콜린거성 뉴런

Cholinergic neuron

콜린거 뉴런은 신경전달물질인 아세틸콜린(ACH)을 주로 사용하여 메시지를 전달하는 신경세포다.많은 신경계통들은 콜린저균이다.콜린거성 뉴런은 대뇌피질에 아세틸콜린의 1차 공급원을 제공하며, 깨어있는 상태와 빠른 눈 움직임 수면 중 모두 피질 활성화를 촉진한다.[1]뉴런의 콜린거성 체계는 노화와 신경쇠약에 대한 연구의 주요 초점이 되어 왔는데, 특히 알츠하이머병과 관련이 있기 때문이다.[2]기초 전뇌 콜린거 뉴런의 기능장애와 상실 그리고 그들의 피질 투영은 알츠하이머병에서 가장 초기 병리학적 사건들 중 하나이다.[3]

아세틸콜린을 신경전달물질로 사용한 신경근접합부

해부학

콜린버그 뉴런과 관련된 대부분의 연구는 기저 뇌 콜린버그 뉴런을 포함한다.그러나 콜린거성 뉴런은 전체 기저 뇌세포 집단의 약 5%만 차지한다.[1]이러한 뉴런의 대부분은 기저 전뇌의 다른 영역에서 발생하며 피질의 거의 모든 층에 광범위한 투영을 가지고 있다.[1][3]기초 전뇌 콜린거 뉴런은 특정 기초 전뇌 영역 내에서 동질성이 있지만 각 영역마다 다르다.[1]뇌계에서 아세틸콜린은 메소폰타인 테그먼트 영역 또는 폰토메인 뇌세그먼트 복합체로 알려진 페둔쿨로폰타인핵과 후측두측 테그먼트핵에서 유래한다.[4][5]

정상노화

정상적인 노화는 콜린거 기저전뇌 시스템과 관련된 행동이나 인지적 이상에 의해 동반되지 않은 노화로 묘사된다.[3]정상적인 노화에서, 확대되거나 두꺼워진 축사를 가진 콜린거성 섬유 내에 구슬 같은 부음이 있으며, 포도처럼 뭉쳐 있는 경우가 많다.[3]이 섬유 부기는 담금질 뉴런의 세포체를 손상시켜 실험실 환경에서 유도될 수 있는데, 이는 영향을 받는 뉴런과 그들의 돌출하는 축의 느린 세포와 섬유 퇴화가 있음을 의미한다.[3]

신경보호효과

신경 성장 인자는 콜린거 뉴런을 보호한다.[6][7]작은 무독성 분자 요소로는 자체적으로 콜린거 뉴런에 대한 신경보호 효과가 없지만, 실험용 뇌 슬라이스를 신경성장 인자와 요소 등으로 처리했을 때, 신경성장 인자로만 처리한 슬라이스에 비해 뇌 슬라이스의 콜린거 뉴런 수가 크게 증가하였다.[6]요인의 강화 효과는 콜린거 뉴런 내의 질소산화물 시스템의 억제 때문일 수 있다.[6]

포유류 체계에 대한 관계

콜린거성 뉴런은 비콜린거성 뉴런과 함께 기저전뇌에 수면/웨이크 조절 기능을 갖고 있어 지역별로 발화 패턴을 바탕으로 분류할 수 있다.[1]콜린내그 시스템은 순환계가 하루의 주기를 가질 수 있도록 한다.콜린거 뉴런은 시간 기억력에도 역할을 할 수 있으며, 하루 중 특정 시간을 전후해 기억을 형성하는 개인의 능력도 '시간 스탬프'[8]로 알려져 있다.콜린거 계통은 개인의 순환 리듬의 활성 단계 동안 높은 아세틸콜린 방출로 특징지어진다.[8]

