숫자

NUMT

"new might"로 발음되는 NUMT는 진화 유전학자 호세 5세가 만든 "핵 미토콘드리아 DNA" 세그먼트의 약자이다. Lopez는 세포질 미토콘드리아 DNA의 진핵 [1][2][3]생물들의 핵 게놈으로의 전이를 묘사합니다.

다양한 수의 진핵생물에서 크기와 길이가 다른 더 많은 NUMT 염기서열이 다양한 유기체의 전체 게놈 [4]염기서열이 축적됨에 따라 점점 더 많이 검출되었다.사실, NUMT는 종종 mtDNA (미토콘드리아 DNA)[5]를 찾고 있던 연구자들에 의해 의도치 않게 발견되었다.NUMT는 연구된 모든 진핵생물에서 보고되었으며, 거의 모든 미토콘드리아 게놈 영역이 핵 [6][7]게놈에 통합될 수 있다.그러나 NUMT는 다른 [6][8][9]종에 따라 수와 크기가 다릅니다.이러한 차이는 생식선 안정성 및 미토콘드리아 [10]수와 같은 인자의 특이적 변동에 의해 설명될 수 있다.mtDNA가 세포질에 방출된 후 미토콘드리아 변화 및 형태학적 변화에 의해 mtDNA는 다양한 예측[1][5] 방법 중 하나로 핵에 전달되며, 최종적으로 이중가닥 파괴 복구 프로세스에 의해 핵 DNA(NNA)[1]에 삽입된다.비부호화 DNA의 비율과 게놈의[10][11][12] NUMT 풍부성 사이의 상관관계가 발견되었을 뿐만 아니라, NUMT는 비랜덤 분포를 가지고 있으며,[12] 다른 것에 비해 게놈의 특정 위치에 삽입될 가능성이 높다는 것이 입증되었다.삽입 위치에 따라 NUMT는 [1]유전자의 기능을 교란시킬 수 있습니다.또한 NUMT 의사유전자의 핵게놈에 대한 De novo 통합은 여러 가지 장애와 [13][14][15][16]노화를 촉진하는 부작용을 일으킬 수 있다.

국내 고양이(Felis catus)의 예에서 NUMT 용어의 첫 번째 적용은 주목할 만했다. 왜냐하면 미토콘드리아 유전자 수와 함량이 [17]세포질에서 전이되는 것 외에 고양이 핵 게놈에서 38-76X로 증폭되었기 때문이다.고양이 NUMT 배열은 다중 돌연변이의 발견, 미토콘드리아 및 핵 유전자 코드의 차이, 그리고 전형적인 불활성 동원체 영역 내에서의 명백한 삽입으로 인해 기능하는 것으로 보이지 않았다.게놈에 NUMT 조각의 존재는 모든 종에서 문제가 되지 않는다. 예를 들어,[15] 미토콘드리아 기원의 배열은 사카로미세스 세레비시아에 핵 DNA 복제를 촉진하는 것으로 나타났다.비록, mtDNA 조각의 확장 전좌와 자유 미토콘드리아 DNA가 그들의 co-amplification 미토콘드리아 질환의 진단에 인구 유전학의 연구에서, 계통 발생적 analyses,[1]과학자들은 유전자 표지로 mitochond 핵의 상대적인 속도를 알아내기 위해 NUMTs 사용했다 문제가 있었다.리돌연변이와 진화목의 [16]재창조.

