MACPF

MACPF
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MAC/Perforin 도메인
식별자
기호.MACPF
팜PF01823
빠맘 클랜CDC
인터프로IPR001862
스마트MACPF
프로 사이트PDOC00251
TCDB1. C.39
OPM 슈퍼 패밀리168
OPM단백질6시 04분
막질233

MACPF/CDC 슈퍼패밀리로 불리기도 하는 멤브레인 공격 복합체/퍼포린(MACPF)[1] 슈퍼패밀리는 보체 시스템(C6, C7, C8α, C8β, C9) 및 천공 복합체(PF)의 멤브레인 공격 복합체(MAC) 단백질에 공통적인 도메인의 이름을 따왔다.이 단백질 패밀리의 구성원은 모공 형성 독소이다.[2]진핵생물에서, MACPF 단백질은 면역과 [3]발달에 역할을 한다.

그 가족의 원형은 C9과 천공으로, 둘 다 인간 [4]면역에서 기능한다.C9은 그램 음성균의 막에 구멍을 뚫어 기능을 한다.천공은 세포독성 T세포와 바이러스에 감염되어 변형된 세포에 의해 방출된다.게다가, 천공은 세포 [5]사멸을 일으키는 과립효소라고 불리는 세포독성 단백질 효소의 분만을 허용한다.어느 한 쪽의 단백질이 부족하면 인간의 [6][7]질병을 일으킬 수 있다.구조 연구는 MACPF 도메인이 이전에는 [8][9]박테리아에만 존재한다고 생각되었던 모공 형성 독소 계열인 콜레스테롤 의존성 시톨리신(CDC)과 관련이 있다는 것을 보여준다.

가족들

2016년 초 현재, MACPF 슈퍼 패밀리에 속하는 세 개의 패밀리가 있다.

멤브레인 어택 콤플렉스/퍼포린(MACPF) 패밀리

MACPF 도메인을 포함하는 단백질은 척추동물 면역, 배아 발달, 신경세포 [10]이동에 중요한 역할을 한다.보체의 9번째 성분과 천공은 각각 박테리아를 용해시키고 바이러스에 감염된 세포를 죽이는 올리고머 모공을 형성한다.Photorhabdus luminescens의 세균성 MACPF 단백질인 Plu-MACPF의 결정 구조가 측정되었다(PDB: 2QP2).[11]MACPF 도메인은 구조적으로 그램 양성 박테리아로부터 모공 형성 콜레스테롤 의존성 시톨리신과 유사하며, 이는 MACPF 단백질이 모공을 만들고 시톨리신과 유사한 세포막을 파괴한다는 것을 시사한다.MACPF 패밀리에 속하는 단백질의 대표 리스트는 트랜스포터 분류 데이터베이스에서 찾을 수 있다.

단백질을 포함한 MACPF 도메인의 생물학적 역할

MACPF 슈퍼패밀리에 속하는 많은 단백질은 식물과 동물 면역에 중요한 역할을 한다.

보체단백질 C6-C9은 모두 MACPF 도메인을 포함하고 막 공격 복합체에 결합한다.C6, C7, C8β는 비용해성으로 보이며 MAC 내에서 발판 단백질로 기능한다.반대로 C8α와 C9는 모두 세포를 용해시킬 수 있다.MAC 형성의 마지막 단계는 C9을 그램 음성 박테리아의 외막에 구멍을 뚫는 큰 모공으로 중합하는 것이다.

천공은 세포독성 T세포 내의 과립에 저장되며 바이러스 감염 및 변형 세포를 죽이는 역할을 한다.천공은 두 가지 다른 메커니즘을 통해 기능합니다.첫째, C9과 같이, 고농도의 천공은 용해 세포를 형성하는 모공을 형성할 수 있습니다.둘째, 천공은 세포독성 과립효소 A 및 B를 표적 세포에 전달할 수 있도록 한다.일단 전달되면, 과립효소는 아포토시스를 유도하고 표적 세포 [5][12]사멸을 일으킬 수 있다.

식물 단백질 CAD1(TC# 1.C.39.11.3)은 세균 [13][14]감염에 대한 식물 면역 반응에서 기능한다.

