프로젝트 523

Project 523

프로젝트 523(또는 과제 번호 5백 23, 중국어: 523 项)[1]은 중화인민공화국의 말라리아 치료제를 찾기 위한 1967년 비밀 군사 프로젝트의 암호명이다.[2] 이 프로젝트가 시작된 날짜인 5월 23일에 이름을 따 이름 붙여진 이 프로젝트는 베트남 전쟁의 중요한 위협인 말라리아를 다루었다. 호치민 북베트남 총리의 지시에 따라 저우언라이 중국 총리는 회의록에서 밝힌 대로 마오쩌둥 중국공산당 의장에게 "동맹군의 전투태세를 유지하기 위해" 대규모 프로젝트를 시작하라고 설득했다. 500명 이상의 중국 과학자들이 채용되었다. 그 프로젝트는 세 개의 시냇물로 나뉘었다.[3] 한의학을 조사하기 위한 한방은 아르테미시닌이라는 신종 말라리아 치료제를 발견하여 개발하게 되었다.[3][4] 문화대혁명 기간 동안 시작되어 지속된 프로젝트 523은 1981년에 공식적으로 종료되었다.

높은 효능, 안전, 안정성 때문에, 아르테미시닌은 팔시파룸 말라리아를 치료하는 데 있어 선택 약물이 되었다. 세계보건기구는 그들의 결합 약물을 옹호하고 그것을 필수 의약품 목록에 포함시킨다. 이 프로젝트의 과학자들 중에서는 중국 군사과학원 미생물학 및 역학 연구소의 저우이칭과 그의 연구팀이 코아템 개발로 "비유럽 국가" 부문에서 2009년 유럽 발명가상을 받았다.[5] TuYouyou은 Qinghaosu 연구 센터의, 중국인 움베르토 보초니 작 Medica, 아카데미 전통 한의학(지금 중국 아카데미의 중국어 번체 의학)의, 다북쑥 속의 발견에서의 그녀의 역할에 2011년 Lasker-DeBakey 임상 의학 연구 상을 수상했으며 2015년 노벨 생리학·의학상을 받았다.[6]

배경

베트남 전쟁은 북베트남(소련과 중국 등 공산국가의 지원을 받아)과 남베트남(미국과 동맹국들의 지원을 받아) 사이에 전개되었다. 분쟁은 1954년에 시작되어 1961년까지 대규모 전투가 되었다.[7] 더 나은 전쟁지위에서는 베트남 인민군(북베트남군)과 남부의 동맹국인 베트콩은 말라리아 전염병으로 사망률이 증가했다. 일부 전쟁터에서는 이 질병이 군사력을 절반으로 감소시키고 심각한 경우에는 병력의 90%를 무력화시킬 수 있다.[8] 호치민 북베트남 총리는 저우언라이 중국 총리에게 의료 지원을 요청했다. 그 전 해, 마오쩌둥 당수는 학교와 대학을 폐쇄하고 과학자와 지식인들을 추방하는 문화 혁명을 도입했다.[9][10] 마오는 호 부장의 간청을 진지하게 받아들여 군사 계획을 승인했다. 1967년 5월 23일, 약 600명의 과학자들이 소집되었다. 여기에는 군인과 과학자, 서양과 전통 한의학의 의료인들이 포함되었다. 이 회의는 프로젝트 523이라는 코드네임을 받은 군사 연구 프로그램의 시작일(5월 23일)을 기념했다.[2] 이 프로젝트는 합성 화합물 개발을 위한 것, 임상 연구(또는 감염 관리)[3]를 위한 것, 전통 한의학 조사를 위한 것 등 3개의 주요 하천으로 나뉘었다.[11] 국가 기밀 임무로 분류된 이 프로젝트 자체는 문화 혁명의 만행으로부터 많은 과학자들을 구했다.[8]

실행 및 성과

제1선 전략으로서 부대에 합성 약물을 투여했다. 전장에서 피리메타민과 답슨, 피리메타민 및 술파독신, 설파독신과 피페라퀸 인산염을 이용한 약물조합이 시험됐다.[12] 이들 약품은 부작용이 심각하기 때문에 중국 전통 의약품을 검사해 새로운 화합물을 찾는 것이 1차적 관심사였다.[8] 첫 번째 관심 약물은 신농벤조징에 묘사된 디크루아 퓌브리푸가의 뿌리에서 추출한 장선( was山)이었다. 또 다른 초기 후보로는 황화아오(단백나무 또는 아르테미시아 아누아)가 있었다. 이 두 식물은 현대 약리학에서 큰 성공을 거두었다.[13][14][15]