발화 패턴 및 순환 계통

브로카 뇌의 중간중간 대각선 대역에서, 콜린거 뉴런은 웨이크업과 비 REM 수면 중 모두 발화율이 매우 낮으며, 해마(teta) 뇌전파 활동 중에는 리듬이 폭발하지 않는다.그러나 마그노셀라 전립샘핵과 프로메시아이노미나타에 있는 콜린거성 뉴런은 경각(감마)과 눈운동 수면 중 빠른 피질(감마) 뇌파 활동으로 발화율이 높아졌다.이는 코울레루스 뉴런이 웨이크 사이클 동안 로쿠스 코울레우스 뉴런에 의해 방출된 노르아드레날린에 의해 α-수용체를1 통해 활성될 수 있음을 나타낸다.[1]기본적인 요약으로 볼 때, 콜린거 뉴런은 깨어 있거나 빠른 눈 움직임 수면 주기 동안 항상 활동하며, 대뇌피질을 활성화하여 감마파와 세타 리듬 활동을 유도하는 한편, 행동적으로 깨어 있는 상태와 빠른 눈 움직임 수면 상태를 촉진하는 경향이 있다.[1]

시간 메모리 및 시간 스탬프

초거대성 핵은 신체의 체내 체내 리듬을 조절하는 저체온성 마스터 클럭의 기능을 한다.쥐, 햄스터, 쥐의 초혈성 핵은 적은 양의 콜린내경을 가지고 있다.[8]"시간 메모리"는 개인이 특정 사건이나 장소와 관련을 맺는 특정 시간의 기억을 말한다."시간 스탬프"는 특정 시간대를 인코딩하여 시간 메모리의 형성을 지원하는 과정이다.타임 스탬프가 발생하려면 상황은 중요하고 구체적이어야 한다.아세틸콜린은 수프라치성 핵의 세포를 흥분시키므로 더 많은 아세틸콜린을 수프라치성 핵으로 보내는 콜린성 전달은 시간 기억의 형성을 지원해야 한다.[8]

자유 및 이용 가능한 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChRs)의 수는 아세틸콜린 방출이 가장 낮은 수준일 때 가장 높다.기억에 남는 사건이 발생하면 mACHRs에 부착될 아세틸콜린이 대량으로 방출된다.일단 너무 많은 것이 관련되면, mAChRs는 신호를 방해할 수 있는 추가적인 콜린거 입력으로부터 이러한 셀과 네트워크를 보호하는 추가적인 콜린거 입력을 줄이거나 차단할 것이다.이것은 초자연적 핵이 시간 스탬프를 수행하고 개인에게 방금 일어난 일에 대한 시간 기억을 생성하도록 한다.[8]만약 맞다면, 이것은 기억에서 콜린거 뉴런의 역할을 설명할 것이다.

체세포계 및 알츠하이머병

체내 체계는 알츠하이머병에서 가장 먼저 손상되는 체계 중 하나이다.[8]알츠하이머 환자들은 종종 수면장애, 급속한 눈 움직임 수면 단축, 그리고 밤잠이 깨어난다고 불평한다.이러한 장애는 질병이 진행됨에 따라 꾸준히 악화된다.패턴 변화 및 아세틸콜린 수치의 변동 빈도가 높아짐에 따라 순환기 리듬이 악화되는 것은 노화에서 정상적이다.알츠하이머병은 콜린내르그 기능을 획기적으로 변화시키면서 자연스럽게 체내 체계가 변화된 수준을 따라가게 된다.아세틸콜린 방출에서의 순환 리듬성은 최적의 기억 처리를 위해 매우 중요하며, 이러한 리듬성의 상실은 알츠하이머병의 인지적 문제에 기여한다.[8]

후각적 행동

콜린거 뉴런의 순환변조는 생쥐의 성행위를 매개하는 데 중요할 수 있다.기저 전뇌 콜린거 뉴런 활동의 수정은 단순한 냄새의 냄새 차별과 사회적 냄새 조사를 방해했다.[9]