NUMT의 간단한 이력

1970년대 [18]무렵 받아들여진 내심증 [5]이론에 따르면 미토콘드리아는 세포의 주요 에너지 공장으로서 이전에는 진핵세포를 침범한 자유생활 원핵생물이었다.이 이론 하에서 공생하는 세포들은 그들의 유전자를 진핵생물 게놈으로 점차 옮겼고, 이는 mtDNA가 핵 [2]게놈에 점차 통합되었음을 암시한다.숙주 진핵생물에서의 대사 변화 및 기능적 적응에도 불구하고 원형 미토콘드리아 DNA는 세포소기관 내에 포함되어 있다.37개의 유전자를 포함하고 있는 미토콘드리아 DNA는 미토콘드리아의 [19]적절한 기능을 위해 필요한 효소와 같은 필요한 화합물의 생산에 필수적인 역할을 한다.구체적으로는 세포막과 관련된 전자전달사슬 [5][20]전체에서 산화환원균형을 조절하기 위해 세포막 내의 특정 유전자(시토크롬 산화효소 서브유닛 I 및 II의 유전자 등)가 필요하다는 주장이 제기되어 왔다.미토콘드리아 게놈의 이 부분들이 가장 자주 [20]사용되는 것으로 보고되었다.미토콘드리아가 세포 mtDNA, 미토콘드리아 DNA가 발견되는 유일한 장소는 아니다; 때때로 소기관에서 핵으로 미토콘드리아 DNA의 이전이 일어날 수 있다; 그러한 전이의 증거는 [1][4][10]미토콘드리아 DNA 배열과 상대편의 게놈 배열의 비교를 통해 보여 왔다.세포질 mtDNA의 DNA핵에 대한 통합과 재결합 원자력 미토콘 드리알 DNANUMT.[1]로 소기관 DNA의 핵 게놈 안에 있는 존재 가능성 축약 됩니다 제시되었다 상동 구조의 미토콘드리아 DNA는 i.의 존재의 발견 이후부터라고 할 수 있는 것을 발견한 이후라고 불린다알몬드1967년 [16]기관지 내 후발적 DNA를 발견했어요이 주제는 1980년대까지 손대지 않았다.DNA가 세포 구획 사이를 이동할 수 있다는 최초의 증거는 엽록체와 미토콘드리아 DNA 사이의 교잡, 그리고 상동 [1][21][22]영역의 물리적 매핑의 도움을 받아 옥수수 미토콘드리아 게놈에서 엽록체 DNA 조각이 발견되었을 때 나왔다.이 첫 번째 관찰 후, 엘리스는 한 세포에서 다른 세포로 DNA가 세포 내에서 전달되는 것을 나타내기 위해 "무차별 DNA"라는 이름을 만들었고 여러 세포 [22]구획에 있는 세포 DNA의 존재입니다.이것은 그 자체로 중요한 발견일 뿐만 아니라 진화 과정과 다른 발생이 [16]일어날 수 있는 기간을 이해하는 데 매우 유익하고 도움이 됩니다.핵 DNA에서 mtDNA를 찾는 것은 1994년까지 계속되었다. 그 후, 일반적으로 17.0kb인 미토콘드리아 게놈의 7.9kb가 가축 고양이의 특정 핵염색체 위치로 이동했다는 놀라운 사실이 [17]보고되었다.이것은 [16][17]게놈에 있는 미토콘드리아 DNA의 넓은 범위를 나타내기 위해 NUMT가 만들어진 시기다.지금까지 척추동물과 무척추동물 모두 많은 진핵생물의 게놈 전체가 배열되어 효모, 포도스포라, 성게, 메뚜기, 꿀벌, 트리볼륨, 쥐, 옥수수, 쌀, [4][23]영장류 등 다양한 생물의 핵 게놈에서 NUMT가 관찰되었다.플라스모듐에서는 아노펠레스 감비아에, 이집트 아데스의 모기 NUMT가 [24][25]거의 검출되지 않는다.이와는 대조적으로, NUMT의 보존된 조각들은 현재 Ciona generalis, Neurospora crassa, Chrisoscharomyces pombe, Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster,[1][10][11][23] Rattus nervegicus의 게놈 데이터에서 거의 확인되지 않았다.2005년 BLASTN, MAFFT, 매우 활발한 게놈 맵핑, 계통 [11][26]분석 등을 통해 물고기 게놈에 NUMT가 처음으로 검출됐다.동물계에서는 절지동물문(Arthropoda)의 아피멜리페라(Apis mellifera)와 크니다리아문(Cnidaria)의 히드라 마그니파필라타(Hydra magnipapillata)가 각각 핵유전체 크기에 대한 NUMT 비율이 가장 높은 1, 2번째 동물이다.동물과 마찬가지로 NUMT는 식물에 풍부하며 지금까지 알려진 것 중 가장 긴 NUMT 조각 중 620KB가 아라비도시스탈리아나의 367KB mtDNA를 부분적으로 중복 삽입한 것으로 [5]보고되었다.[5][23]

NUMT 삽입 메커니즘

핵 게놈으로의 NUMT 삽입과 [5]핵으로의 미토콘드리아 DNA의 물리적 전달에 의해 시작된 핵 게놈에서의 지속성.이 조치는 게놈에 mtDNA 통합에 의해double-strand 시간 동안non-homologous 끝에 가입하는 메커니즘을 통해 다음(양측 파대)수리 과정으로 빵 효모, 맥주 효모인 사카로미세스 세레비시아 공부해서, 상상도 post-insertion modif로 알려진 증폭, 돌연변이, 또는 삭제의intragenomic 역학에 의해[13][27]과 역이 종점이다.ications.[5] 핵으로의 mtDNA 전달 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았다.

