모로이딘

Moroidin
모로이딘
Moroidin.svg
이름
IUPAC 이름
(8S,9S,12S,15S,18S,21S,27S)-21-[3-(디아미노메틸이데나미노)프로필]-12-(10-메틸프로필)-13,16,19,22-헥사옥소-9-{(2S)-5-옥소니롤리딘
식별자
3D 모델(JSmol)
첸블
켐스파이더
  • InChI=1S/C47H66N14O10/c1-21(2)14-31-43(67)59-37(23(5)6)44(68)58-32-17-27-26-10-9-24(36)38(45)57-31-12641-2965)(H, 58, 68)(H, 59, 67)(H, 60, 65)(H4, 70, 71)/t28-, 29-, 31-, 32-, 33-, 36+, 37-, 38-/m0/s1
    키: UCSHFBQCLZMAJY-QFMFBHDYSA-N
  • CC(C)C[C@H]1C(=O)N[C@H](C=O)N[C@H]2C3c4cc(cc4[nH]c3-n5cc(nc5)C[C@H](NC=OC)CCCNC(=[NH2+])N)C(=O)[O-][C@H]([C@H](=O)N1)NC(=O)[C@H]6CC(=O)N6)C(C)C(C)C(C)C
특성.
C47H66N14O10
몰 질량 987.140 g/198−1
달리 명시되지 않은 한 표준 상태(25°C[77°F], 100kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공됩니다.

Moroidin은 Dendrocnide moroides와 Celosia argentea [1]식물에서 발견되는 생물학적 활성 화합물이다.두 개의 고리를 형성하는 특이한 류신-트립토판과 트립토판-히스티딘 가교를 가진 8개의 아미노산으로 구성된 펩타이드입니다.모로이딘은 덴드로크니드 모로이데스 식물의 고통스러운 침에 책임이 있는 여러 생물 활성 화합물 중 적어도 하나라는 것이 밝혀졌다.또한 특히 튜불린 중합 억제에 의해 항유도제 특성을 입증했다.항유도체 활성은 항암화학요법제로서 모로이딘의 잠재성을 제공하며, 이 성질과 특이한 화학구조가 결합되어 유기합성의 표적이 되었다.

구조.

이환식 옥타펩타이드인 모로이딘은 Dendrocnide moroides와 Celosia argentea에서 분리되었습니다.모로이딘의 구조는 2004년 X선 [2]결정학으로 확인되었다.류신과 트립토판 사이와 트립토판과 히스티딘 사이의 두 가지 특이한 가교를 포함합니다.이러한 연결은 또한 유사한 화합물 계열인 셀로겐틴에도 존재합니다.[3]

종합합성

모로이딘의 전체 합성은 아직 [4]설명되지 않았다.Leu-Trp 및 Trp-His 연결을 포함한 부분 합성이 달성되었습니다.Celogentin C의 완전 합성에서 Castle과 동료는 Leu-Trp 교차 링크를 최초로 획득했습니다.이 결합의 형성은 분자간 Knoevenagel 축합에 이어 래디칼 켤레 부가 및 니트로 환원을 수반했다.이를 통해 주요 제품이 원하는 구성을 가진 디아스테레오머 혼합물이 생성되었습니다.[3]

Jia와 동료들의 두 번째 접근법은 정확한 구성과 Leu-Trp [5]연결을 가진 화합물을 제공하는 입체 선택 반응인 비대칭 Michael 첨가 및 브롬화를 사용했다.

첸과 동료들은 팔라듐 촉매 작용에 의해 요오드트립토판을 8-아미노퀴놀린에 결합하여 원하는 Leu-Trp 연결 및 [6]구성을 가진 단일 디아스테레오머를 제공하는 또 다른 입체선택적 접근법을 보여주었다.

Leu-Trp 교차 링크를 캐슬과 동료가 부분적으로 합성한 단순화된 버전입니다.연결은 급진적 켤레 [3]덧셈을 통해 두 번째 단계에서 달성된다.
Leu-Trp 가교 합성을 보여주는 지아와 동료들의 반응 체계.첫 번째 단계는 가교 링크를 형성하는 비대칭 Michael 덧셈과 후속 [5]단계에서 치환기를 추가할 수 있는 브롬화를 보여줍니다.
Chen과 동료들로부터 Leu-Trp 교차 링크를 형성하기 위한 간단한 반응 체계.링크는 팔라듐([6]II) 촉매 작용 하에서 한 단계로 형성됩니다.
moroidin의 왼쪽 고리에 있는 Leu-Trp 가교로의 합성 접근의 예.