샹샨의 페리푸긴

첫 번째 관심은 디크루아 퓌브리푸가의 뿌리 추출물인 쩡샨(Changshann)에 대한 것이었다. 1940년대에, 중국 과학자들은 그것이 다른 종류의 플라스모듐에 효과가 있다는 것을 보여주었다.[16] 미국 과학자들은 그것의 주요 활성 항말수리적 화합물로 페리푸긴을 분리했다.[17] 이 프로젝트 과학자들은 말라리아 퇴치 활동을 확인했지만, 키니네에 비해 압도적인 효능과 독성으로 인해 사람이 사용하기에 부적합하다는 것을 발견했다.[18] 사업 후에도 이 화합물은 계속 조사 중에 있으며, 적합한 파생물질을 발견하려는 시도가 있었으며,[19][20][21] 이 중 할로푸기논은 말라리아, 암, 섬유화, 염증성 질환에 효과적인 약품이다.[22]

아르테미시닌과 그 파생상품의 발견

참고 항목: 아르테미시닌
아르테미시닌의 근원 아르테미시아 안누아
투유우(오른쪽)와 중국 의학 아카데미의 가정교사 루지센(Lou Zhicen)이다.

4세기 중국 의사 게홍의 저우저우 베이지팡(중국어: 肘後備急》》)이 불을 붙였다. 비상사태에 대한 처방전 지침서)는 말라리아열 치료제로 칭하오라고 불리는 아르테미시아 안누아 추출물을 기술했다.[23] 투유우와 그녀의 팀이 가장 먼저 조사를 했다. 1971년에 그들은 마른 잎에서 추출한 것이 말라리아에 대한 어떤 활동도 나타내지 않는다는 것을 발견했다.[4] Ge의 설명을 주의 깊게 읽은 후에 그들은 낮은 온도에서 신선한 잎을 사용하는 추출 방법을 바꾸었다. Ge는 조리법을 명시적으로 다음과 같이 설명하고 있다: "칭하오, 한 묶음, 물에 담가 두 칸[2 × 0.2 L]의 물을 취하여 짜내고 주스를 취하여 통째로 섭취하십시오."[1] 윈난성 약학연구소의 과학자들의 연구 결과에 따라, 그들은 쓰촨성에서 채취한 신선한 식물 표본만이 활성 화합물을 산출할 수 있다는 것을 발견했다.[3] 그들은 정제된 추출물을 정제된 알약으로 만들었는데, 그것은 매우 낮은 활성을 보였다. 그들은 곧 그 화합물이 매우 용해되지 않는다는 것을 깨닫고 대신 캡슐로 만들었다. 1971년 10월 4일 그들은 새로운 추출물을 이용하여 실험용 쥐(Plasmodium bergheye에 감염됨)와 원숭이(Plasmodium cyomolgi에 감염됨)에서 말라리아를 성공적으로 치료했다.[4]

1972년 8월 그들은 21명의 말라리아 환자가 치료된 임상실험을 보고했다. 1973년에 윈난 과학자들과 산동 약학 연구소의 사람들은 결정체 형태로 독립적으로 말라리아 화합물을 입수하여 황하수 또는 황후하수라는 이름을 붙였고,[3] 결국 칭하수(이후에 식물 이름을 따서 "아테미시닌"으로 대중화된다)라고 개칭하였다.[12] 같은 해 Tu는 추출물에서 화합물인 디하이드로아르테미시닌을 합성했다. 이 화합물은 토착 화합물보다 더 용해되고 강력했다. 다른 과학자들은 그 후 다른 아르테미시닌 유도체를 합성했는데, 그 중 가장 중요한 것은 기술자와 기술이다.[24] 이때까지의 모든 임상실험을 통해 아르테미시닌이 클로로킨이나 퀴닌과 같은 기존의 말라리아 치료제보다 더 효과적이라는 것을 확인했다.[12] 화학자 우율린을 비롯한 상하이의 과학자 집단은 1975년 아르테미시닌의 화학구조를 결정해 비밀규정이 해제된 1977년 발표하였다.[3] 아르테미시닌은 세계보건기구가 여러 종류의 말라리아를 치료하기 위해 권고한 가장 안전하고 빠르게 작용하는 말라리아 치료제가 될 뿐만 아니라 가장 강력한 치료제가 되었다.[25][26]

