E3 유비퀴틴 리가세 HERC2

E3 ubiquitin ligase HERC2
HERC2
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭E3 유비퀴티틴 단백질 리기아제 2, LOC107987422를 포함하는 HERC2, p528, D15F37S1, MRT38, SEP1, jdf2, 헥타르 및 RLD 영역
외부 IDOMIM: 605837 MGI: 103234 호몰로진: 3430 GeneCard: HERC2
직교체
종인간마우스
엔트레스

8924

15204

앙상블

ENSG00000128731
ENSG00000276802
ENSG00000277278

ENSMUSG00000030451

유니프로트

O95714년

Q4U2R1

RefSeq(mRNA)

NM_004667

NM_010418
NM_001360080

RefSeq(단백질)

NP_004658

NP_034548
NP_001347009

위치(UCSC)Cr 15: 28.11 – 28.32MbCr 7: 56.05 – 56.23Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

HERC2는 거대 E3 유비퀴틴 단백질 리가아제로서 DNA 수리 규정, 색소 침착, 신경 장애에 관여한다. HERC 계열에 속하는 동명의 유전자에 의해 인코딩되며, 일반적으로 큰 단백질 제품을 C-terminal HAT 도메인과 하나 이상의 RCC1 유사(RLD) 도메인으로 인코딩한다.[5][6]

역사

이전에 rjs 유전자 로커스로 일컬어졌던 HERC2는 1990년 생쥐에서 런티, 육포, 멸균(rjs) 표현형과 청소년 발달 및 생식-2(jdf2) 표현형의 두 가지 표현형을 담당하는 유전자로 처음 확인되었다. 돌연변이 알레르기는 생쥐의 성장 감소, 육중한 걸음걸이, 수컷 불임, 암컷 반무균성, 모성 행동 결함을 유발하는 것뿐만 아니라, 피하 발작과 분홍색 눈 표현형을 유발하는 것으로 알려져 있다.[7][8][9]

진로쿠스

전체 HRC2 유전자는 15Q13에 위치하며, 93 엑손에 의해 암호화되며, 그 전사는 CpG가 풍부한 프로모터의 관리 하에 있다. 15번 염색체의 이 부위는 염색체 재배열 중에 파손되기 쉬우며 15Q11~15Q13 사이에 HERC2의 부분복제가 최소한 12개 있다.[10]

최소 15개의 HERC2 SNP가 확인되었으며 OCA2 제품의 발현을 억제하는 기능을 하는 인간의 홍채색 가변성과 강하게 연관되어 있다.[11]

단백질 구조

HERC2는 이론적 크기가 528 kDa인 4834-아미노산 단백질을 암호화한 것이다. 전체 구조가 아직 설명되지 않았지만, 아마도 그것의 큰 크기 때문에, 그것의 도메인의 부분적인 구조가 포착되었다.[12]

N-단자 빌로브드 헥타르 도메인을 가지고 있어 E3 리가아제 기능을 부여하고 있으며, 7-블레이드 β-프로펠러 접힘이 있는 3개의 RLD 도메인을 가지고 있다. 이러한 HERC 계열 홀마크 외에도 시토크롬 b5와 같은 도메인, 여러 개의 잠재적 인산화 사이트, ZZ형 아연 핑거 모티브 등 여러 모티브가 있다.[5] 이는 단백질 결합과 관련이 있을 가능성이 높으며, 최근 DNA 손상에 따른 SMOylation target으로 확인되고 있다.[13]

HERC2의 표현은 두뇌와 고환에서 특히 높지만 어디에나 있다. 세포의 국소화는 주로 핵과 세포질에 있다.[5]

X선 회절(3KCI)에 의해 1.8 å에서 캡처된 HERC2의 세 번째 RLD 도메인
NMR 분광법으로 캡처된 HERC2의 시토크롬 b5 유사 도메인(2KEO)
X선 회절(4L1M)에 의해 2.6 by에서 캡처된 HERC2의 첫 번째 RLD 도메인