말미잘 악티네리아 빌로사는 치명적인 [15]독소로 MACPF(AvTX-60A; TC# 1.C.39.10.1) 단백질을 사용한다.

MACPF 단백질은 또한 말라리아 기생충이 모기 숙주와 [16][17]간으로 침입하는 데 중요하다.

모든 MACPF 단백질이 방어나 공격에서 기능하는 것은 아니다.예를 들어 아스트로탁틴-1(TC# 9.B.87.3.1)은 포유류의 신경세포 이동에 관여하고 아펙스트린(TC# 1.C.39.7.4)은 성게([18][19]Heliocidaris errythrogramma) 발달에 관여한다.배아패터링을 [20]제어하는 Drosophila Tors-like 단백질(TC# 1.C.39.15.1)도 MACPF 도메인을 [8]포함한다.그 기능은 분화와 말단 세포 운명을 규정하는 수용체 티로신 키나아제 신호 경로에 관여한다.

기능적으로 특징지어지지 않은 MACPF 단백질은 세균에 산발적으로 분포한다.클라미디아에는 여러 종이 MACPF [21]단백질을 포함하고 있다.곤충 병원성 박테리아 Photorhabdus luminescens도 MACPF 단백질을 포함하고 있지만 이 분자는 용해가 [8]아닌 것으로 보인다.

구조 및 메커니즘

곤충병원성 장내박테리아 Photorhabdus 루미네센스 단백질인 Plu-MACPF의 X선 결정구조가 측정되었다(그림 1).[5] 이러한 데이터는 MACPF 도메인이 클로스트리디움 퍼프링겐스(가스 괴저를 일으키는)와 같은 그램 양성 병원성 박테리아로부터 콜레스테롤 의존성 시톨리신(CDC)을 형성하는 모공 형성과 상동한다는 것을 보여준다.두 패밀리 간의 아미노산 배열 동일성은 매우 낮으며, 기존의 배열 기반 데이터 마이닝 [8]기술로는 관계를 검출할 수 없다.

MACPF 단백질과 CDC도 같은 방법으로 모공을 형성하는 것이 권장된다(그림 1).[8]구체적으로는 MACPF 단백질이 올리고머화되어 큰 원형 기공을 형성한다는 가설이 있다(그림2).각 단량체 내의 일치된 배향 변화는 두 개의 α 나선 영역을 풀어 표적 [8]세포의 막을 가로지르는 네 개의 양친매틱 β-스트랜드를 형성한다.CDC의 MACPF 단백질과 마찬가지로 β-pore는 분자 구멍 펀치처럼 작용하는 독소를 형성한다.

MACPF 슈퍼패밀리의 구성원을 위한 다른 결정 구조는 RCSB에서 찾을 수 있다. 즉, 3KK7, 3QOS, 3QQH, 3RD7, 3OJY

MACPF 단백질에 의한 막 공격 메커니즘
그림 1: a) CDC Perfringolyin O의 구조[1] 및 b) Plu-MACPF의 구조[2]두 단백질에서 막을 풀고 관통하도록 제안된 두 개의 α-헬리세실 작은 클러스터는 분홍색이다.
그림 2: pneunolysin [23]구조에 기초한 MACPF 단백질의 프리포어 형태의 분자 모델.

MACPF 단백질 제어

CD59와 같은 보체 조절 단백질은 MAC 억제제 역할을 하며 자가 세포에 대한 보체의 부적절한 활성을 방지한다(그림 3).생화학 연구는 CD59에 [24][25]결합하는 C8α와 C9의 펩타이드 배열을 밝혀냈다.MACPF 도메인 구조의 분석 결과, 이러한 시퀀스는 막을 덮기 위해 팽창하는 나선형의 두 번째 클러스터에 매핑된다는 것이 밝혀졌습니다.따라서 CD59는 멤브레인 스패닝 영역의 [8]1개의 구성 변화를 방해함으로써 MAC를 직접 억제하는 것이 좋습니다.

