C-터미널 영역 사이의 링커 루프가 전체 길이 단백질의 전체적인 적합성을 안정시키고 GSDMD-C가 다시 접히도록 하며 GSDMD-N이 화농증을 유발하지 않도록 자동 억제하므로 전체 길이 GSDMD는 비활성화된다.[7]염증성 캐스패스에 의한 도메인 간 갈라짐이 발생하면 자동 인히비션이 해제되고 GSDMD-N 세포독성이 발동된다.

활성화

GSDMD는 표준적 및 비수평적 화농증 경로를 통해 염증성 캐스페이스를 분해하고 활성화할 수 있다.[12]

표준 팽창마솜 경로

척추동물에 보존된 카스파제-1은 표준 경로에 관여하며, 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)이라는 특정 염증 리간드와 손상 관련 분자 패턴을 인식하여 형성된 다단백 복합체인 NLRP3, NLRC4 인플람마솜과 같은 표준 인플람마솜에 의해 활성화된다.NLR(NOD 유사 수용체)에 의한 cytosol의 s(DAMP)NLRC4 인플람마솜의 강력한 활성제인 박테리아 타입3 분비시스템(T3SS) 로드 단백질과 플라젤린, NLRP3 인플람마솜을 활성화하는 세균독소 니제린 등이 대표적이다.[10]

비수평적 팽창마솜 경로

생쥐의 Caspase-11과 그 인간 호몰로컬 Caspase-4와 -5는 비 카논적 경로에 관여하며 그램 음성 박테리아에 의해 분비되는 세포성 리포폴리사당체(LPS)를 직접 결합하여 활성화된다.[9]

이러한 캐스페이스를 활성화하면 GSDMD는 Asp-275에서 단백질 분해성 분리를 거치게 되는데, 이는 화농증을 일으키기에 충분하다.[10]

메커니즘

GSDMD 활성화 및 모공 형성 메커니즘 개요

단백질 분해 후 GSDMD-C는 시토솔에 머무르며 N단자 분할 제품은 막 지질에 고정하여 혈장 막에 위치한다.GSDMD-N specifically interacts with phosphatidylinositol 4-phosphate [PI(4)P] and phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate [PI(4,5)P] on the inner leaflet of mammalian cell membrane strongly, through charge-charge interactions between the negatively-charged head groups of PI and the positively-charged surface on GSDMD-N exposed after cleavage.[13]따라서 세포외 외부 전단에는 PI가 없기 때문에 감염 시 조직의 부수적 손상은 최소화된다.지질 결합은 GSDMD-N이 지질 빌레이어에 삽입할 수 있게 하고, 멤브레인 내에서 고차적 과점화를 유도하여 약 16 서브유닛과 내경 10-14nm의 광범위한 모공을 형성한다.[7]삼투성 전위는 모공 형성에 의해 방해를 받아 세포가 부풀어 오르고 용해되는데, 이는 화농증의 형태학적 특징이다.또한 모공은 염증성 사이토카인의 분비를 촉진시켜 빠른 선천적 면역반응을 촉진하는 단백질 분비 통로 역할도 한다.[14]GSDMD-N은 세포질 분포를 거쳐 세포내 세균막의 내부와 외부 전단에 있는 CL에 선택적으로 결합하거나, 모공을 통해 세포외 환경으로 화농성 세포로부터 분비되어 세포외 박테리아를 표적화하고 죽일 수도 있다.[15]

임상적 유의성

이제 기체민 매개 괴사세포 사망으로 정의될 수 있는 화농증은 감염에 대한 면역 방어 역할을 한다.따라서 GSDMD를 표현하거나 분쇄하지 못하면 화농증을 차단하고 IL-1β 분비를 방해할 수 있으며, 결국 세포내 박테리아의 복제적 틈새를 감소시킬 수 없다.GSDMD의 돌연변이는 뇌, 유방, 폐, 비뇨기 방광, 경추, 피부, 구강, 인두, 대장, 간, 대장, 대장, 대장, 대장, 대장, 대장, 대장, 대장, 위, 위, 전립선, 난립선, 머리와 목, 혈액, 갑상선, 자궁암 등 다양한 유전질환과 인간암과 관련이 있다.[16]최근 GSDMD의 하향규제가 세포 생존과 종양 진행에 관여하는 ERK 1/2, STAT3 및 PI3K/AKT 경로를 불활성화하지 못해 위암 확산을 촉진한다는 연구결과가 나왔다.[17]그러나 패혈증과 치명적인 패혈증 쇼크는 화농증의 과활성화로 인해 발생할 수 있다.[18]

가스데르민 D는 염증 관련 MDS 개발 및 진행에도 중추적인 역할을 하며, 가스데르민 D 녹아웃은 MDS 마우스 모델의 생존을 현저하게 확장시킨다.[19]화농증 중 모공 형성에 있어 GSDMD의 중요한 역할은 염증성 캐스파제 관련 자동염증 조건, 패혈증, 패혈증 및 패혈성 쇼크를 치료하기 위한 향후 약물 개발의 새로운 길을 제시한다.[16]

상호작용

GSDMD-N은 다음과 상호 작용하는 것으로 나타났다.[13]