합성 약물의 발견

프로젝트 523도 1973년 피로나리딘, 1976년 루메판트린, 1986년 나프토킨 등 합성 약품이 발견됐다. 이것들은 모두 항말리학적 약품이며 여전히 아르테미신 결합 요법에 사용된다.[12]

종료 및 레거시

1975년 4월 30일 사이공이 함락되어 베트남 전쟁이 끝난 후, 프로젝트 523의 군사적 목적은 수그러들었다. 연구자들은 연구 결과를 발표할 수는 없었지만, 연구 그룹 내에서 그들의 연구 결과를 공유할 수 있었다. 영어로 (따라서 중국 이외의 지역에서 유통된) 최초의 간행물은 1979년 12월 중국 의학 저널에 실린 것으로 칭하수 안티말라리아 코디네이션 연구 그룹에 의해 간단히 저술되었다.[27] 이는 유엔아동기금, 유엔개발계획, 세계은행, 세계보건기구(WHO)가 후원하는 열대성 질환 연구 및 훈련을 위한 특별 프로그램(TDR)과의 협력을 끌어냈지만, 이 연구는 비중국인 과학자들에게는 비공개였다. 1980년대 초까지 연구가 사실상 중단되었고, 1981년 이 프로젝트는 공식적으로 종료되었다.[8] TDR은 1981년 베이징에서 아르테미시닌과 그 변종에 관한 첫 국제회의를 조직하기 위해 이 기회를 잡았다. 중국 보건부는 WHO의 지원을 받아 청하수와 그 파생상품 개발 국가 중국 운영위원회를 만들어 523 프로젝트의 중요한 성과를 이어갔다.[8]

홍콩 로체 극동연구재단의 키스 아놀드와 중국 연구자 징보장( jing jiang江), 싱보궈( xbo國), 궈차오 리(國iao guoiao li li li li kong between yun), 윤청콩( yun che kong kong kong)[28]의 첫 국제협력이었다. 그들은 1982년 The Lancet에서 첫 번째 국제 간행물을 만들었는데, 이 책에서 그들은 클로로킨 저항성 플라시포듐 팔시파룸에 아르테미시닌과 메플로키닌의 비교 효능을 보고했다.[29] 아놀드는 1979년에 메플로킨을 개발한 사람들 중 한 명이었고 중국에서 이 신약을 시험할 계획이었다. 그와 그의 아내 무이는 프로젝트 523의 역사적 이야기를 번역하여 국제적인 인정을 받는 데 있어 가장 중요한 인물이 되었다.[30] 미국 육군 산하의 월터 리드 육군 연구소의 실험 치료 분과는 중국 밖에서 아르테미시닌과 그 파생물을 최초로 생산했다. 그들의 생산은 상업적 성공을 위한 길을 닦았다.[31]

코아템의 발명

주요 기사: 아르테메테르/루메판트린

아르테메테르는 모분자 아르테미시닌보다 임상 약물에 더 유망했다. 1981년 청하수 개발 국가운영위원회(Artemisinin)와 그 파생상품은 중국 군사과학원 미생물학 및 역학연구소에서 근무하던 저우이칭에게 기술자 연구를 허가했다.[32] 저우는 또 다른 말라리아 루메판트린과 결합한 공범이 모든 말라리아 치료제 중 가장 강력한 약이라는 것을 보여주었다. 그는 4년 동안 혼자 일했고, 닝 다이앤시와 그의 팀은 1985년에 주와 합류했다. 그들은 임상 실험에서 복합약물 내성이 있는 지역을 포함하여, 복합약물이 95% 이상의 심각한 말라리아 치료율을 가지고 있다는 것을 발견했다.[33] 이들은 1991년 특허를 출원했으나 2002년에야 특허를 받았다. 1992년에 그들은 그것을 중국에서 신약으로 등록했다. 이를 눈치챈 노바티스는 양산을 위한 협정에 서명했다. 1999년 노바티스는 국제면허권을 취득하여 코아템이라는 브랜드 이름을 붙였다. 미국 식품의약국은 2009년에 이 약을 승인했다.[34]

참고 항목

참조

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