단백질함수

색소침착

HERC2의 SNP는 인간의 홍채색 변동성과 강하게 관련되어 있다. 특히 rs916977과 rs12913832 SNP는 이 성질의 좋은 예측변수로 보고되었으며, 후자는 피부색과 머리카락 색과도 유의하게 연관되어 있다. 조상의 알레르기는 어두운 색소 침착과 연관되어 있으며 밝은 색소 열성 알레르기에 지배적이다.[14][15] HERC2 유전자의 인트론 86에 위치한 rs12913832 SNP는 OCA2의 발현을 억제할 수 있는 음소거 시퀀스를 포함하고 있으며, 두 열성 알러지가 모두 존재할 경우 동일한 방식으로 푸른 눈을 유발할 수 있다.[16] 이 유전자형은 파란 눈을 가진 거의 모든 사람들에게 존재하며 인간의 파란 눈의 창시자 돌연변이로 가정된다.[17][18][19]

rs916977 SNP는 유럽에서 가장 흔하며, 특히 고정근처에 가까운 북쪽과 동쪽에서 더욱 그러하다. 이 변종은 북아프리카, 근동, 오세아니아, 아메리카의 높은 주파수에서도 발견된다.[20]

DNA 수리 경로

HERC2는 복제 포크의 구성 요소로서 DNA 손상 수리 경로에 필수적이다. DNA 복구 경로를 조절하는 것이 필요하다. 점검되지 않은 것처럼 그들은 손상되지 않은 DNA를 목표로 삼을 수 있고, 잠재적으로 돌연변이로 이어질 수 있다.[21]

분유화 효소 USP20의 안정성을 조절하여 Chk1이 주도하는 DNA 손상/세포 주기 체크포인트 대응을 조정하는데 관여한다. 정상 조건에서 HERC2는 USP20과 연관되어 있으며 성능 저하를 위해 편재한다. 복제 스트레스(예: DNA 중합효소 불일치 오류)에서 USP20은 HERC2와 연결을 해제하고 클라스핀을 분리하여 안정화시킨 다음 Chk1을 결합하고 활성화한다. 이를 통해 DNA 복제가 일시 중지되고 오류가 수정될 수 있다.[22][23][24]

이중 좌초된 휴식 장소에서 HERC2는 E2 유비퀴틴-콘주깅 효소 UBC13에 RING 핑거 유비퀴틴 리가제인 RNF8의 결합을 용이하게 한다. RNF8 매개 Lys-63 다지질 신호 전달에 이 연관성이 필요하며, 이는 균질 재조합 수리를 시작하기 위해 DNA 손상 현장에서 수리 계수를 모집하고 유지한다.[25]

또한 HERC2는 프로테롤리시스를 위해 XPA 수리 단백질을 보편화하여 뉴클레오티드 절개 수리를 조절하는 데도 관여한다. XPA는 DNA 손상 인식에 관여하며 다른 수리 인자가 손상 부위에서 결합할 수 있는 비계를 제공한다.[26][27]

센트로솜 조립체

HERC2는 NERL4의 다른 유비쿼터스 결합 파트너들과 함께 안정적인 중심 구조를 규제하는 데 관여되어 왔다. 그것의 부재는 비정상적인 중심 형태학과 관련이 있다.[28]

철분대사

HERC2는 최근 단백질 분해에 대한 F-box와 류신이 풍부한 반복 단백질 5(FBXL5)를 보편화하여 철분 대사를 조절하는 것과 관련이 있다. FBXL5는 철분규제단백질(IR2)의 안정성을 조절하는데, 이는 세포 철분 전이가 내려다보이는 단백질의 안정성을 조절한다. HERC2가 고갈되면 세포 철분 수치가 감소한다. 철은 세포에서 필수적인 영양소지만 높은 수치는 세포독성이 될 수 있기 때문에 세포의 수준을 유지하는 것이 중요하다.[29]

기타 함수

HERC2는 전사 활동에 필요한 p53의 과점화를 촉진하여 p53 신호 전달을 조절하는데 도움이 된다. HERC2의 침묵은 p53에 의해 조절되는 유전자의 발현을 억제하고 세포 성장도 증가시키는 것으로 알려졌다.[30]