참고 항목

참조

  1. ^ a b c ENSG00000104518 GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000278718, ENSG00000104518 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000022575 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ "Entrez Gene: Gasdermin D". Retrieved 2016-08-26.
  6. ^ "GSDMD gasdermin D [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov.
  7. ^ a b c Kuang S, Zheng J, Yang H, Li S, Duan S, Shen Y, Ji C, Gan J, Xu XW, Li J (October 2017). "Structure insight of GSDMD reveals the basis of GSDMD autoinhibition in cell pyroptosis". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 114 (40): 10642–10647. doi:10.1073/pnas.1708194114. PMC 5635896. PMID 28928145.
  8. ^ Xia S, Zhang Z, Magupalli VG, Pablo JL, Dong Y, Vora SM, et al. (April 2021). "Gasdermin D pore structure reveals preferential release of mature interleukin-1". Nature. 593 (7860): 607–611. Bibcode:2021Natur.593..607X. doi:10.1038/s41586-021-03478-3. PMC 8588876. PMID 33883744. S2CID 233351704.
  9. ^ a b Dixit V (2015). "Caspase-11 cleaves gasdermin D for non-canonical inflammasome signaling". Nature. 526 (7575): 666–671. Bibcode:2015Natur.526..666K. doi:10.1038/nature15541. PMID 26375259. S2CID 4447176.
  10. ^ a b c Shi J, Zhao Y, Wang K, Shi X, Wang Y, Huang H, et al. (October 2015). "Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death". Nature. 526 (7575): 660–5. Bibcode:2015Natur.526..660S. doi:10.1038/nature15514. PMID 26375003. S2CID 4407455.
  11. ^ Liu X, Zhang Z, Ruan J, Pan Y, Magupalli VG, Wu H, Lieberman J (July 2016). "Inflammasome-activated gasdermin D causes pyroptosis by forming membrane pores". Nature. 535 (7610): 153–8. Bibcode:2016Natur.535..153L. doi:10.1038/nature18629. PMC 5539988. PMID 27383986.
  12. ^ Aglietti RA, Dueber EC (April 2017). "Recent Insights into the Molecular Mechanisms Underlying Pyroptosis and Gasdermin Family Functions". Trends in Immunology. 38 (4): 261–271. doi:10.1016/j.it.2017.01.003. PMID 28196749.
  13. ^ a b Ding J, Wang K, Liu W, She Y, Sun Q, Shi J, Sun H, Wang DC, Shao F (July 2016). "Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family". Nature. 535 (7610): 111–6. Bibcode:2016Natur.535..111D. doi:10.1038/nature18590. PMID 27281216. S2CID 4391444.
  14. ^ Evavold CL, Ruan J, Tan Y, Xia S, Wu H, Kagan JC (January 2018). "The Pore-Forming Protein Gasdermin D Regulates Interleukin-1 Secretion from Living Macrophages". Immunity. 48 (1): 35–44.e6. doi:10.1016/j.immuni.2017.11.013. PMC 5773350. PMID 29195811.
  15. ^ Qiu S, Liu J, Xing F (April 2017). "'Hints' in the killer protein gasdermin D: unveiling the secrets of gasdermins driving cell death". Cell Death and Differentiation. 24 (4): 588–596. doi:10.1038/cdd.2017.24. PMC 5384029. PMID 28362726.
  16. ^ a b Shi J, Gao W, Shao F (April 2017). "Pyroptosis: Gasdermin-Mediated Programmed Necrotic Cell Death". Trends in Biochemical Sciences. 42 (4): 245–254. doi:10.1016/j.tibs.2016.10.004. PMID 27932073.
  17. ^ Wang WJ, Chen D, Jiang MZ, Xu B, Li XW, Chu Y, Zhang YJ, Mao R, Liang J, Fan DM (February 2018). "Downregulation of gasdermin D promotes gastric cancer proliferation by regulating cell cycle-related proteins". Journal of Digestive Diseases. 19 (2): 74–83. doi:10.1111/1751-2980.12576. PMID 29314754.
  18. ^ Aziz M, Jacob A, Wang P (November 2014). "Revisiting caspases in sepsis". Cell Death & Disease. 5 (11): e1526. doi:10.1038/cddis.2014.488. PMC 4260746. PMID 25412304.
  19. ^ Ren K, Mei Y, Liu Y, Han X, Li E, Bi H, Ji P (2021-11-05). "Gasdermin D Mediates Inflammation-Driven Pathogenesis of the Myelodysplastic Syndromes". Blood. 138 (Supplement 1): 2587. doi:10.1182/blood-2021-149340. ISSN 0006-4971. S2CID 244540484.

추가 읽기

  • Saeki N, Usui T, Aoyagi K, Kim DH, Sato M, Mabuchi T, Yanagihara K, Ogawa K, Sakamoto H, Yoshida T, Sasaki H (March 2009). "Distinctive expression and function of four GSDM family genes (GSDMA-D) in normal and malignant upper gastrointestinal epithelium". Genes, Chromosomes & Cancer. 48 (3): 261–71. doi:10.1002/gcc.20636. PMID 19051310. S2CID 19705164.


이 기사는 공공영역에 있는 미국 국립 의학 도서관의 텍스트를 통합하고 있다.