히스톤 옥타머

Histone octamer
염색질 구조의 기본 단위

히스톤 옥타머는 뉴클레오솜 코어 입자의 중심에 있는 8개의 단백질 복합체이다.이것은 4개의 핵심 히스톤 단백질 각각(H2A, H2B, H3, H4)의 2개의 복사본으로 구성되어 있다.옥타머는 H3와 H4의 2개의 복사본을 포함하는 4중합체가 2개의 H2A/H2B 이합체와 복합될 때 조립됩니다.각 히스톤은 N말단 꼬리와 C말단 히스톤 폴드를 모두 가진다.이 두 가지 주요 성분들은 수소 결합과 염교를 포함한 일련의 약한 상호작용을 통해 그들만의 방식으로 DNA와 상호작용을 합니다.이러한 상호작용은 DNA와 히스톤 옥타머를 느슨하게 연관시키고 궁극적으로 두 가지를 재배치하거나 완전히 분리할 수 있게 한다.

연구의 역사

히스톤 변환 후 수정은 1964년 [1]RNA 합성에 잠재적 조절 역할을 하는 것으로 처음 확인되고 나열되었다.그 이후로 수십 년 동안 염색질 이론은 발전해 왔다.염색질 서브유닛 모델과 뉴클레오좀의 개념은 [2]각각 1973년과 1974년에 확립되었다.리치몬드와 그의 연구팀은 1984년 [3]7Ω의 분해능으로 DNA를 감싼 히스톤 옥타머의 결정구조를 밝혀냈다.팔중미 코어 복합체의 구조는 7년 후에 다시 검토되었고, 고염 농도에서의 결정의 분해능 3.1Ω이 설명되었다.코어 히스톤 간의 배열 유사성은 낮지만, 4개의 각각은 히스톤 폴드 [4]모티브라고 불리는 나선-루프-나선으로 구성된 반복적인 요소를 가지고 있다.또한 단백질-단백질 및 단백질-DNA 상호작용의 세부사항은 2000년대에 [5]X선 결정학 연구에 의해 각각 2.8온도와 1.9온도로 미세 조정되었다.


분자상세히 히스톤 옥타머가

핵심 히스톤은 H2A, H2B, H3, H4라고 불리는 네 개의 단백질로 모두 세포에서 동일한 부분에서 발견됩니다.코어히스톤아미노산배열 4개 모두 리신과 아르기닌의 20~24%를 함유하고 있으며 크기 또는 단백질의 범위는 11400~15400Daltons로 비교적 작지만 양전하가 높은 [6]단백질이다.양전하 아미노산의 높은 함량은 그들이 음전하 DNA와 밀접하게 연관되도록 합니다.헤테로디머 또는 히스톤만의 중간체가 히스톤폴드 도메인으로부터 형성된다.히스톤의 형성은 코어 히스톤이 연동 초승달 모양의 준대칭 헤테로디머에 쌍으로 결합될 때 진행됩니다.각 히스톤 폴드 도메인은 무질서 루프에 의해 분리된 3개의 α-나선 영역으로 구성된다.히스톤 폴드 도메인은 H2A-H2B와 H3-H4의 두 히스톤의 머리-꼬리 헤테로디머 형성을 담당한다.단, H3 및 H4 히스톤은 먼저 헤테로다이머를 형성하고, 이어서 헤테로다이머 이합체를 형성하여 테트라머 H3-H4를22 [7]형성한다.헤테로디머 형성은 두 [7]단백질 사이의 소수성 아미노산 잔류물 상호작용에 기초한다.

준대칭은 이 대칭축을 중심으로 180도 회전함으로써 헤테로다이머를 그 위에 겹치게 할 수 있습니다.회전의 결과, 초승달 형상 H3~H4의 DNA 결합에 관여하는 히스톤의 양끝은 동등하지만 DNA의 다른 연장을 형성한다.H2A-H2B 조광기도 마찬가지로 접힙니다.H3-H422 테트라머는 뉴클레오솜 형성의 첫 번째 단계로 DNA로 둘러싸여 있습니다.그런 다음 두 개의 H2A-H2B 이합체를 DNA-H3-H422 복합체에 연결하여 뉴클레오솜을 [8]형성한다.

네 개의 핵심 히스톤 각각은 히스톤 접이식 도메인 외에도 히스톤 "꼬리"[9]라고 불리는 유연한 비구조적 확장을 포함합니다.프로테아제 트립신으로 뉴클레오솜을 처리하는 것은 히스톤 꼬리가 제거된 후 DNA가 뉴클레오솜에 [6]단단히 결합될 수 있음을 나타냅니다.히스톤 꼬리는 인산화, 아세틸화 및 세린, 리신 및 아르기닌 [6]잔기의 메틸화를 포함한 광범위한 변형을 받는다.