임상적 유의성

HERC2의 15q11-q13 locus는 또한 Angelman syndrome (AS)과 관련이 있는데, 특히 이 locus의 영역이 삭제되었을 때 그렇다. 쥐의 HERC2에 기인하는 rjs 표현형과 유사하게 AS는 발작, 발달지연, 지적장애, 육포운동과 관련이 있다. 이 위치에 대한 다양한 장애물이 AS를 유발할 수 있지만, 알려진 모든 메커니즘은 또한 이 위치에 있는 E6AP E3 리가제의 기능과 표현에 영향을 미친다. HER2는 E6AP의 알로스테릭 활성제로, AS에서 가장 일반적으로 삭제된 영역에 놓여 있다.[31] 그것의 삭제는 E6AP의 비활성화와 결과적으로 AS의 개발을 초래할 수 있다.[32]

Old Order Amish 가정에서는 첫 번째 RLD 영역 내에서 Leucine missense 돌연변이를 일으키는 동란성 프로라인이 자폐증과 AS와 유사한 특징을 가진 신경 발달 장애에 연루되어 왔다.[33] 또한 OCA2와 HERC2 유전자를 모두 균질하게 삭제한 것이 최근 심각한 발달 이상을 나타내는 것으로 보고되었다.[34] 이러한 표현형태는 정상적인 신경발달에서 HERC2의 역할을 암시한다.

HERC2의 어떤 주장들은 최근 홍채암의 위험을 증가시키는데 연루되어 있다. 색소 결정에서 그것의 역할 때문에, 세 개의 HERC2 SNP가 우뇌 흑색종과 관련된 것으로 강조되었다.[35] HERC2 프레임시프트 돌연변이는 대장암에서도 설명되어 왔다.[36]

p53 과점화를 촉진하는 그것의 역할에 따라, HERC2는 충분한 p53 과점화가 없을 때 발생하는 Li-Fraumeni 증후군 및 Li-Fraumeni 유사 신드롬과 인과적으로 관련될 수 있다.[30]

상호작용

HERC2는 다음과 상호 작용하는 것으로 알려져 있다.

