NNK

NNK
니코틴 유도 니트로사민케톤(NNK)
NNK chemical structure.svg
이름
선호 IUPAC 이름
메틸[4-oxo-4-(피리딘-3-yl)부틸]니토아미드
기타 이름
N-니트로소노르니코틴 케톤; 4-(메틸니트로사미노)-1-(3-피리딜)-1-부타논
식별자
3D 모델(JSmol)
3548355
체비
켐벨
켐스파이더
ECHA InfoCard 100.164.147 Edit this at Wikidata
케그
펍켐 CID
유니
UN 번호 2811
  • InChi=1S/C10H13N3O2/c1-13(12-15)7-3-5-10(14)9-4-2-6-11-8-9/h2,4,6,8H,5,7H2,1H3
    키: FLAQQQSHRLBFIEZ-UHFFFAOYSA-N
  • CN(CCCCC(=O)c1ccnc1)N=O
특성.
C10H13N3O2
어금질량 207.233 g·2013−1
위험
GHS 라벨 표시:
GHS06: ToxicGHS07: Exclamation markGHS08: Health hazard
위험
H301, H302, H317, H351
P201, P202, P261, P264, P270, P272, P280, P281, P301+P310, P301+P312, P302+P352, P308+P313, P321, P330, P333+P313, P363, P405, P501
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다.
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Infobox 참조 자료

니코틴에서 유래한 니트로사민케톤(NNK)은 니코틴에서 유래한 담배 특유의 니트로사민 케톤(Nitrosamines, NNK)의 주요 성분 중 하나이다. 그것은 발암에 중요한 역할을 한다.[1] 니코틴을 NNK로 변환하는 것은 피롤리딘 링의 개방을 수반한다.

합성 및 발생

NNK는 유기합성의 표준 방법에 의해 생산될 수 있다.[2]

담배

NNK는 둘 다 경화된 담배에서 발견되며, 담배가 타는 동안 생산된다.[3] 담배연기로 전달된 NNK의 양은 한 연구에서[4] 30~280ng/담배, 다른 연구에서는 12~110ng/담배였다.[5]

태양절약형 토바코(일명 "오리엔탈")는 질산염이 낮은 토양, 질산비료 부족, 일광욕으로 인해 NNK와 다른 TSNA를 거의 함유하지 않는다. 말보로사의 "비르기니아 혼합물"이[6] 자연적인 아메리카 스피릿을 제외하고 시험된 많은 것 중에서 니코틴당 NNK의 수치가 가장 낮았지만, 특히 개방된 불꽃을 사용할 때, 미국 혼합 토바코에[7] NNK의 대부분을 함유하고 있다.[8]

전자담배

전자담배는 작동 온도가 낮아 니코틴을 NNK로 변환하지 않는다.[9] 전자담배가 전달하는 NNK의 양은 15퍼프(약 1개 담배)당 2.8ng에 이른다.[5] 국내 전자담배 액체의 89%에서 NNK가 검출됐다. 농도 범위는 0.22 ~ 9.84 µg/L이다.[10] 가장 많은 양을 함유한 제품의 경우 1ml가 20개 담배에 해당하면 e-cig 담배 선량당 9.84/20 = 0.5ng NNK가 된다.[11] 담배 1g의 담배는 평균 약 350ng이다.[7]

생물학

신진대사

NNK는 초기에는 그 효과를 발휘하기 위해 활성화가 필요한 프로카르시노겐이다. NNK의 활성화는 시토크롬 색소(CYP) 멀티젠 계열의 효소에 의해 이루어진다. 이 효소들은 히드록실화 반응을 촉진시킨다. CYP 계열 외에도, NNK는 myeloperoxidase (MPO)와 에폭시드 하이드롤라아제 (EPHX1)와 같은 대사 유전자에 의해 활성화될 수 있다.[citation needed] NNK는 산화 경로와 환원 경로라는 두 가지 다른 경로에 의해 활성화될 수 있다. 산화 대사에서 NNK는 시토크롬 P450에 의해 촉매된 α-하이드록실화를 겪는다. 이 반응은 α-메틸하이드록시화 또는 α-메틸렌하이드록시화에 의한 두 가지 경로로 이루어질 수 있다. 두 경로 모두 NNK, NNAL의 발암성 대사성 이소 형태를 생성한다.[citation needed]

환원 대사에서 NNK는 카보닐 감소 또는 피리딘 N-oxidation을 겪으며, 둘 다 NNAL을 생성한다.[citation needed]

NNAL은 글루쿠로니데이션으로 해독될 수 있으며 NNAL-Glucs로 알려진 비카르신 유발 화합물을 생성한다. 글루쿠로니드는 링(NNAL-O-Gluc) 옆의 산소에서 발생하거나 링 내부의 질소(NNAL-N-Gluc)에서 발생할 수 있다. 그리고 나서 NNAL-Gluc는 신장에 의해 소변으로 배설된다.[12]

신호 경로

NNK가 활성화되면 NNK는 계단식 신호 경로(예: ERK1/2, NFκB, PI3K/Akt, MAPK, FasL, K-ras)를 개시하여 제어되지 않는 세포 증식과 종양확산을 초래한다.[1]

NNK는 ERK1/2 경로를 통해 폐 전이를 유도하는 µ en m-calpain kinase를 활성화한다. 이 경로는 세포핵종균(c-Myc)과 B세포 백혈병/림프포마2(Bcl2)를 상향 조절하며, 두 개의 온코프로틴이 세포 증식, 변형 및 세포사멸에 관여한다. 또한 NNK는 c-Myc와 bcl2의 협력으로 인산화를 통한 세포 생존을 촉진하여 세포이동과 침입, 통제되지 않는 확산을 유발한다.[13]