Trp-His 교차 연결은 Castle과 동료에 의해 처리되며, 이들은 C-N 연결을 형성하기 위해 NCS에 의한 산화 결합을 사용했다.NCS는 과염소화를 방지하기 위해 NCS와 반응하는 Pro-OBN으로 배양하여 [3]농도를 조절하였다.트립토판과 히스티딘을 가교하는 이 방법은 후속 전체 합성 [6]노력에 사용되었다.

캐슬과 동료들의 Trp-His 교차로 형성을 보여주는 간단한 반응 체계입니다.이 산화 결합 단계는 몇 가지 후속 합성 [6]시도에서 사용되었습니다.

독성

톡 쏘는 독소

다음 항목도 참조하십시오.덴드로크니드 모로이드 toxicity 독성

모로이딘은 찌르는 쐐기풀과의 일원인 덴드로크니드 모로이데스의 독에서 분리된 여러 생물학적 활성 화합물 중 하나이다.이 식물은 독을 실리카 털에 저장해 피부를 통해 독소를 전달하고 극심한 [7]통증을 유발한다.또한 모로이딘은 피하 주입 시 유사한 통증 반응을 일으키기 때문에 식물의 독성에 부분적으로 책임이 있는 것으로 생각됩니다.하지만, 모로이딘 주사는 Dendrocnide moroides에서 분리된 원료의 주사만큼 강력하지 않으며, 이는 독 [8]안에 추가적인 독소가 있다는 것을 암시합니다.

항유도제

모로이딘은 주로 튜불린의 [9]중합을 억제함으로써 항유도증 특성을 가지고 있는 것으로 나타났다.튜브린 단백질 중합체는 미세관의 주요 성분이다.유사분열 동안, 미소관은 염색체를 포착, 정렬, 분리하는 유사분열 기구라고 불리는 조직 구조를 형성합니다.염색체의 적절한 정렬과 분리는 세포들이 딸 세포들 사이에서 [10]유전 물질을 동등하게 나누기 위해 중요하다.유사분열기구에 염색체를 부착하지 못하면 유사분열 체크포인트가 활성화돼 세포분열을 진행하기 위해 세포들이 무지외상으로 들어가는 것을 막을 수 있다.따라서 미소관을 교란시키는 약물은 이 체크포인트의 [11]활성화를 통해 유사분열을 억제한다.

모로이딘과 그 관련 화합물인 셀로겐틴은 튜불린 중합을 억제한다.이 중 셀로겐틴 C가 가장 강력하며(IC50 0.8×10M−6), 항유도제인 빈블라스틴(IC50 3.0×10−6)보다 강력하다.모로이딘은 빈블라스틴과 [12]같은 효능을 가지고 있다.이러한 생물학적 활성으로 인해, 이 과의 화합물은 [3]항암제로서의 잠재력을 가지고 있다.

튜불린 파괴의 메커니즘은 알려져 있지 않지만 생물학적 활성의 정도는 Trp-His 결합을 포함하는 우측 고리의 구조와 관련이 있다.모로이딘과 셀로겐틴은 오른손 고리의 구조적 유사성에 따라 세 그룹으로 나눌 수 있다.가장 강력한 화합물인 Celogentin C는 프롤린 잔류물을 포함하는 독특한 우측 고리를 가지고 있습니다.모로이딘과 그와 유사한 셀로겐틴은 모두 빈블라스틴에 필적하는 활성을 가지며, 세 번째 그룹의 셀로겐틴은 모두 [3]활성을 감소시킨다.이와는 대조적으로 스테파노산은 왼쪽 고리와 유사하고 동일한 Leu-His 결합을 포함하는 고리 화합물로서 항유도 [12]활성은 없다.

화학요법제로 사용되는 다른 항튜브린제는 약물이 조직에 노출되면 신경장애로 알려진 고통스러운 부작용을 일으킨다.비록 신경 장애의 원인에 대한 정확한 메커니즘은 알려지지 않았지만,[13] 그것은 뉴런의 필수적인 구성요소인 미세관의 분해와 관련이 있는 것으로 생각된다.