뉴클레오솜의 히스톤 옥타머는

상세 정보:뉴클레오솜
Nucleosome assembly
DNA가 히스톤 옥타머를 감쌀 때 뉴클레오솜은 H3-H4 테트라머에 결합된 두 개의 H2A-H2B 이합체입니다.

뉴클레오솜 핵심 입자는 진핵생물에서 가장 기본적인 형태의 DNA 압축이다.뉴클레오솜은 146개의 염기쌍의 DNA로 둘러싸인 히스톤 옥타머로 구성되어 있다.[10]DNA를 압축하는 것 외에 히스톤 옥타머는 그것을 둘러싼 DNA의 전사에 중요한 역할을 한다.히스톤 옥타머는 핵심 히스톤 주름과 N 말단 꼬리를 통해 DNA와 상호작용합니다.히스톤 폴드는 DNA의 작은 홈과 화학적, 물리적으로 상호작용합니다.연구에 따르면 히스톤은 마이너 [6]그루브에서 G:C 농축 영역보다 A:T 농축 영역과 더 잘 상호작용하는 것으로 나타났다.N 말단 꼬리는 DNA의 특정 영역과 상호 작용하지 않고 옥타머를 감싸고 있는 DNA를 안정시키고 유도합니다.그러나 히스톤 옥타머와 DNA 사이의 상호작용은 영구적이지 않다.이 두 가지는 매우 쉽게 분리될 수 있으며 종종 복제 및 전사 중에 분리됩니다.특정 리모델링 단백질은 DNA와 뉴클레오솜 사이의 결합을 끊음으로써 염색질 구조를 지속적으로 변화시킨다.

히스톤/DNA 상호작용

히스톤은 리신 및 아르기닌과 같은 대부분 양전하를 띤 아미노산 잔기로 구성되어 있다.양전하는 정전기의 상호작용을 통해 음전하 DNA와 밀접하게 연관되도록 한다.DNA의 전하를 중화시키면 더 단단하게 [6]채워질 수 있습니다.

마이너 그루브와의 상호작용

히스톤-폴드 도메인의 작은 그루브와의 상호작용은 [11]뉴클레오솜에서의 상호작용의 대부분을 차지한다.DNA가 히스톤 옥타머를 감쌀 때, 14개의 뚜렷한 위치에서 히스톤 옥타머에 작은 홈을 드러냅니다.이러한 부위에서, 이 둘은 일련의 약한 비공유 결합을 통해 상호작용합니다.결합의 주요 원천은 수소 결합에서 나오는데, 수소 결합은 직접적이든 수분이든 [10]상관없습니다.히스톤 접힘 수소는 포스포디에스테르 골격과 A:T 농후 염기와 결합한다.이러한 상호작용에서 히스톤 폴드는 산소 원자와 하이드록실 측쇄에 [11]각각 결합한다.이 사이트들은 모두 합쳐서 약 40개의 수소 결합을 가지고 있으며, 대부분은 등뼈 [6]상호작용에서 비롯된다.또한 마이너홈이 히스톤폴드와 마주보는 14회 중 10회, 히스톤폴드에서 아르기닌측 체인을 마이너홈에 삽입한다.다른 네 번, 아르기닌은 히스톤의 [11]꼬리 부분에서 나온다.

테일 인터랙션 및 수정

상세 정보:히스톤

위에서 언급한 것처럼 히스톤 꼬리는 뉴클레오좀의 DNA와 직접적으로 상호작용하는 것으로 나타났다.옥타머 내의 각 히스톤은 히스톤 코어에서 돌출된 N 말단 꼬리를 가진다.꼬리는 궁극적으로 유전자 [12]접근에 영향을 미치는 핵염색체 간 및 핵염색체 내 상호작용 모두에서 역할을 한다.히스톤은 음전하를 띤 DNA 분자와 더 긴밀하게 결합할 수 있는 양전하를 띤 분자입니다.히스톤 단백질의 양전하를 감소시키면 히스톤과 DNA 사이의 결합 강도가 감소하여 유전자 전사(발현)[12]에 더 개방적이다.또한 이러한 유연한 단위는 뉴클레오솜 [6]형성 중에 히스톤 옥타머 주위에 왼손으로 DNA를 감싼다.일단 DNA가 결합되면 꼬리는 DNA와 계속 상호작용합니다.DNA 수소 결합에 가장 가까운 꼬리 부분은 옥타머와의 DNA 연결을 강화합니다; 하지만, DNA에서 가장 멀리 떨어진 꼬리 부분은 매우 다른 방식으로 작동합니다.세포 효소는 DNA의 접근성에 영향을 미치기 위해 꼬리의 원위부에 있는 아미노산을 수정한다.꼬리는 30 nm 파이버의 안정에도 관여하고 있습니다.연구에 따르면 특정 꼬리를 제거하면 뉴클레오솜이 제대로 형성되지 못하고 염색질 [12]섬유를 생성하지 못하는 것으로 나타났다.전체적으로, 이러한 연관성은 외부 환경으로부터 핵염색체 DNA를 보호할 뿐만 아니라 세포 복제 및 전사 장치에 대한 접근성도 낮춥니다.