참고 항목

참조

  1. ^ a b c ENSG00000276802, ENSG00000277278 GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000128731, ENSG00000276802, ENSG00000277278 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000030451 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b c Sánchez-Tena S, Cubillos-Rojas M, Schneider T, Rosa JL (May 2016). "Functional and pathological relevance of HERC family proteins: a decade later". Cellular and Molecular Life Sciences. 73 (10): 1955–68. doi:10.1007/s00018-016-2139-8. PMID 26801221. S2CID 7457614.
  6. ^ Hochrainer K, Mayer H, Baranyi U, Binder B, Lipp J, Kroismayr R (February 2005). "The human HERC family of ubiquitin ligases: novel members, genomic organization, expression profiling, and evolutionary aspects". Genomics. 85 (2): 153–64. doi:10.1016/j.ygeno.2004.10.006. PMID 15676274.
  7. ^ Lehman AL, Nakatsu Y, Ching A, Bronson RT, Oakey RJ, Keiper-Hrynko N, Finger JN, Durham-Pierre D, Horton DB, Newton JM, Lyon MF, Brilliant MH (August 1998). "A very large protein with diverse functional motifs is deficient in rjs (runty, jerky, sterile) mice". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (16): 9436–41. doi:10.1073/pnas.95.16.9436. PMC 21356. PMID 9689098.
  8. ^ Ji Y, Walkowicz MJ, Buiting K, Johnson DK, Tarvin RE, Rinchik EM, Horsthemke B, Stubbs L, Nicholls RD (March 1999). "The ancestral gene for transcribed, low-copy repeats in the Prader-Willi/Angelman region encodes a large protein implicated in protein trafficking, which is deficient in mice with neuromuscular and spermiogenic abnormalities". Human Molecular Genetics. 8 (3): 533–42. doi:10.1093/hmg/8.3.533. PMID 9949213.
  9. ^ Brilliant MH (1992). "The mouse pink-eyed dilution locus: a model for aspects of Prader-Willi syndrome, Angelman syndrome, and a form of hypomelanosis of Ito". Mammalian Genome. 3 (4): 187–91. doi:10.1007/bf00355717. PMID 1611213. S2CID 32406842.
  10. ^ Ji Y, Rebert NA, Joslin JM, Higgins MJ, Schultz RA, Nicholls RD (March 2000). "Structure of the highly conserved HERC2 gene and of multiple partially duplicated paralogs in human". Genome Research. 10 (3): 319–29. doi:10.1101/gr.10.3.319. PMC 311424. PMID 10720573.
  11. ^ Kayser M, Liu F, Janssens AC, Rivadeneira F, Lao O, van Duijn K, Vermeulen M, Arp P, Jhamai MM, van Ijcken WF, den Dunnen JT, Heath S, Zelenika D, Despriet DD, Klaver CC, Vingerling JR, de Jong PT, Hofman A, Aulchenko YS, Uitterlinden AG, Oostra BA, van Duijn CM (February 2008). "Three genome-wide association studies and a linkage analysis identify HERC2 as a human iris color gene". American Journal of Human Genetics. 82 (2): 411–23. doi:10.1016/j.ajhg.2007.10.003. PMC 2427174. PMID 18252221.
  12. ^ Lemak A, Gutmanas A, Chitayat S, Karra M, Farès C, Sunnerhagen M, Arrowsmith CH (January 2011). "A novel strategy for NMR resonance assignment and protein structure determination". Journal of Biomolecular NMR. 49 (1): 27–38. doi:10.1007/s10858-010-9458-0. PMC 3715383. PMID 21161328.
  13. ^ Danielsen JR, Povlsen LK, Villumsen BH, Streicher W, Nilsson J, Wikström M, Bekker-Jensen S, Mailand N (April 2012). "DNA damage-inducible SUMOylation of HERC2 promotes RNF8 binding via a novel SUMO-binding Zinc finger". The Journal of Cell Biology. 197 (2): 179–87. doi:10.1083/jcb.201106152. PMC 3328386. PMID 22508508.
  14. ^ Branicki W, Brudnik U, Wojas-Pelc A (March 2009). "Interactions between HERC2, OCA2 and MC1R may influence human pigmentation phenotype". Annals of Human Genetics. 73 (2): 160–70. doi:10.1111/j.1469-1809.2009.00504.x. PMID 19208107. S2CID 5233533.
