글루코키나아제조절단백질

Glucokinase regulatory protein
글루코키나아제(글루코키나아제4)조절제
식별자
기호.GKR
NCBI유전자2646
HGNC4196
옴600842
참조NM_001486
유니프로트문제 14397
기타 데이터
궤적제2장 p23

글루코키나아제 조절단백질(GKRP)은 간세포(간세포)에서 생성되는 단백질이다.GKRP는 글루코키나아제(GK)를 결합 및 이동시켜 포도당 [3]대사의 핵심 효소의 활성과 세포[1][2] 내 위치를 모두 제어합니다.

GKRP는 626개의 아미노산으로 이루어진 68kD 단백질이다.염색체 2(2p23)의 짧은 팔에 있는 19 엑손 유전자 GCKR에 의해 코드화된다.GKRP는 에밀 반 샤핑겐에 의해 발견되어 1989년에[4] 보고되었다.

생리 기능

간세포의 글루코키나아제(GK)는 포도당을 인산화시켜 글리코겐으로의 통합 또는 당분해를 준비한다.충분한 포도당 공급 기간 동안, 대부분의 GK 활성은 글리코겐 합성이 [5]일어나는 말초 세포질에서 발견될 수 있습니다.단식 기간 동안 포도당 공급이 감소함에 따라 세포질 내 GK 활동이 감소합니다.GKRP는 포도당 수치가 감소함에 따라 유리 세포질 GK와 결합하고, 그것을 핵으로 이동시킴으로써 GK 활성과 위치의 조절에 참여하며, 여기서 비활동적인 [6]형태로 예비로 유지된다.식사 중처럼 포도당과 인슐린 수치가 상승하면 GKRP에서 방출되어 세포질로 돌아갑니다. 세포질에서는 GKRP의 상당 부분이 이관능성 [7]효소와 관련되어 있습니다.

다양한 포유류의 간세포에서 GKRP는 항상 GK의 양을 초과하는 몰에서 발견되지만 GKRP는 다음과 같다.GK 비율은 식이요법, 인슐린 충분성, 기타 요인에 따라 달라집니다.유리 GKRP 셔틀은 핵과 세포질 사이를 왕복한다.마이크로필라멘트 세포골격에 [8]부착될 수 있습니다.

GKRP는 포도당과 경쟁하여 GK와 결합하지만 결합하면 비활성화됩니다.포도당이 낮은 상태에서 GKRP는 GK를 핵으로 끌어당긴다.간세포로 들어오는 포도당의 양이 증가함에 따라 GKRP는 GK를 신속하게 방출하여 세포질로 돌아갑니다.

GKRP 자체는 변조 대상이 됩니다.과당과 소르비톨은 모두 과당-1-인산으로 전환될 수 있으며, 이는 GKRP를 억제하고 GK를 [1]방출한다.과당 6-인산은 GKRP의 동일한 부위에 결합하지만 GKRP의 결합 및 불활성화 능력을 향상시킨다.이와는 대조적으로 AMP의 높은 수치에 의해 유도되는 AMP 활성 단백질 키나제에 의한 GKRP의 인산화는 GK [9]불활성화 능력을 감소시킨다.

다른 장기에 GKRP가 존재하는지 여부

간 밖의 다른 장기 및 조직에서 GKRP의 존재와 역할은 여전히 불확실하다.일부 연구자들은 쥐의 폐세포, 췌도 세포, 그리고 [10]쥐의 시상하부의 방실주위 뉴런에서 소량의 GKRP 또는 최소한 이를 코드하는 RNA를 발견했지만, 이러한 장기에서 생리적인 기능과 중요성은 알려지지 않았다.

종의 차이

GKRP는 원래 쥐의 간에서 발견되었다.GKRP는 다른 [11]동물뿐만 아니라 생쥐와 사람의 간에서도 유사한 기능을 하는 것으로 밝혀졌다.고양이들은 고양이 게놈에서 [12]GK와 GKRP의 유전자가 확인될 수 있지만 GKRP가 부족한 것으로 밝혀졌다.

임상적 의의

인간 GK의 많은 돌연변이 형태는 저하되거나 증폭된 인슐린 분비 또는 작용과 관련되어 있으며, 이로 인해 각각 혈당치가 높거나 낮아지고 당뇨병(MODY2) 또는 고인슐린혈증 저혈당증이 발생한다.이러한 변형 중 일부는 GKRP와의 상호작용을 변화시켜 고혈당의 [13][14][15][16]원인이 될 수 있다.