MAC에 결합하는 다른 단백질로는 C8'이 있습니다.이 단백질은 리포칼린 계열에 속하며 C8α와 상호작용합니다.C8α의 결합 부위는 알려져 있지만 MAC에서 C8µ의 정확한 역할은 아직 [26][27]파악되지 않았다.

MACPF 도메인을 바인드하는 단백질
그림 3: CD59의 [28]NMR 구조[3]
그림 3: C8α(cyan)[27]의 펩타이드를 사용한 C8†(녹색)의 결정 구조.[4]

인간의 질병에서의 역할

C9 또는 MAC의 다른 성분의 결핍은 뇌수막염과 [29]같은 그램 음성 박테리아에 의해 야기되는 질병에 대한 감수성을 증가시킨다.MACPF 단백질의 과잉활동도 질병을 일으킬 수 있다.특히 MAC 인히비터 CD59의 결핍은 보체와 파록시스멀 야간에 발생하는 헤모글로빈뇨의 [30]과잉활성을 초래한다.

천공성 결핍은 흔히 치명적인 가족성 혈구세포증(FHL 또는 HLH)[6]을 일으킨다.이 질환은 림프구가 과다 활성화되어 사이토카인이 매개하는 장기 [31]손상을 일으키는 것이 특징이다.

MACPF 단백질 DBCCR1은 방광암에서 [3][32]종양 억제제 역할을 할 수 있다.