  15. ^ Eiberg H, Troelsen J, Nielsen M, Mikkelsen A, Mengel-From J, Kjaer KW, Hansen L (March 2008). "Blue eye color in humans may be caused by a perfectly associated founder mutation in a regulatory element located within the HERC2 gene inhibiting OCA2 expression". Human Genetics. 123 (2): 177–87. doi:10.1007/s00439-007-0460-x. PMID 18172690. S2CID 9886658.
  16. ^ Sturm RA, Larsson M (October 2009). "Genetics of human iris colour and patterns" (PDF). Pigment Cell & Melanoma Research. 22 (5): 544–62. doi:10.1111/j.1755-148X.2009.00606.x. PMID 19619260. S2CID 893259.
  17. ^ Bryner J (2008-01-31). "Here's what made those brown eyes blue". Health News. NBC News. Retrieved 2008-11-06.; Bryner J (2008-01-31). "One Common Ancestor Behind Blue Eyes". LiveScience. Imaginova Corp. Retrieved 2008-11-06.; "Blue-eyed humans have a single, common ancestor". News. University of Copenhagen. 2008-01-30. Retrieved 2008-11-06.
  18. ^ Sturm RA, Duffy DL, Zhao ZZ, Leite FP, Stark MS, Hayward NK, Martin NG, Montgomery GW (February 2008). "A single SNP in an evolutionary conserved region within intron 86 of the HERC2 gene determines human blue-brown eye color". American Journal of Human Genetics. 82 (2): 424–31. doi:10.1016/j.ajhg.2007.11.005. PMC 2427173. PMID 18252222.
  19. ^ a b Donnelly MP, Paschou P, Grigorenko E, Gurwitz D, Barta C, Lu RB, Zhukova OV, Kim JJ, Siniscalco M, New M, Li H, Kajuna SL, Manolopoulos VG, Speed WC, Pakstis AJ, Kidd JR, Kidd KK (May 2012). "A global view of the OCA2-HERC2 region and pigmentation". Human Genetics. 131 (5): 683–96. doi:10.1007/s00439-011-1110-x. PMC 3325407. PMID 22065085.
  20. ^ "Allele Frequency For Polymorphic Site: rs916977". ALFRED. Retrieved 22 June 2016.
  21. ^ Branum ME, Reardon JT, Sancar A (July 2001). "DNA repair excision nuclease attacks undamaged DNA. A potential source of spontaneous mutations". The Journal of Biological Chemistry. 276 (27): 25421–6. doi:10.1074/jbc.M101032200. PMID 11353769.
  22. ^ a b c Zhu M, Zhao H, Liao J, Xu X (December 2014). "HERC2/USP20 coordinates CHK1 activation by modulating CLASPIN stability". Nucleic Acids Research. 42 (21): 13074–81. doi:10.1093/nar/gku978. PMC 4245974. PMID 25326330.
  23. ^ a b c Yuan J, Luo K, Deng M, Li Y, Yin P, Gao B, Fang Y, Wu P, Liu T, Lou Z (December 2014). "HERC2-USP20 axis regulates DNA damage checkpoint through Claspin". Nucleic Acids Research. 42 (21): 13110–21. doi:10.1093/nar/gku1034. PMC 4245938. PMID 25355518.
  24. ^ a b Izawa N, Wu W, Sato K, Nishikawa H, Kato A, Boku N, Itoh F, Ohta T (September 2011). "HERC2 Interacts with Claspin and regulates DNA origin firing and replication fork progression". Cancer Research. 71 (17): 5621–5. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-0385. PMID 21775519.
  25. ^ a b c d Bekker-Jensen S, Rendtlew Danielsen J, Fugger K, Gromova I, Nerstedt A, Lukas C, Bartek J, Lukas J, Mailand N (January 2010). "HERC2 coordinates ubiquitin-dependent assembly of DNA repair factors on damaged chromosomes". Nature Cell Biology. 12 (1): 80–6, sup pp 1–12. doi:10.1038/ncb2008. PMID 20023648. S2CID 9996031.
  26. ^ a b Lee TH, Park JM, Leem SH, Kang TH (January 2014). "Coordinated regulation of XPA stability by ATR and HERC2 during nucleotide excision repair". Oncogene. 33 (1): 19–25. doi:10.1038/onc.2012.539. PMID 23178497.
  27. ^ a b Kang TH, Lindsey-Boltz LA, Reardon JT, Sancar A (March 2010). "Circadian control of XPA and excision repair of cisplatin-DNA damage by cryptochrome and HERC2 ubiquitin ligase". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (11): 4890–5. doi:10.1073/pnas.0915085107. PMC 2841896. PMID 20304803.