레퍼런스

  1. ^ Morita, Hiroshi; Shimbo, Kazutaka; Shigemori, Hideyuki; Kobayashi, Jun'ichi (March 2000). "Antimitotic activity of moroidin, a bicyclic peptide from the seeds of Celosia argentea". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 10 (5): 469–471. doi:10.1016/S0960-894X(00)00029-9. PMID 10743950.
  2. ^ Suzuki, Hayato; Morita, Hiroshi; Shiro, Motoo; Kobayashi, Jun'ichi (2004). "Celogentin K, a new cyclic peptide from the seeds of Celosia argentea and X-ray structure of moroidin". Tetrahedron. 60 (11): 2489–2495. doi:10.1016/j.tet.2004.01.053.
  3. ^ a b c d e f Ma, Bing; Banerjee, Biplab; Litvinov, Dmitry N; He, Liwen; Castle, Steven L (2010). "Total synthesis of the antimitotic bicyclic peptide celogentin C". J Am Chem Soc. 132 (3): 1159–1171. doi:10.1021/ja909870g. PMC 2810426. PMID 20038144.
  4. ^ Li, Lei; Hu, Weimin; Jia, Yanxing (2014). "Synthetic studies of cyclic peptides stephanotic acid methyl ester, celogentin C, and moroidin". Tetrahedron. 70 (42): 7753–7762. doi:10.1016/j.tet.2014.05.082.
  5. ^ a b Hu, Weimin; Zhang, Fengying; Xu, Zhengren; Liu, Qiang; Cui, Yuxin; Jia, Yanxing (2010). "Stereocontrolled and efficient total synthesis of (–)-stephanotic acid methyl ester and (–)-celogentin C". Org Lett. 12 (5): 956–959. doi:10.1021/ol902944f. PMID 20108939.
  6. ^ a b c d Arndt H-D; Milroy L-G; Rizzo S (2011). "Biomimetic synthesis of indole-oxidized and complex peptide alkaloids". In Poupon, Edwin; Nay, Bastien (eds.). Biomimetic Organic Synthesis. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. pp. 357–394. ISBN 9783527325801.
  7. ^ Hurley, Marina (2000). "Selective stingers". No. Oct–Dec. ECOS.
  8. ^ Leung, T-W Christina; Williams, Dudley H; Barna, Jennifer CJ; Foti, Salvatore; Oelrichs, Peter B (1986). "Structural studies on the peptide moroidin from Laportea moroides". Tetrahedron. 42 (12): 3333–3348. doi:10.1016/s0040-4020(01)87397-x.
  9. ^ Morita, Hiroshi; Shimbo, Kazutaka; Shigemori, Hideyuki; Kobayashi, Jun'ichi (2000). "Antimitotic activity of moroidin, a bicyclic peptide from the seeds of Celosia argentea". Bioorg Chem Med Lett. 10 (5): 469–471. doi:10.1016/s0960-894x(00)00029-9. PMID 10743950.
  10. ^ Lodish, H; Berk, A; Zipursky, SL (2000). "Microtubule dynamics and motor proteins during mitosis". Molecular Cell Biology (4th ed.). New York: WH Freeman. ISBN 9780716731368.
  11. ^ Blajeski, April L; Phan, Vy A; Kottke, Timothy J; Kaufmann, Scott H (2002). "G1 and G2 cell cycle arrest following microtubule depolymerization in human breast cancer cells". J Clin Invest. 110 (1): 91–99. doi:10.1172/JCI200213275. PMC 151025. PMID 12093892.
  12. ^ a b Yuen, Alexander KL; Jolliffe, Katrina A; Hutton, Craig A (2006). "Preparation of the central tryptophan moiety of the celogentin/moroidin family of anti-mitotic cyclic peptides". Aust J Chem. 59 (11): 819–826. doi:10.1071/CH06324.
  13. ^ Mukhtar, Eiman; Adhami, Vaqar M; Mukhtar, Hasan (2014). "Targeting microtubules by natural agents for cancer therapy". Mol Cancer Ther. 13 (2): 275–284. doi:10.1158/1535-7163.MCT-13-0791. PMC 3946048. PMID 24435445.