GKRP가 없는 "녹아웃 마우스"의 글루코키나아제는 감소된 발현을 가지며 세포질에서 완전히 발견된다.녹아웃 마우스는 포도당에 빠르게 반응하지 않아 포도당 [17]내성이 저하됩니다.인간에서 GKRP 유전자(GKR)의 돌연변이가 단성당뇨병(MODY)의 가능한 원인으로 밝혀졌지만, 그 예는 아직 발견되지 않았다.그러나 GCKR의 변종 형태는 포도당, 인슐린, 트리글리세리드, C-반응성 단백질의 작은 수준 차이 및 제2형 당뇨병에 [18][19][20][21]대한 높거나 낮은 위험과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.

GK의 활성제는 제2형 당뇨병의 가능한 약으로 조사되고 있다.활성화 메커니즘 중 하나는 GKRP에 [22]의한 바인딩으로부터의 보호일 수 있습니다.

레퍼런스

  1. ^ a b Van Schaftingen E (September 1994). "Short-term regulation of glucokinase". Diabetologia. 37 Suppl 2: S43-7. doi:10.1007/bf00400825. PMID 7821739.
  2. ^ de la Iglesia N, Veiga-da-Cunha M, Van Schaftingen E, Guinovart JJ, Ferrer JC (August 1999). "Glucokinase regulatory protein is essential for the proper subcellular localisation of liver glucokinase". FEBS Letters. 456 (2): 332–8. doi:10.1016/S0014-5793(99)00971-0. PMID 10456334. S2CID 11923216.
  3. ^ Iynedjian PB (January 2009). "Molecular physiology of mammalian glucokinase". Cellular and Molecular Life Sciences. 66 (1): 27–42. doi:10.1007/s00018-008-8322-9. PMC 2780631. PMID 18726182.
  4. ^ Van Schaftingen E (January 1989). "A protein from rat liver confers to glucokinase the property of being antagonistically regulated by fructose 6-phosphate and fructose 1-phosphate". European Journal of Biochemistry. 179 (1): 179–84. doi:10.1111/j.1432-1033.1989.tb14538.x. PMID 2917560.
  5. ^ Jetton TL, Shiota M, Knobel SM, Piston DW, Cherrington AD, Magnuson MA (2001). "Substrate-induced nuclear export and peripheral compartmentalization of hepatic glucokinase correlates with glycogen deposition". International Journal of Experimental Diabetes Research. 2 (3): 173–86. doi:10.1155/EDR.2001.173. PMC 2478546. PMID 12369705.
  6. ^ Shiota C, Coffey J, Grimsby J, Grippo JF, Magnuson MA (December 1999). "Nuclear import of hepatic glucokinase depends upon glucokinase regulatory protein, whereas export is due to a nuclear export signal sequence in glucokinase". The Journal of Biological Chemistry. 274 (52): 37125–30. doi:10.1074/jbc.274.52.37125. PMID 10601273.
  7. ^ Payne VA, Arden C, Wu C, Lange AJ, Agius L (July 2005). "Dual role of phosphofructokinase-2/fructose bisphosphatase-2 in regulating the compartmentation and expression of glucokinase in hepatocytes". Diabetes. 54 (7): 1949–57. doi:10.2337/diabetes.54.7.1949. PMID 15983194.
  8. ^ van Schaftingen EF, Veiga da Cunha M (2004). "Discovery and role of glucokinase regulatory protein". In Matschinsky M (ed.). in Glucokinase And Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics (Frontiers in Diabetes). S. Karger AG (Switzerland). pp. 197–307. ISBN 978-3-8055-7744-1.
  9. ^ Mukhtar MH, Payne VA, Arden C, Harbottle A, Khan S, Lange AJ, Agius L (March 2008). "Inhibition of glucokinase translocation by AMP-activated protein kinase is associated with phosphorylation of both GKRP and 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase". American Journal of Physiology. Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 294 (3): R766-74. doi:10.1152/ajpregu.00593.2007. PMID 18199594.
  10. ^ Alvarez E, Roncero I, Chowen JA, Vázquez P, Blázquez E (January 2002). "Evidence that glucokinase regulatory protein is expressed and interacts with glucokinase in rat brain". Journal of Neurochemistry. 80 (1): 45–53. doi:10.1046/j.0022-3042.2001.00677.x. PMID 11796742. S2CID 46075589.
  11. ^ Polakof S, Míguez JM, Soengas JL (July 2009). "A hepatic protein modulates glucokinase activity in fish and avian liver: a comparative study". Journal of Comparative Physiology B: Biochemical, Systemic, and Environmental Physiology. 179 (5): 643–52. doi:10.1007/s00360-009-0346-4. PMID 19247671. S2CID 38796726.