신경 장애

기저 전뇌에서 콜린거 뉴런의 퇴화는 노화와 관련된 기억력 결핍이 진행되어 결국 콜린거 기능이 저하되는 것과 연관되어 있다.[2]기저 전뇌 콜린거 뉴런의 기능장애와 상실은 많은 치매, 특히 알츠하이머에서 관찰되었다.[2][3]최근의 연구결과는 노화와 관련된 인지결손은 콜린거성 세포손실보다는 콜린거기능의 손상에 기인한다는 것을 암시한다.[2]이는 세포가 죽은 것이 아니라 악화되고 있는 만큼 인지력 저하가 역행할 수 있음을 시사한다.

알츠하이머병

알츠하이머병은 미국에서 가장 흔한 형태의 치매로 사망원인 6번째다.[10][11]알츠하이머와 관련된 사망자의 비율은 2000년부터 2008년까지 66%가 증가하면서 급속도로 증가하고 있다.[10]알츠하이머는 일반적으로 콜린 아세틸트랜스퍼레이즈와 아세틸콜린 테라아제의 활성도가 저하되고 아세틸콜린 방출도 감소한다.[3][11]콜리네르그 시스템 연구는 이 파괴적인 질병을 치료하고 되돌릴 수 있는 열쇠를 제공할지도 모른다.

역사학적 특징

많은 다른 치매에서도 기저 전뇌 콜린거 세포의 퇴화가 관찰되었지만, 알츠하이머에는 베타 아밀로이드 판과 신경섬유질 엉클이라는 두 가지 독특한 역사학적 특징이 있다.[2]베타 아밀로이드 플라크는 고분자 무게 섬유질로 노인성 알츠하이머병 뇌의 주요 성분이다.[3][12]이러한 경우 뇌의 방대한 내적 미세혈관 병리학(microphal varior)이 존재하는데, 이는 베타 아밀로이드 생산, 뇌혈관 기능의 손상, AD의 기저 뇌전두뇌콜린성 결손과의 연관성을 시사한다.[2]베타 아밀로이드(1~42)가 세포독성 작용을 매개하는 것으로 보인다.[2]베타 아밀로이드 단백질이 실제로 콜린거 뉴런과 결합하고 베타 아밀로이드의 과점 처리된 문화에서 CHAT 활동을 물리적으로 억제한다는 증거도 있다.[13]다른 조직학적 특징인 신경섬유질 엉클은 고인산화 타우 단백질의 골재에 의해 형성된 세포내 포함물이다.이것은 알츠하이머 환자의 선별된 모집단에서만 발견된다.이 타우 단백질은 특정한 병리학적 특성을 가지고 있으며 경도인지장애(알츠하이머의 전조증) 환자와 알츠하이머 그 자체에서 모두 발견되었다.신경세동성 엉클은 노령과 함께 알츠하이머 환자들에게서 더 빠른 속도로 기저 전뇌 콜린거 복합체 내에서 증가하는 것처럼 보인다.[2]

취약한 콜린거 뉴런의 가능한 원인

'콜린저그 가설'은 기억력에서의 역할 때문에 콜린저그 뉴런이 알츠하이머병에 관여하는 것에 대해 잘 확립된 병리학이다.[7]2007년의 연구는 왜 콜린거 뉴런들이 베타 아밀로이드 플라크 형성에 더 취약해지고 있는지를 알아냈다.철인성 뉴런이 취약해지는 신경 성장 인자의 성숙과 저하를 모두 위한 통로가 존재한다.[7]기저 전뇌 콜린거 뉴런은 일생 동안 지속적으로 신경 성장 인자의 내부 공급에 크게 의존한다.신경성장인자의 공급이 중단되면 이들 뉴런에서 콜린거성 위축이 나타나기 시작해 표현형을 바꿀 수 있다.프로테아제 캐스케이드에 고장이 발생하여 전구 프로NGF를 신경 성장 계수로 변환할 수 없는 경우 이 공급이 중단될 수 있다.이는 매트릭스 금속단백질-9 활성도가 상승하면서 신경성장인자의 분해량이 증가하고 생산량이 감소하면서 발생한다.신경성장인자 자극의 이러한 이중 부전은 기저 전뇌 콜린거 뉴런의 점진적인 위축으로 이어지고, 이는 알츠하이머와 관련된 학습과 기억력 저하에 기여한다.[7]