mtDNA가 핵으로 이동하는 다양한 방법

방출된 mtDNA를 핵으로 이송:전달 과정의 첫 번째 단계는 mtDNA가 세포질로 [1]방출되는 것이다.토르스니스와 폭스는 미토콘드리아에서 유라실 생합성에 필요한 유전자인 공학적 URA3 플라스미드와 함께 ura3 효모주를 사용하여 mtDNA가 미토콘드리아에서 핵으로 재배치되는 속도를 입증했다.이러한 핵우라3 돌연변이를 수반하는 효모 균주의 증식 중에 미토콘드리아에서 핵으로 빠져나가는 플라스미드 DNA가 미토콘드리아 생합성 결함을 보완하여 유라실이 없는 상태에서 성장을 회복시켜 쉽게 [28]발현형을 얻을 수 있다.미토콘드리아에서 핵으로의 DNA 이동 속도는 세대당 세포당 2 x 10-5로 추정된 반면, 콕스2 돌연변이의 경우, 핵에서 미토콘드리아로의 플라스미드의 이동 속도는 분명히 최소 10만 배 더 [28]낮았다.많은 요인들이 mtDNA가 미토콘드리아에서 핵으로 빠져나가는 속도를 조절한다.많은 유기체의 세포에서 nDNA에 비해 mtDNA의 돌연변이율이 높은 것은 미토콘드리아 유전자의 핵 [1][29]게놈으로의 이동을 촉진하는 중요한 요인이다.유전자간 요인 중 하나는 mtDNA를 포함한 미토콘드리아 고분자의 높은 파괴율을 초래하는 것으로, ATP 합성 [1]메커니즘의 부산물로 미토콘드리아에서 생성된 높은 수준의 활성산소종(ROS)의 존재이다.몇몇 다른 요인 mtDNA의 미토콘드리아에서 탈출에 영향을 주는 미토콘드리아를 손상시킬 수 있는 돌연변이를 일으키는 요원과 휴대의 스트레스 다른 형태의 액션은(전리 방사능과 화학genotoxic 요원들)mtDNA escap의 비율이 커질 외인성을 훼손하는 요원으로 추정하는 것 가능하다고 증명할 그들의 membranes,[16]을 포함한다.ei세포질까지요[30]토르네스와 폭스는 mtDNA가 핵으로 빠져나가는 데 영향을 미치는 내인성 요인을 찾기 위해 연구를 계속했다.그들은 YME(효모 미토콘드리아 탈출) 돌연변이라고 불리는 최소 12개의 핵 궤적에서 다른 돌연변이의 조합을 가진 21개의 핵 돌연변이를 분리하여 연구했는데, 이러한 돌연변이의 일부가 온도 민감성을 유발하기 때문이다.그들은 유전자 생성물의 변화 때문에 미토콘드리아 기능을 교란시키는 이러한 돌연변이를 발견했고, 미토콘드리아 무결성에 영향을 미쳐 mtDNA가 세포질로 [29]빠져나가는 결과를 가져왔다.또한 단백질의 결함은 mtDNA가 핵으로 전달되는 속도를 변화시킨다.예를 들어 yme1 돌연변이의 경우 주요 단백질분해효소인 pep4의 도움을 받아 비정상적인 미토콘드리아가 액포에 의해 분해되는 것을 목표로 하고 있으며, 분해는 유사분열 [1][31]과정을 통해 mtDNA가 핵으로 빠져나가는 것을 증가시킨다.또한 Thorsness와 Campbell은 pep4의 파괴에 의해 yme1 균주의 mtDNA 탈출 빈도가 감소한다는 것을 발견했다.마찬가지로 카르복시펩티드가수분해효소 Y를 코드하는 PRC1의 파괴는 yme1 [31]효모의 mtDNA 탈출 속도를 낮춘다.증거에 따르면 유사분열은 mtDNA가 핵으로 전달될 수 있는 가능한 방법 중 하나이며 지금까지 가장 지지된 경로로 결정되었다.기타 가능한 경로는 그림 1과 같다.첫 번째 경로는 설명되었듯이 YMe1p 단백질의 불활성화를 초래하는 yme1 돌연변이로, 미토콘드리아 국재 ATP 의존성 금속단백질 분해효소이며, 이는 [31]핵으로의 mtDNA의 높은 탈출률을 초래한다.yme1주의 [31]미토콘드리아는 야생형보다 액포에 의해 분해되는 빈도가 높다.또한 세포학적 연구는 그림 [5]1과 같이 미토콘드리아 구획의 용해, 미토콘드리아와 핵 사이의 직접적인 물리적 연결과 막 융합, 그리고 핵 내부의 미토콘드리아 구획의 캡슐화를 포함한 다양한 종의 다른 가능한 경로를 제시했다.

nDNA에 삽입하기 전에 가능한 다양한 mtDNA 처리 방법

삽입 전 준비: mtDNA는 핵에 도달한 후 핵 게놈에 들어가야 합니다.핵 게놈으로의 mtDNA 통합 속도는 nDNA의 DSB 수, DSB 복구 시스템의 활동 및 [1]기관으로부터의 mtDNA 탈출 속도에 따라 달라질 것으로 예상할 수 있다.MtDNA 삽입은 그림 2와 같이 세 가지 주요 과정을 포함한다. 첫째, mtDNA는 적절한 형태와 서열을 가져야 한다. 즉, mtDNA를 편집하여 폴리뉴클레오티드 [32]구조에서 새로운 편집 부위를 발생시켜야 한다.미토콘드리아 DNA는 보편적이지 않고 식물과 유사한 동물에서 미토콘드리아 편집은 분류군에 특정한 [32]발생의 매우 불규칙한 패턴을 보여준다.그림 2와 같이 mtDNA를 핵DNA에 삽입할 수 있는 방법은 세 가지가 있습니다.이 과정은 주로 mtDNA가 [32]핵으로 이동하는 시간에 따라 달라집니다.그림 2b와 같이 편집되지 않은 mtDNA 단편을 핵 게놈에 직접 통합하는 것이 가장 타당하며 BLAST 기반 [1][32]분석을 포함한 다양한 방법을 통해 식물, Arabidopsis 게놈 및 동물에서 발견된 증거이다.이 경우 mtDNA는 핵으로 전달되며 나중에 미토콘드리아에서 편집과 인트론이 발생한다.예를 들어, 미토콘드리아 편집이 진화하기 전에 유전자가 한 계통의 핵으로 옮겨졌지만 편집이 일어난 다른 계통의 세포에 남아 있다면, 핵 복사는 편집된 [32]부위의 나머지 미토콘드리아 사본보다 편집된 사본과 더 비슷해 보일 것이다.대표적이고 덜 지지된 또 다른 모델인 그림 2a는 cDNA 매개 모델이다. cDNA는 핵으로 들어가 스플라이스 및 편집된 미토콘드리아 전사체의 역전사에 의해 nDNA로 [1][32]통합된다.세 번째 제안된 메커니즘은 핵으로 인트론리스 mtDNA를 직접 전달하고 통합하는 것으로, 그림 2c에서는 미토콘드리아의 편집과 인트론이 진화 중에 오간다.이 경우 인트론의 도입 및 제거와 미토콘드리아 내에서 역전사가 일어나 최종 산물인 편집된 인트론리스 mtDNA는 [32]핵으로 전달된 후 nDNA로 통합된다.