  28. ^ a b Al-Hakim AK, Bashkurov M, Gingras AC, Durocher D, Pelletier L (June 2012). "Interaction proteomics identify NEURL4 and the HECT E3 ligase HERC2 as novel modulators of centrosome architecture". Molecular & Cellular Proteomics. 11 (6): M111.014233. doi:10.1074/mcp.M111.014233. PMC 3433907. PMID 22261722.
  29. ^ a b Moroishi T, Yamauchi T, Nishiyama M, Nakayama KI (June 2014). "HERC2 targets the iron regulator FBXL5 for degradation and modulates iron metabolism". The Journal of Biological Chemistry. 289 (23): 16430–41. doi:10.1074/jbc.M113.541490. PMC 4047410. PMID 24778179.
  30. ^ a b c Cubillos-Rojas M, Amair-Pinedo F, Peiró-Jordán R, Bartrons R, Ventura F, Rosa JL (May 2014). "The E3 ubiquitin protein ligase HERC2 modulates the activity of tumor protein p53 by regulating its oligomerization". The Journal of Biological Chemistry. 289 (21): 14782–95. doi:10.1074/jbc.M113.527978. PMC 4031533. PMID 24722987.
  31. ^ a b Kühnle S, Kogel U, Glockzin S, Marquardt A, Ciechanover A, Matentzoglu K, Scheffner M (June 2011). "Physical and functional interaction of the HECT ubiquitin-protein ligases E6AP and HERC2". The Journal of Biological Chemistry. 286 (22): 19410–6. doi:10.1074/jbc.M110.205211. PMC 3103319. PMID 21493713.
  32. ^ Harlalka GV, Baple EL, Cross H, Kühnle S, Cubillos-Rojas M, Matentzoglu K, Patton MA, Wagner K, Coblentz R, Ford DL, Mackay DJ, Chioza BA, Scheffner M, Rosa JL, Crosby AH (February 2013). "Mutation of HERC2 causes developmental delay with Angelman-like features" (PDF). Journal of Medical Genetics. 50 (2): 65–73. doi:10.1136/jmedgenet-2012-101367. PMID 23243086. S2CID 206997462.
  33. ^ Puffenberger EG, Jinks RN, Wang H, Xin B, Fiorentini C, Sherman EA, Degrazio D, Shaw C, Sougnez C, Cibulskis K, Gabriel S, Kelley RI, Morton DH, Strauss KA (December 2012). "A homozygous missense mutation in HERC2 associated with global developmental delay and autism spectrum disorder". Human Mutation. 33 (12): 1639–46. doi:10.1002/humu.22237. PMID 23065719. S2CID 10372349.
  34. ^ Morice-Picard F, Benard G, Rezvani HR, Lasseaux E, Simon D, Moutton S, Rooryck C, Lacombe D, Baumann C, Arveiler B (January 2016). "Complete loss of function of the ubiquitin ligase HERC2 causes a severe neurodevelopmental phenotype". European Journal of Human Genetics. 25 (1): 52–58. doi:10.1038/ejhg.2016.139. PMC 5159772. PMID 27759030.
  35. ^ Ferguson R, Vogelsang M, Ucisik-Akkaya E, Rai K, Pilarski R, Martinez CN, Rendleman J, Kazlow E, Nagdimov K, Osman I, Klein RJ, Davidorf FH, Cebulla CM, Abdel-Rahman MH, Kirchhoff T (August 2016). "Genetic markers of pigmentation are novel risk loci for uveal melanoma". Scientific Reports. 6 (1): 31191. doi:10.1038/srep31191. PMC 4976361. PMID 27499155.
  36. ^ Yoo NJ, Park SW, Lee SH (December 2011). "Frameshift mutations of ubiquitination-related genes HERC2, HERC3, TRIP12, UBE2Q1 and UBE4B in gastric and colorectal carcinomas with microsatellite instability". Pathology. 43 (7): 753–5. doi:10.1097/pat.0b013e32834c7e78. PMID 22124266.
  37. ^ Wu W, Sato K, Koike A, Nishikawa H, Koizumi H, Venkitaraman AR, Ohta T (August 2010). "HERC2 is an E3 ligase that targets BRCA1 for degradation". Cancer Research. 70 (15): 6384–92. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-1304. PMID 20631078.
  38. ^ Imai Y, Kobayashi Y, Inoshita T, Meng H, Arano T, Uemura K, Asano T, Yoshimi K, Zhang CL, Matsumoto G, Ohtsuka T, Kageyama R, Kiyonari H, Shioi G, Nukina N, Hattori N, Takahashi R (September 2015). "The Parkinson's Disease-Associated Protein Kinase LRRK2 Modulates Notch Signaling through the Endosomal Pathway". PLOS Genetics. 11 (9): e1005503. doi:10.1371/journal.pgen.1005503. PMC 4565672. PMID 26355680.

추가 읽기