이 영역을 포함하는 인간 단백질

C6, C7, C8A, C8B, C9, FAM5B, FAM5C, MPEG1, PRF1

레퍼런스

  1. ^ Gilbert, Robert J. C.; Mikelj, Miha; Dalla Serra, Mauro; Froelich, Christopher J.; Anderluh, Gregor (1 June 2013). "Effects of MACPF/CDC proteins on lipid membranes". Cellular and Molecular Life Sciences. 70 (12): 2083–2098. doi:10.1007/s00018-012-1153-8. ISSN 1420-9071. PMID 22983385. S2CID 17084919.
  2. ^ Peitsch MC, Tschopp J (1991). "Assembly of macromolecular pores by immune defense systems". Curr. Opin. Cell Biol. 3 (4): 710–6. doi:10.1016/0955-0674(91)90045-Z. PMID 1722985.
  3. ^ a b Rosado, Carlos J.; Kondos, Stephanie; Bull, Tara E.; Kuiper, Michael J.; Law, Ruby H. P.; Buckle, Ashley M.; Voskoboinik, Ilia; Bird, Phillip I.; Trapani, Joseph A. (1 September 2008). "The MACPF/CDC family of pore-forming toxins". Cellular Microbiology. 10 (9): 1765–1774. doi:10.1111/j.1462-5822.2008.01191.x. ISSN 1462-5822. PMC 2654483. PMID 18564372.
  4. ^ Tschopp J, Masson D, Stanley KK (1986). "Structural/functional similarity between proteins involved in complement- and cytotoxic T-lymphocyte-mediated cytolysis". Nature. 322 (6082): 831–4. Bibcode:1986Natur.322..831T. doi:10.1038/322831a0. PMID 2427956. S2CID 4330219.
  5. ^ a b Voskoboinik I, Smyth MJ, Trapani JA (2006). "Perforin-mediated target-cell death and immune homeostasis". Nat. Rev. Immunol. 6 (12): 940–52. doi:10.1038/nri1983. PMID 17124515. S2CID 39504110.
  6. ^ a b Voskoboinik I, Sutton VR, Ciccone A, et al. (2007). "Perforin activity and immune homeostasis: the common A91V polymorphism in perforin results in both presynaptic and postsynaptic defects in function". Blood. 110 (4): 1184–90. doi:10.1182/blood-2007-02-072850. PMID 17475905.
  7. ^ Witzel-Schlömp K, Späth PJ, Hobart MJ, et al. (1997). "The human complement C9 gene: identification of two mutations causing deficiency and revision of the gene structure". J. Immunol. 158 (10): 5043–9. PMID 9144525.
  8. ^ a b c d e f g h Rosado CJ, Buckle AM, Law RH, et al. (2007). "A Common Fold Mediates Vertebrate Defense and Bacterial Attack". Science. 317 (5844): 1548–51. Bibcode:2007Sci...317.1548R. doi:10.1126/science.1144706. PMID 17717151. S2CID 20372720.
  9. ^ Michael A. Hadders; Dennis X. Beringer & Piet Gros (2007). "Structure of C8-MACPF Reveals Mechanism of Membrane Attack in Complement Immune Defense". Science. 317 (5844): 1552–1554. doi:10.1126/science.1147103. PMID 17872444. S2CID 44959101.
  10. ^ Anderluh, Gregor; Lakey, Jeremy H. (1 October 2008). "Disparate proteins use similar architectures to damage membranes". Trends in Biochemical Sciences. 33 (10): 482–490. doi:10.1016/j.tibs.2008.07.004. ISSN 0968-0004. PMID 18778941.
  11. ^ Rosado, Carlos J.; Buckle, Ashley M.; Law, Ruby H. P.; Butcher, Rebecca E.; Kan, Wan-Ting; Bird, Catherina H.; Ung, Kheng; Browne, Kylie A.; Baran, Katherine (14 September 2007). "A common fold mediates vertebrate defense and bacterial attack". Science. 317 (5844): 1548–1551. Bibcode:2007Sci...317.1548R. doi:10.1126/science.1144706. ISSN 1095-9203. PMID 17717151. S2CID 20372720.
  12. ^ Kaiserman D, Bird CH, Sun J, et al. (2006). "The major human and mouse granzymes are structurally and functionally divergent". J. Cell Biol. 175 (4): 619–30. doi:10.1083/jcb.200606073. PMC 2064598. PMID 17116752.
  13. ^ Morita-Yamamuro C, Tsutsui T, Sato M, et al. (2005). "The Arabidopsis gene CAD1 controls programmed cell death in the plant immune system and encodes a protein containing a MACPF domain". Plant Cell Physiol. 46 (6): 902–12. doi:10.1093/pcp/pci095. PMID 15799997.
  14. ^ Tsutsui, Tomokazu; Morita-Yamamuro, Chizuko; Asada, Yutaka; Minami, Eiichi; Shibuya, Naoto; Ikeda, Akira; Yamaguchi, Junji (1 September 2006). "Salicylic acid and a chitin elicitor both control expression of the CAD1 gene involved in the plant immunity of Arabidopsis". Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry. 70 (9): 2042–2048. doi:10.1271/bbb.50700. hdl:2115/14840. ISSN 0916-8451. PMID 16960394. S2CID 37799485.
  15. ^ Oshiro N, Kobayashi C, Iwanaga S, et al. (2004). "A new membrane-attack complex/perforin (MACPF) domain lethal toxin from the nematocyst venom of the Okinawan sea anemone Actineria villosa". Toxicon. 43 (2): 225–8. doi:10.1016/j.toxicon.2003.11.017. PMID 15019483.