뉴클레오솜 리모델링 및 분해

상세 정보:염색질 리모델링

핵염색체 DNA에 접근하기 위해서는 핵염색체와 히스톤 옥타머 사이의 결합이 끊어져야 한다.이 변화는 특정 영역이 전사될 때 세포에서 주기적으로 일어나며 복제 중에 게놈 전체에 걸쳐 일어납니다.리모델링 단백질은 세 가지 뚜렷한 방식으로 작용합니다: 그들은 옥타머의 표면을 따라 DNA를 밀어낼 수 있고, 하나의 히스톤 이합체를 변형체로 대체하거나, 또는 히스톤 옥타머를 완전히 제거할 수 있습니다.어떤 방법으로든, 뉴클레오솜을 수정하기 위해, 리모델링 복합체는 그들의 작용을 촉진하기 위해 ATP 가수분해로부터 에너지를 필요로 한다.

세 가지 기술 중 슬라이딩이 가장 일반적이고 [13]덜 극단적인 기술입니다.이 기술의 기본 전제는 히스톤 옥타머가 일반적으로 단단하게 결합하는 DNA 영역을 자유롭게 하는 것입니다.기술은 잘 정의되지 않았지만, 가장 두드러진 가설은 슬라이딩이 "인치웜" 방식으로 이루어진다는 것입니다.이 방법에서는 ATP를 에너지원으로 하여 뉴클레오좀-리모델링 복합체의 트랜스로카아제 도메인이 히스톤 옥타머로부터 DNA의 작은 영역을 분리한다.이 DNA의 "파동"은 진행하면서 수소 결합을 자발적으로 끊고 다시 만드는 것으로, 히스톤 옥타머와 함께 마지막 결합 부위에 도달할 때까지 핵염색체 DNA를 따라 전파됩니다.일단 파동이 히스톤 옥타머의 끝에 도달하면, 한때 가장자리에 있던 초과분은 링커 DNA의 영역으로 확장됩니다.전체적으로 이 방법의 한 라운드는 히스톤 옥타머의 여러 베이스 쌍을 특정 방향으로 이동시킵니다. 즉, "파형"[6][14]이 전파되는 방향에서 멀어지는 것입니다.

임상 관련성

많은 보고서들은 나이와 관련된 질병, 선천적 결함, 그리고 번역 후 특정 히스톤의 교란과 여러 종류의 암 사이의 연관성을 보여준다.연구에 따르면 N-말단 꼬리와 C-말단 꼬리가 아세틸화, 메틸화, 유비퀴티네이션 및 인산화 [15]주요 대상인 것으로 확인되었다.새로운 증거는 히스톤 코어 내의 몇 가지 변화를 가리키고 있다.연구는 염색질의 히스톤-DNA 계면에서 이러한 히스톤 코어 변형의 역할을 해독하는 쪽으로 방향을 틀고 있다.p300 및 cAMP 반응요소결합단백질(CBP)은 히스톤아세틸전달효소 활성을 가진다.p300과 CBP는 다중 [16]잔류물에서 네 가지 핵심 히스톤을 모두 아세틸화하는 가장 혼합된 히스톤 아세틸전달효소 효소이다.H3의 Lysine 18과 Lysine 27은 마우스 배아 [17]섬유아세포에서 CBP와 p300 고갈로 감소된 유일한 히스톤 아세틸화 부위였다.또한 CBP와 p300 녹아웃 마우스는 개방신경관에 결함이 있어 태어나기 전에 죽는다.p300--- 태아는 심장의 발달에 결함이 있다.CBP+/- 마우스는 p300+/-[18] 생쥐에서는 관찰되지 않는 성장 지연, 두개골 안면 이상, 혈액학적 악성 종양을 보인다.두 p300의 돌연변이는 대장암, 위암, 유방암, 난소암, 폐암, 췌장암과 같은 인간 종양에서 보고되었다.또, 2개의 히스톤아세틸전달효소의 활성화 또는 국재화는 발암성이 될 수 있다.

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레퍼런스

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