핵 DNA에 NUMT를 삽입하는 메커니즘

핵 게놈에 삽입:준비 단계가 끝나면 mtDNA를 핵 게놈에 삽입할 수 있습니다.블랜차드와 슈미트는 NUMT 통합 부위와 제빵사의 효모 실험에서 얻은 분석 결과를 바탕으로 mtDNA가 비호몰로지 엔드 결합 기계를 통해 이중사슬 브레이크(DSB)에 삽입된다는 가설을 세웠다.그 가설은 널리 [27]받아들여지고 있는 것으로 밝혀졌다.이후 분석은 인간의 [5]NUMT 통합에 NHEJ가 관여하는 것과 일치했다.이러한 과정은 체세포와 생식세포 모두에서 일어난다.그러나 동물과 사람의 경우 생식세포에서 DSB 수복의 능력은 생식 및 정자 발생 단계에 따라 달라지지만, 그럼에도 불구하고 낮은 수복 활동으로 인해 성숙한 정자는 DSB [1][18]수복을 할 수 없다.또한 DSB는 mtDNA 삽입 과정에서 아직 발견되지 않았지만 보다 정확하고 수리 과정에서 오류가 적은 상동 재조합(HR)으로도 복구할 수 있습니다.[1][18]정준 NHEJ와는 별도로 DSB는 결합되는 DSB의 말단에 소수의 상동 뉴클레오티드를 포함하는 배열을 포함하는 메커니즘을 통해 수리된다.이 메커니즘은 micro homology 매개 [1]말단 결합으로 알려져 있습니다. mMEJ는 포유동물에서 [1]결손, 다양한 크기의 삽입 및 기타 게놈 재배열로 인해 가장 돌연변이 유발성이 높은 DSB 복구 메커니즘입니다.그림 3과 같이 mtDNA 삽입 및 DSB 수복 프로세스는 DNA 세그먼트 정렬, DNA 엔드 처리, DNA 합성 및 결찰 [1]등 몇 가지 단계를 포함한다.각 단계에서 특정 단백질 복합체는 지시된 사건의 발생을 촉진하기 위해 필요하다.그림 3과 같이 NHEJ, Ku70/Ku80 헤테로다이머 및 DNA의존성 단백질인산화효소(DNA-PK)는 DNA 단편을 결합하기 위한 말단 처리용이고, 아르테미스뉴클레아제 및 폴리뉴클레오티드인산화효소(PNKP)는 말단 처리용이며, X족 DNA 중합체(Pol) 및 Pol 및 Pol-μ)는 말단 처리용이다.s 및 XLF/XRCC4/LigIV 복합체는 포스포디에스테르 결합을 통해 수리를 완료하고 끝을 접합하기 위한 단백질 복합체로서 많은 고등 [1]유기체의 DSB 복구 과정에 관여하는 단백질 복합체이다.DNA 중합효소(Pol μ 및 Pol δ)와 XLF/XRCC4/LigIV 복합체는 2개의 NHEJ 및 CMEJ 수리기계 간에 공유되며 두 [1]수리공정에서 동일한 책임을 가진다.MMEJ의 첫 번째 단계는 중합효소 및 연결효소가 NUMT 삽입을 완료할 수 있도록 DSB 및 mtDNA 조각의 끝을 처리하는 WRN, Artemis, DNA-PK 및 XRCC4 단백질 복합체에 의해 수행됩니다(그림 3).

삽입 후 수정:단일 미토콘드리아 조각과 비교하여 NUMT의 복잡한 패턴, 핵 게놈에서 연속적이지 않은 미토콘드리아 DNA의 출현, 그리고 이러한 조각들의 다른 방향은 핵 게놈 [5]내 NUMT의 삽입 후 과정의 증거이다.이러한 복잡한 패턴의 원인은 삽입 핫스팟에 [5]여러 개의 NUMT 삽입이 원인일 수 있습니다.또, 삽입 후의 복제는, NUMT [1]의 다양성에 공헌합니다.NUMT는 자기 복제 메커니즘이나 전위 메커니즘이 없기 때문에 NUMT 복제는 동시에 발생하거나 [33]게놈의 나머지 부분을 대표하는 속도로 더 큰 분할 복제를 수반할 것으로 예상된다.다른 NUMT에 근접하지 않은 NUMT 복제의 증거는 많은 게놈에 존재하며 아마도 분할 [33]복제의 일부로 발생할 것이다.그러나 분할 복제의 일부로서 최근 인간 고유의 NUMT의 복제는 드문 것으로 보인다. 인간의 경우 일부 NUMT만이 분할 복제와 중복되는 것으로 밝혀졌으며, 이러한 NUMT는 다른 NUMT에서 누락된 상태에서 복사본 중 하나만 발견되어 NUMT가 복제 후에 삽입되었음을 명확히 입증했다.이벤트입니다.[33]삭제는 삽입과 동일한 세부 사항으로 아직 연구되지 않은 또 다른 [5]NUMT 삽입 후 수정 방법입니다.동물 mtDNA에서 계통 발생 신호의 지속적인 침식과 높은 돌연변이율은 이러한 변형, 특히 결실을 인식하기 어렵게 한다.NUMT의 존재-부재 패턴이 계통수(phylogenetic tree)와 일치하지 않는 경우를 연구하면 집단 외 존재와 함께 다중 게놈 정렬을 사용하여 최근의 NUMT 손실을 검출할 수 있어야 한다.Bensasson과 그의 팀원들은 인간에게 가장 오래된 삽입된 NUMT를 추정하기 위해 이 방법을 사용했다. 그것은 약 5800만년 [33]전으로 거슬러 올라간다.

NUMT의 일반적인 특징

진핵생물마다 미토콘드리아의 수와 기능 수준이 다르기 때문에 NUMT의 길이, 구조, 배열은 극적으로 [26]다릅니다.연구원들은 최근의 NUMT 삽입이 D-루프를 포함한 미토콘드리아 게놈의 다른 부분으로부터 파생되었고, 어떤 극단적인 경우에는 거의 전장 미토콘드리아 [10][13]게놈에서 파생되었다는 것을 발견했다.염기서열, 빈도,[10] 크기 분포, 그리고 게놈에서 이러한 염기서열을 찾는 어려움은 [1][5]종마다 상당히 다릅니다.미토콘드리아와 플라스티드에서 핵 게놈으로 옮겨진 DNA 조각의 대부분은 크기가 [1][13]1kb 미만이다.하지만, 몇몇 식물 [5]게놈에서 매우 큰 오가넬 DNA 조각이 발견됩니다.