  12. ^ Hiskett EK, Suwitheechon OU, Lindbloom-Hawley S, Boyle DL, Schermerhorn T (March 2009). "Lack of glucokinase regulatory protein expression may contribute to low glucokinase activity in feline liver". Veterinary Research Communications. 33 (3): 227–40. doi:10.1007/s11259-008-9171-6. PMID 18780155. S2CID 11115622.
  13. ^ Arden C, Trainer A, de la Iglesia N, Scougall KT, Gloyn AL, Lange AJ, Shaw JA, Matschinsky FM, Agius L (July 2007). "Cell biology assessment of glucokinase mutations V62M and G72R in pancreatic beta-cells: evidence for cellular instability of catalytic activity". Diabetes. 56 (7): 1773–82. doi:10.2337/db06-1151. PMID 17389332.
  14. ^ García-Herrero CM, Galán M, Vincent O, Flández B, Gargallo M, Delgado-Alvarez E, Blázquez E, Navas MA (February 2007). "Functional analysis of human glucokinase gene mutations causing MODY2: exploring the regulatory mechanisms of glucokinase activity". Diabetologia. 50 (2): 325–33. doi:10.1007/s00125-006-0542-7. PMID 17186219.
  15. ^ Heredia VV, Carlson TJ, Garcia E, Sun S (December 2006). "Biochemical basis of glucokinase activation and the regulation by glucokinase regulatory protein in naturally occurring mutations". The Journal of Biological Chemistry. 281 (52): 40201–7. doi:10.1074/jbc.M607987200. PMID 17082186.
  16. ^ Pino MF, Kim KA, Shelton KD, Lindner J, Odili S, Li C, Collins HW, Shiota M, Matschinsky FM, Magnuson MA (May 2007). "Glucokinase thermolability and hepatic regulatory protein binding are essential factors for predicting the blood glucose phenotype of missense mutations". The Journal of Biological Chemistry. 282 (18): 13906–16. doi:10.1074/jbc.M610094200. PMID 17353190.
  17. ^ Grimsby J, Coffey JW, Dvorozniak MT, Magram J, Li G, Matschinsky FM, Shiota C, Kaur S, Magnuson MA, Grippo JF (March 2000). "Characterization of glucokinase regulatory protein-deficient mice". The Journal of Biological Chemistry. 275 (11): 7826–31. doi:10.1074/jbc.275.11.7826. PMID 10713097.
  18. ^ Køster B, Fenger M, Poulsen P, Vaag A, Bentzen J (December 2005). "Novel polymorphisms in the GCKR gene and their influence on glucose and insulin levels in a Danish twin population". Diabetic Medicine. 22 (12): 1677–82. doi:10.1111/j.1464-5491.2005.01700.x. PMID 16401311. S2CID 20786263.
  19. ^ Orho-Melander M, Melander O, Guiducci C, Perez-Martinez P, Corella D, Roos C, et al. (November 2008). "Common missense variant in the glucokinase regulatory protein gene is associated with increased plasma triglyceride and C-reactive protein but lower fasting glucose concentrations". Diabetes. 57 (11): 3112–21. doi:10.2337/db08-0516. PMC 2570409. PMID 18678614.
  20. ^ Tam CH, Ma RC, So WY, Wang Y, Lam VK, Germer S, Martin M, Chan JC, Ng MC (March 2009). "Interaction effect of genetic polymorphisms in glucokinase (GCK) and glucokinase regulatory protein (GCKR) on metabolic traits in healthy Chinese adults and adolescents". Diabetes. 58 (3): 765–9. doi:10.2337/db08-1277. PMC 2646078. PMID 19073768.
  21. ^ Bi M, Kao WH, Boerwinkle E, Hoogeveen RC, Rasmussen-Torvik LJ, Astor BC, North KE, Coresh J, Köttgen A (July 2010). "Association of rs780094 in GCKR with metabolic traits and incident diabetes and cardiovascular disease: the ARIC Study". PLOS ONE. 5 (7): e11690. Bibcode:2010PLoSO...511690B. doi:10.1371/journal.pone.0011690. PMC 2908550. PMID 20661421.
  22. ^ Futamura M, Hosaka H, Kadotani A, Shimazaki H, Sasaki K, Ohyama S, Nishimura T, Eiki J, Nagata Y (December 2006). "An allosteric activator of glucokinase impairs the interaction of glucokinase and glucokinase regulatory protein and regulates glucose metabolism". The Journal of Biological Chemistry. 281 (49): 37668–74. doi:10.1074/jbc.M605186200. PMID 17028192.