질병 모델

알츠하이머병에 대한 대부분의 연구는 베타 아밀로이드 플라그 증강을 가진 쥐나 쥐의 뇌를 질병 모델로 사용했다.2013년 장수천 박사 연구팀은 실험실에서 신경세포 줄기세포로부터 콜린거 뉴런을 추출해 살아있는 동물을 사용하지 않고도 잠재적 치료법을 쉽게 실험할 수 있도록 했다.[14]

잠재적 치료법

알츠하이머에 대한 잠재적 치료법으로는 정상 활동을 방해하지 않고 과도한 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 활동을 우선 차단하는 중간 친화력 NMDA 수용체 길항제인 메만틴을 사용하는 것이 있다.이 치료는 퇴행성 신경장애가 NMDA 수용체의 부적절한 과다 자극으로 인해 흥분성 과정이 있다는 이론에 근거한 것이다.[3]랫드 모델에서 특정 랫드 사전-아밀로이드(1-42) 병변에서 예방적으로 메만틴 처리를 통해 콜린거성 섬유 손실을 유의하게 줄였다.메만틴 치료는 주의를 반전시켰고 베타 아밀로이드(1-42)의 학습결손은 쥐에게 영향을 미쳤다.이 데이터는 베타카아밀로이드(1-42) 과점자의 신경독성 효과로부터 (근본 전뇌 콜린거 뉴런에서 유래) 신구질 콜린거 섬유를 구제할 수 있는 메망틴의 능력을 나타낸다.또한 메망틴은 알츠하이머병의 병원체 생성에 핵심적인 역할을 하는 것으로 여겨지는 글리코겐 싱타아제 키나제-3(활성화된 칼파인에 의해 촉발됨)의 잘림 현상을 억제할 수 있어 타우인산화(두 번째 역사학적 홀마크)에 영향을 미친다는 점에 유의해야 한다.[3]

또 다른 치료법은 외생 콜린 아세틸전달효소를 콜린 신경세포에서 보충제로 사용하는 것이다.콜린성 뉴런은 콜린 아세틸전달효소와 아세틸콜린 활동을 현저히 감소시켜 치매나 인지장애의 중증도와 상관관계가 있다.[12]이 요법의 문제는 콜린 아세틸전달효소가 혈액뇌장벽에 의해 크게 차단된다는 것이다.PTD-ChAT는 단백질 전이 영역과 콜린 아세틸전달효소로 구성된 융합 단백질로 혈액뇌 장벽과 세포막을 통과할 수 있다.뇌의 아세틸콜린 수치를 조절해 PTD-ChAT로 치료한 생쥐를 기억력과 인지결손에서 치료한다.[12]

기타 잠재적 질병

콜린버그 뉴런은 파킨슨병, 헌팅턴병, 다운증후군 같은 다른 신경퇴행성 질환에 영향을 미친다.[2][3][15]알츠하이머와 마찬가지로 기저 전뇌 콜린성 뉴런의 퇴화와 신경전달물질 아세틸콜린의 감소는 행동과 인지 기능에 급격한 영향을 미친다.[2]

참조

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  2. ^ a b c d e f g h i j Schliebs R, Arendt T (August 2011). "The cholinergic system in aging and neuronal degeneration". Behavioural Brain Research. 221 (2): 555–63. doi:10.1016/j.bbr.2010.11.058. PMID 21145918. S2CID 38583520.
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