게놈이 진화하고 돌연변이에 의해 시간이 지남에 따라 변하기 때문에 게놈의 NUMT 수는 [5]진화의 과정에 따라 달라집니다.NUMT는 핵으로 들어가 다른 시간 단계에서 nDNA에 삽입됩니다.NUMT의 지속적인 돌연변이와 불안정성으로 인해 mtDNA에 이르는 이 게놈의 유사성은 애니멀리아 왕국 전체, 심지어 특정 [1][5]게놈 내에서까지 매우 다양합니다.예를 들어, 인간 게놈에 기록된 가장 최근의 NUMT 수는 크기가 [13]39 bp에서 거의 전체 미토콘드리아 배열에 이르는 755개의 조각이다.시퀀스 유사성이 80%를 [34]넘고 길이가 500bp 이상인 33개의 병렬 시퀀스가 있습니다.또한 게놈의 모든 NUMT 조각이 mtDNA 이동의 결과는 아니며,[13] 일부는 삽입 후 증폭의 결과입니다.오래된 NUMT는 최근의 통합체보다 인간 게놈에 더 많이 존재하는 것으로 밝혀져 mtDNA가 [13]삽입되면 증폭될 수 있음을 보여준다.Dayama 등은 인간 게놈의 NUMT [13]수를 정확하게 검출하기 위한 높은 산출량의 새로운 기술을 개발했다.이 방법을 통해 그녀와 그녀의 팀원들은 감도가 더 높은 쌍말 배열 기술을 사용하여 배열된 전체 게놈에서 모든 크기의 NUMT 삽입물을 식별할 수 있습니다.그들은 1000개의 게놈 프로젝트와 인간 게놈 다양성 프로젝트(HGDP)의 999명의 개인에게 디넘트를 적용하고, 이러한 다형성 [13]삽입물을 사용하여 인간에 대한 최신 농축 분석을 실시했다.또한 발견된 NUMT의 추가 조사 및 유전자형은 삽입 연령, 기원 및 배열 특성을 분석한다.마침내 그들은 진행 중인 미토콘드리아 이형질 [13]연구에 대한 그들의 잠재적인 영향을 평가했다.

앞서 언급한 바와 같이 mtDNA는 내인성 또는 외인성 손상 [1]인자에 의해 DSB가 생성될 경우에만 핵 게놈에 삽입된다.그러나 mtDNA는 [12]게놈 내의 어느 위치에도 삽입되지 않는다.게다가noncoding은 DNA와 NUMT 풍부함의 사이에 아무런 상관 관계,[10][11][12]게다가, 안투느스와 라모스로 인간 게놈 안에 최근 NUMTs을 추론하는 오래 된 NUMTs를 우선적으로 그와 예상으로 알려져 장소에, NUMT 서열에 물고기 BLASTN 분석 메서디스트 교도. 사용에는 그들의 확고한 작업 중 삽입한 것을 발견했다.d.[26]따라서 이러한 연구를 바탕으로 핵 게놈에 NUMT를 삽입하는 것은 랜덤하지 않은 것으로 밝혀졌다.핵 게놈에 NUMT가 랜덤하게 분포하고 삽입되는 것을 증명하는 최고의 연구 중 하나는 쓰지씨와 그의 동료들에 의해 [12]행해졌다.Tsuji와 그의 동료는 높은 정확도로 E-value 계산을 가능하게 하고 NUMT 측면의 반복 요소를 충분히 나타내지 않는 BLAST 대신 LAST 방식을 사용하여 NUMT 삽입 위치를 정확하게 [12]파악할 수 있게 되었다.그들은 NUMT 조각이 국소 DNA 곡률 또는 굽힘성이 높고 A+T가 풍부한 올리고머, 특히 [12][13]TAT를 가진 영역에 삽입되는 경향이 있다는 것을 알아냈다.또한 NUMT는 대부분 개방 크로마틴 [12]영역에 삽입됩니다.Tsuji는 같은 방법으로 NUMT는 보통 함께 군집화되지 않고 D-루프에 의해 생성된 NUMT는 일반적으로 충분히 표현되지 않는다는 것을 보여주었는데, NUMT의 [12]총 길이 때문에 원숭이나 인간에 비해 더 생생하게 나타났다.그러나 Tsuji는 또한 역트랜스포존 구조가 NUMT 측면에 고농축되어 대부분의 NUMT가 역트랜스포존에 근접하게 삽입되는 반면, 역트랜스포존에는 557개 중 10개만 삽입되어 있어 비코드 DNA의 크기와 NUMT의 [12]수에 대한 명확한 연관성을 찾을 수 없었다.