  16. ^ Kadota K, Ishino T, Matsuyama T, Chinzei Y, Yuda M (2004). "Essential role of membrane-attack protein in malarial transmission to mosquito host". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (46): 16310–5. doi:10.1073/pnas.0406187101. PMC 524694. PMID 15520375.
  17. ^ Ishino T, Chinzei Y, Yuda M (2005). "A Plasmodium sporozoite protein with a membrane attack complex domain is required for breaching the liver sinusoidal cell layer prior to hepatocyte infection". Cell. Microbiol. 7 (2): 199–208. doi:10.1111/j.1462-5822.2004.00447.x. PMID 15659064. S2CID 19341572.
  18. ^ Zheng C, Heintz N, Hatten ME (1996). "CNS gene encoding astrotactin, which supports neuronal migration along glial fibers". Science. 272 (5260): 417–9. Bibcode:1996Sci...272..417Z. doi:10.1126/science.272.5260.417. PMID 8602532. S2CID 206576029.
  19. ^ Haag ES, Sly BJ, Andrews ME, Raff RA (1999). "Apextrin, a novel extracellular protein associated with larval ectoderm evolution in Heliocidaris erythrogramma". Dev. Biol. 211 (1): 77–87. doi:10.1006/dbio.1999.9283. PMID 10373306.
  20. ^ Martin JR, Raibaud A, Ollo R (1994). "Terminal pattern elements in Drosophila embryo induced by the torso-like protein". Nature. 367 (6465): 741–5. Bibcode:1994Natur.367..741M. doi:10.1038/367741a0. PMID 8107870. S2CID 4274979.
  21. ^ Ponting CP (1999). "Chlamydial homologues of the MACPF (MAC/perforin) domain". Curr. Biol. 9 (24): R911–3. doi:10.1016/S0960-9822(00)80102-5. PMID 10608922. S2CID 7748405.
  22. ^ Rossjohn J, Feil SC, McKinstry WJ, Tweten RK, Parker MW (1997). "Structure of a cholesterol-binding, thiol-activated cytolysin and a model of its membrane form". Cell. 89 (5): 685–92. doi:10.1016/S0092-8674(00)80251-2. PMID 9182756. S2CID 8345038.
  23. ^ Tilley SJ, Orlova EV, Gilbert RJ, Andrew PW, Saibil HR (2005). "Structural basis of pore formation by the bacterial toxin pneumolysin". Cell. 121 (2): 247–56. doi:10.1016/j.cell.2005.02.033. PMID 15851031. S2CID 1613454.
  24. ^ Huang Y, Qiao F, Abagyan R, Hazard S, Tomlinson S (2006). "Defining the CD59-C9 binding interaction". J. Biol. Chem. 281 (37): 27398–404. doi:10.1074/jbc.M603690200. PMID 16844690.
  25. ^ Lockert DH, Kaufman KM, Chang CP, Hüsler T, Sodetz JM, Sims PJ (1995). "Identity of the segment of human complement C8 recognized by complement regulatory protein CD59". J. Biol. Chem. 270 (34): 19723–8. doi:10.1074/jbc.270.8.3483. PMID 7544344.
  26. ^ Schreck SF, Plumb ME, Platteborze PL, et al. (1998). "Expression and characterization of recombinant subunits of human complement component C8: further analysis of the function of C8 alpha and C8 gamma". J. Immunol. 161 (1): 311–8. PMID 9647238.
  27. ^ a b Lovelace LL, Chiswell B, Slade DJ, Sodetz JM, Lebioda L (2007). "Crystal structure of complement protein C8gamma in complex with a peptide containing the C8gamma binding site on C8alpha: Implications for C8gamma ligand binding". Molecular Immunology. 45 (3): 750–6. doi:10.1016/j.molimm.2007.06.359. PMID 17692377.
  28. ^ Kieffer B, Driscoll PC, Campbell ID, Willis AC, van der Merwe PA, Davis SJ (1994). "Three-dimensional solution structure of the extracellular region of the complement regulatory protein CD59, a new cell-surface protein domain related to snake venom neurotoxins". Biochemistry. 33 (15): 4471–82. doi:10.1021/bi00181a006. PMID 7512825.
  29. ^ Kira R, Ihara K, Takada H, Gondo K, Hara T (1998). "Nonsense mutation in exon 4 of human complement C9 gene is the major cause of Japanese complement C9 deficiency". Hum. Genet. 102 (6): 605–10. doi:10.1007/s004390050749. PMID 9703418. S2CID 3227108.
  30. ^ Walport, Mark J. (2001). "Complement. First of two parts". N. Engl. J. Med. 344 (14): 1058–66. doi:10.1056/NEJM200104053441406. PMID 11287977.
  31. ^ Verbsky JW, Grossman WJ (2006). "Hemophagocytic lymphohistiocytosis: diagnosis, pathophysiology, treatment, and future perspectives". Ann. Med. 38 (1): 20–31. doi:10.1080/07853890500465189. PMID 16448985. S2CID 30781596.
  32. ^ Wright KO, Messing EM, Reeder JE (2004). "DBCCR1 mediates death in cultured bladder tumor cells". Oncogene. 23 (1): 82–90. doi:10.1038/sj.onc.1206642. PMID 14712213.