NUMT 삽입물의 De Novo 통합 결과

NUMT가 완전히 기능하지 않는 것은 아니며 [1]특정 기능이 NUMT와 관련되어 있습니다.이전에는 NUMT의 삽입이 기능하지 않는 의사유전자로 간주되었지만, 최근의 인간 NUMT는 인간 [26]게놈의 기능 무결성을 손상시킬 수 있는 잠재적인 돌연변이 유발 과정인 것으로 나타났다.NUMT의 돌연변이 축적, 삽입 후 변경, NUMT 삽입의 돌연변이 발생 메커니즘, MMEJ 및 NHEJ, DSB 및 삽입 핫스팟이 위치하는 위치는 게놈 구조의 돌연변이 및 극적인 변화를 일으킬 수 있으며, 게놈의 기능을 방해하고 상당한 효과를 발휘할 수 있다.유전자 [1]정보의 발현에 관한 것입니다.또한 mtDNA 배열의 통합은 nDNA의 공간 구성에 상당한 영향을 미치며 진핵생물 [1]게놈의 진화에 중요한 역할을 할 수 있다.mtDNA의 부정적인 영향 외에도, 게놈에서 보존된 오래된 NUMT는 진화의 성공을 나타낼 가능성이 높으며, 그것들은 게놈 코드 [26]영역의 강화를 위한 잠재적 진화 메커니즘으로 간주되어야 한다.또한, ACS 모티브의 실리코 분석에서 2차원 겔 전기영동, 플라스미드 구성, 돌연변이 유발 및 플라스미드 손실률 분석을 이용한 샤트르와 리체티는 이동성 미토콘드리아 DNA가 [15]삽입된 핵 영역의 복제에 영향을 미칠 수 있음을 발견했다.NUMT는 풍부한 11-bp ARS core-A 컨센서스 배열(ACS)이며, 이러한 컨센서스 모티브와 일치하며, 복제의 Saccharomyes cerevisiae 기원의 존재는 필요하지만 충분하지는 않다.r 복제의 기원과 이 합의에서의 돌연변이의 기능은 DNA 복제 [15]활동의 감소 또는 손실을 일으킨다.ACS 모티브의 고밀도를 고려하면 일부 NUMT는 기본적으로 ACS [15]캐리어로서 인식됩니다.반면 NUMT와 [15]ARS를 모두 포함하는 플라스미드를 가진 효모주에서는 복제 효율이 더 높다.그들은 또한 일부 NUMT가 독립적인 복제 포크로 작동할 수 있고 염색체 기원과 ARS 근처에 또는 ARS 내에 위치한 NUMT가 복제를 위한 핵심 배열 요소를 제공한다는 것을 발견했다.따라서, NUMT는 적절한 게놈 맥락에 삽입될 때 독립적인 기원으로 작용하거나 기존 [15]기원의 효율성에 영향을 미칠 수 있다.

질병과 장애: 게놈에 NUMT를 삽입하는 것은 문제가 될 수 있습니다.NUMT의 게놈으로의 전이는 인간의 [13][14][15]질병과도 관련이 있다.NUMT 유사유전자가 핵게놈에 통합되면 여러 가지 장애와 [1]노화를 촉진하는 역효과가 발생할 수 있다.MtDNA를 생식세포에서 코드화 유전자로 통합하는 것은 배아 발달에 극적인 결과를 가져오며,[1] 많은 경우 치명적이다.질병과 관련된 NUMT 유사유전자는 사람 [1]유전자의 엑손 내 또는 엑손 내 경계에서 거의 발견되지 않는다.예를 들어 R403C 무콜리핀 유전자의 엑손2에 미토콘드리아 ND5의 93bp 단편을 삽입함으로써 발생하는 돌연변이를 유전한다.이것은 NUMT [1]삽입으로 인한 유전성 질환의 첫 번째 사례입니다.작은 치료 그룹에도 불구하고, 줄기세포 이식은 효과가 있는 것으로 밝혀졌고 적어도 한 [35]사례에서 리소좀 효소 수치는 이식 후 정상화된 것으로 보였다.다른 예는 72bp mtDNA 조각의 GLI3 exon에 새로운 삽입의 Pallister–Hall 증후군, 모두는 발달 장애가 어디인지, 중요한 발달 유전자의 기능 장애 결과 14과 축배의 중앙 다지증, 두 갈래 진 후두개, 무공 항문, 신장 이상에 결과를 cysti을 포함한 염색체 7,[1]에.c기형, 신장 저형성, 이소성 요관 이식 및 양쪽 양순 [36]폐와 같은 폐 분할 이상입니다.심각한 혈장 인자 VII 결핍증,[5] 출혈 질환을 일으키는 혈장 인자 VII에 대한 인간 유전자의 스플라이스 부위 돌연변이는 251-bp NUMT 삽입에 의해 발생한다.마지막으로 알려진 예로서 어셔 증후군 IC와 관련된 USH1C 유전자의 엑손9에 36-bp 삽입이 [5]NUMT이다. 그러나 어셔 증후군에 대한 확실한 저주는 아직 발견되지 않았지만, 현재 18명의 지원자를 대상으로 한 임상 연구는 단기 및 장기 모두에서 UshStat의 영향을 결정하기 위해 이루어지고 있다.이 연구는 2013년 9월에 시작되었으며 [37]2023년 10월까지 완료될 것으로 추정된다.

노화: 체세포의 게놈에서 NUMT 유사유전자의 데노보 출현은 발암과 [1][13]노화에 병인학적으로 중요할 수 있다는 여러 연구가 있다.Cheng과 Ivessa는 핵 게놈에서 노화와 NUMT의 관계를 나타내기 위해 mtDNA [38]이동 속도가 높은 사카로미세스 세레비시아의 yme1-1 돌연변이 변종을 사용했다.이 방법은 Thorsness와 Fox가 [29][38]핵으로의 mtDNA 이동에 대한 중요한 메커니즘과 인자를 결정하기 위해 사용한 방법과 정확히 동일하다.그들은 핵한테 mtDNA 조각의 높아진 이주율을 가진 효모 변종 반면, 핵한테 감소 mtDNA 전환 비율과 변종 확장된 CLS를 전시하는 NUMT의 DNArepl을 포함한 핵 과정에 대한 영향을 때문일 수 있는 가속화된 날짜 노화,, 연대순의 수명[38]을 보여 준다는 것을 알았다.ica유전자 [15][38]전사뿐만 아니라 재조합, 복구도 가능합니다.NUMT가 고등 진핵 생물에 미치는 영향은 모델 유기체로서 Caro와 그의 동료들에 의해 조사되었다.실시간 PCR 정량화, mtDNA와 nDNA의 현장 교배, 그리고 젊은 쥐와 늙은 쥐의 비교를 통해 Caro와 그의 연구진은 젊은 쥐와 늙은 쥐 모두에서 MTDNA에서 시토크롬 산화효소 III와 16S RNA의 고농도를 결정할 수 있었을 뿐만 아니라, 그들은 또한 미토콘드리아 DNA의 염기서열 증가를 발견할 수 있었다.A는 [39]쥐가 늙어갈수록.따라서, 이러한 발견에 근거하여, 미토콘드리아는 노화의 주요 계기가 될 수 있지만, 최종 표적은 [38][39]핵이 될 수도 있다.

암: NUMT 삽입의 가장 무서운 영향은 mtDNA가 조절 영역이나 핵 구조 유전자에 삽입되어 중요한 세포 [1][31]과정을 방해하거나 바꿀 때 발생합니다.예를 들어 1차 저급 뇌신생물에서 형광성 현장 교배분석은 [40]세포 내 mtDNA 함량의 전체적인 증가와 상관관계를 가지고 핵에 국소화된 mtDNA를 인식하는 데 도움을 주었다.이 존재론적으로 초기 사건은 이러한 [40]종양의 병인에 중요하다.마찬가지로 간종 세포에서 mtDNA 배열은 정상 조직과 대조적으로 [18][31]더 높은 복사 번호로 핵 게놈에 존재한다.또 다른 예로는 약 5kb의 mtDNA fragment와 교배하는 시퀀스를 포함하는 Hela nDNA가 있습니다.한 분석에 따르면 악성세포의 nDNA는 미토콘드리아 시토크롬 산화효소 I, ND4, ND4L, 12S [18]rRNA 유전자의 배열을 포함하고 있다.이러한 연구결과를 바탕으로 mtDNA fragment는 [1]발암 개시 시 이동성 유전원소로 작용한다고 가정했다.서던 블롯은 정상의 nDNA와 생쥐와 쥐의 종양 세포에 미토콘드리아 삽입 빈도를 결정하기 위해 사용되는 방법으로, mtDNA 배열이 정상 [1]세포에 비해 훨씬 더 많고 설치류 종양 세포의 nDNA에 풍부하다는 것을 증명했다.FISH 탐침, PCR, 데이터 배열, 매핑 및 비교를 통해 Ju와 그의 팀은 미토콘드리아-핵 게놈 융합이 염색체 간 핵 재배열과 유사한 속도로 발생한다는 것을 알아냈고, 이는 일부 체세포에서 [18]미토콘드리아와 핵 DNA 사이의 높은 접촉 빈도를 나타낸다.또 주 교수와 동료들은 [18]원발성 종양 외에 전이성 시료가 검출된 사례를 평가해 체세포 mtDNA가 핵 게놈에 통합되는 시기를 조사했다.어떤 경우에, 체세포의 핵으로의 mtDNA 이동은 매우 빈번하며, 종양 형성 후와 암의 하위 진화 과정 동안 발생할 수 있다. 이 사건은 일반적인 조상 암 복제 또는 종양 [18]변화 이전의 정상적인 체세포에서 발생함을 시사한다.이러한 연구결과는 다른 신체기관에서 [16][18]NUMT와 암 사이의 직접적인 상관관계가 존재한다는 것을 보여주었다.NUMT 삽입 시기, 삽입 위치, 유전자 교란 등을 이해하면 보다 강력하고 효과적인 [5]약물을 생산하는 데 도움이 될 것이다.

실험적인 사용 및 오류

NUMT의 비랜덤 삽입을 이해하고 삽입 후 특정 기능을 수행하는데 도움을 주지만, NUMT는 게놈의 구조를 밝히고, 특히 인간 게놈의 완전한 기능을 결정하는 데 도움을 주지만, 실험 도구로 사용되었고 심지어 어떤 지식을 가지기도 전에 다른 생물학적 분야에서 유익했다.NUMT의 [16]기능을 정지합니다.예를 들어, NUMT는 유전자 마커뿐만 아니라 핵과 미토콘드리아의 상대적 돌연변이율을 이해하는 도구로서도 사용될 수 있으며 진화목의 [16]재생도 가능하다.핵 게놈으로의 NUMT 통합의 지속적인 과정은 인간-침팬지 발산 [14]후 인간 게놈에 삽입된 NUMT의 발견으로 입증된다.이러한 NUMT의 일부는 게놈의 유무에 따라 변화하며, 이는 인간 인구에서 최근에 발생하였음을 나타내며,[14] 혈통의 유전적 지표로 사용될 수 있게 한다.하즈카니-코보와 그라우르는 게놈 정렬에 기초한 프로토콜을 사용하여 각 게놈의 NUMT 구성에 영향을 미쳤을 수 있는 진화적 사건을 식별할 수 있었을 뿐만 아니라 인간과 [14]침팬지의 공통 조상에서 NUMT 구성을 재구성할 수도 있었다.NUMT는 또한 기능성 mtDNA와 비기능성 핵 시퀀스 진화 속도를 비교하고 시간에 따른 NUMT 시퀀스를 따른 돌연변이 축적 속도에 따라 진화 속도를 결정하는 데 사용할 수 있다.미토콘드리아 [14][16]염기서열에서 편차가 가장 심한 세그먼트는 선택적으로 제약이 가장 적은 영역이다.NUMT 연구의 가장 유망한 응용 프로그램 중 하나는 핵 [16]돌연변이 연구에 NUMT를 사용하는 것이다.메타조안에서는 NUMT가 기능하지 않는 것으로 간주됩니다.따라서 핵 돌연변이는 미토콘드리아 변화와 구별될 수 있으며 뉴클레오티드 치환, 삽입 및 결실의 연구가 가능할 것이다.또한 mtDNA와 함께 병렬 NUMT 시퀀스의 상동성을 통해 [16]돌연변이에 대한 국소 시퀀스 효과를 테스트할 수 있습니다.NUMT 조각의 연구에서 얻은 이 모든 정보는 [1][5][16]미토콘드리아 진화와 역사를 통한 진화 과정을 이해하는 데 사용될 수 있다.

NUMT는 미토콘드리아 혈통의 고대 다양성을 연구하고 선사시대 종간 교배를 발견할 수 있는 기회를 제공한다.고대 교배는 브리스틀렛,[41] 콜로바인 원숭이,[42] 그리고 가장 최근에는 인간의 직계 조상에게서 처음 발견되었습니다.인간/침팬지/고릴라 [43]분리의 시기에 인간 교배가 일어났다.이 후자의 연구는 침팬지와 고릴라와 공유하는 인간의 NUMT에 관한 것이다.3개의 NUMT 배열과 유인원의 미토콘드리아 게놈의 공동 계통 발생은 3개의 NUMT의 공통 조상이 약 450만 년의 MTDNA 진화에 의해 그들과 분리된 인간 종에서 인간/힘프/고릴라 혈통으로 옮겨졌다는 것을 의미한다.이러한 규모의 교배는 영장류 사이에서 전례가 없는 것은 아니지만, 인간/ape 분화의 임계 시기 즈음에 인간의 직접적인 혈통에서 발생하는 것은 놀라운 결과이다.유사한 계통 발생을 가진 추가 NUMT는 이러한 현상이 고유하지 않을 수 있음을 나타냅니다.

또 다른 문제는 nDNA에 대한 미토콘드리아 삽입의 정확한 수를 결론짓는 어려움과 관련된 게놈의 NUMT의 존재에서 발생했다.한 종의 [1]NUMT 의사유전자의 정확한 수를 결정하는 것은 여러 가지 이유로 어려운 작업이다.NUMT 시퀀스의 검출을 더욱 어렵게 하는 이유 중 하나는 돌연변이와 [5]삭제에 의한 시퀀스의 변경입니다.NUMT에 대한 인식을 매우 어렵게 하는 두 가지 실질적인 장애물은 첫째, 비부호화 nDNA의 비율과 핵 [1]게놈의 NUMT 삽입 횟수 사이의 상관관계가 없다는 것이다.즉, NUMT 삽입은 유전자간 영역과 인트로닉 [12][26]영역뿐만 아니라 인트론과 엑손의 알려진 또는 예측된 코딩 영역에서 발생할 수 있습니다.둘째, 동물의 핵 게놈에 통합된 미토콘드리아 DNA는 주로 침입자가 [23]없는 원형 미토콘드리아 게놈을 가진 동물로 제한된다.NUMT 연구는 선형 미토콘드리아 게놈을 가진 동물이나 인트론을 포함한 미토콘드리아를 가진 동물에서는 이용할 수 없다.따라서 이용 가능한 모든 첨단 기술에도 불구하고 원형 mtDNA와 [23]선형 mtDNA 사이에 NUMT 전위 차이가 존재하는지 여부는 여전히 결정되어야 한다.

핵 게놈에 NUMT 삽입 위치를 찾기 위한 생어 시퀀싱 사용

NUMT의 존재를 검출하는 이러한 어려움은 문제가 될 수 있습니다.mtDNA가 개체군 매핑, 진화 및 계통 발생 연구, 종 식별에 널리 사용되어 왔기 때문에 핵 게놈에 위치하는 미토콘드리아 배열은 개체군의 유전적 및 계통 발생학적 분석을 심각하게 혼란시킬 수 있는 진짜 표적 mtDNA 배열에 추가되거나 심지어 그 대신 증폭될 수 있는 잠재력을 가지고 있다.DNA 바코드에 의한 결합, 다양한 병리 진단, 법의학.[1][25]이와 같이 NUMT와 유리염색체외 mtDNA의 동시 증폭은 추가적으로 이집트 모기와 [25]같은 다른 유기체의 게놈, 특히 mtDNA 조각의 확장된 전위가 일어나는 유기체의 정확한 NUMT 조각의 수를 결정하는 것을 막는다.이것은 특정 미토콘드리아 장애의 진단을 [1]어렵게 만든다.예를 들어, 염색체 1에서 큰 NUMT 유사 유전자가 발견되었고, 같은 염기서열의 보다 최근의 분석 결과 정자 mtDNA는 낮은 정자 [1][44]이동성을 유발하는 돌연변이를 가지고 있다는 결론을 얻었다.또 다른 예는 최근 보고서는heteroplasmic mtDNA 분자 5연결되어 미스 센스 돌연변이들이 인접해 마이토콘드리아 DNA은 CO1CO2유전자에 알츠하이머 병 patients,[45]에서 분산을 포함하는 방법을 설명하는 더 최근의 연구 PCR를 사용하여, 겸직 제한, 계통 사이트 변형 assays 엔도 뉴 클레아제 분석은 제안했다. nucl귀의 CO1과 CO2 염기서열은 그들이 약 77만년 전 인류의 초기 진화에 있어서 현대의 mtDNA에서 분리되었고 이러한 보존된 NUMT가 알츠하이머병을 [1][45]일으킬 수 있다는 것을 밝혀냈다.이러한 오류를 방지하는 가능한 방법 중 하나는 mtDNA와 nDNA를 모두 포함하는 이종배열을 증폭 및 비교하는 것이며, 그림 [25][34]4와 같이 정제 및 농축 mtDNA의 생어 배열 처리에서 얻은 결과를 비교한다.이 방법은 쉽고 몇 가지 프라이머만 있으면 되지만, 모집단의 계통학 연구에서 상당한 오류가 발생하는 것을 방지하고 앞서 언급한 모든 잘못된 결과를 예방할 수 있습니다.

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