ERK1/2 경로도 인산염 NFbB로 인해 G1상 조절 단백질인 사이클린 D1이 상향 조절된다. NNK가 존재할 때 그것은 NFbB에 의존하는 세포 생존을 직접적으로 포함한다. NFκB의 NNK 세포 경로를 더 잘 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.[14][15]

PI3K/Akt 경로도 NNK 유도 세포 변형과 전이에 중요한 기여 요인이다. 이 과정은 종양유전지의 증식과 생존을 보장한다.[16] ERK1/2 및 Akt 경로에는 세포 내 NNK 활성화에 따른 단백질 발현 수준의 변화가 나타나지만, NNK 활성화 경로의 메커니즘을 완전히 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.[citation needed]

병리학

독성

NNK는 돌연변이 물질로 알려져 있는데, 이것은 그것이 인간 게놈에서 다형성을 유발한다는 것을 의미한다. 연구는 NNK가 세포 성장, 증식, 분화에 관여하는 세포에서 유전자 다형성을 유도했다는 것을 보여주었다. 세포 증식을 수반하는 복수의 NNK 종속 루트가 있다. 레티노산 수용체 베타(RAR-β)의 하향 조절을 조정하는 세포 경로가 한 예다. 연구 결과 NNK 100mg/kg 용량으로 RAR-β 유전자에 여러 점 돌연변이가 형성돼 폐에 종양이 유발됐다.[citation needed]

NNK의 영향을 받는 다른 유전자는 설포트란스페라제 1A1(SULT1A1)과 변형성장인자 베타(TGF-β), 안지오텐신Ⅱ(AT2) 등이다.[citation needed]

NNK는 발암을 유발하는 유전자 침묵, 수정, 기능 파괴에 매우 중요한 역할을 한다.[1]

억제

십자가에 못박힌 채소와 EGCG에서 유래한 화학 화합물은 동물 모델에서 NNK에 의한 폐종양성 종양세포를 억제한다.[17] 이러한 영향이 인간의 건강과 관련이 있는지 여부는 알려지지 않았으며 현재 진행 중인 연구의 대상이다.[citation needed]

참고 항목

참조

  1. ^ a b c Akopyan, Gohar; Bonavida, Benjamin (2006). "Understanding tobacco smoke carcinogen NNK and lung tumorigenesis". International Journal of Oncology. 29 (4): 745–52. doi:10.3892/ijo.29.4.745. PMID 16964372.
  2. ^ Castonguay, Andre; Hecht, Stephen S. (1985). "Synthesis of Carbon-14 Labeled 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone". Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 22: 23–8. doi:10.1002/jlcr.2580220104.
  3. ^ Adams, John D.; Lee, Suk Jong; Vinchkoski, Norma; Castonguay, Andre; Hoffmann, Dietrich (1983). "On the formation of the tobacco-specific carcinogen 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone during smoking". Cancer Letters. 17 (3): 339–46. doi:10.1016/0304-3835(83)90173-8. PMID 6831390.
  4. ^ Djordjevic, M. V.; Stellman, S. D.; Zang, E (2000). "Doses of Nicotine and Lung Carcinogens Delivered to Cigarette Smokers". Journal of the National Cancer Institute. 92 (2): 106–11. doi:10.1093/jnci/92.2.106. PMID 10639511.
  5. ^ a b Grana, R.; Benowitz, N.; Glantz, S. A. (2014). "E-Cigarettes: A Scientific Review". Circulation. 129 (19): 1972–86. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.007667. PMC 4018182. PMID 24821826.
  6. ^ http://www.pmi.com/eng/our_products/pages/about_tobacco.aspx[전체 인용 필요]
  7. ^ a b Gunduz, I.; Kondylis, A.; Jaccard, G.; Renaud, J.-M.; Hofer, R.; Ruffieux, L.; Gadani, F. (2016). "Tobacco-specific N-nitrosamines NNN and NNK levels in cigarette brands between 2000 and 2014". Regulatory Toxicology and Pharmacology. 76: 113–20. doi:10.1016/j.yrtph.2016.01.012. PMID 26806560.
  8. ^ Appleton, Scott; Olegario, Raquel M.; Lipowicz, Peter J. (2013). "TSNA levels in machine-generated mainstream cigarette smoke: 35years of data". Regulatory Toxicology and Pharmacology. 66 (2): 197–207. doi:10.1016/j.yrtph.2013.03.013. PMID 23557986.
  9. ^ Farsalinos, Konstantinos; Gillman, Gene; Poulas, Konstantinos; Voudris, Vassilis (2015). "Tobacco-Specific Nitrosamines in Electronic Cigarettes: Comparison between Liquid and Aerosol Levels". International Journal of Environmental Research and Public Health. 12 (8): 9046–53. doi:10.3390/ijerph120809046. PMC 4555263. PMID 26264016.
  10. ^ Kim, Hyun-Ji; Shin, Ho-Sang (2013). "Determination of tobacco-specific nitrosamines in replacement liquids of electronic cigarettes by liquid chromatography–tandem mass spectrometry". Journal of Chromatography A. 1291: 48–55. doi:10.1016/j.chroma.2013.03.035. PMID 23602640.
  11. ^ http://www.electroniccigaretteconsumerreviews.com/how-much-nicotine-is-in-one-cigarette/[전체 인용 필요]
  12. ^ Wiener, D.; Doerge, D. R.; Fang, J. L.; Upadhyaya, P.; Lazarus, P (2004). "Characterization of N-glucuronidation of the lung carcinogen 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL) in human liver: importance of UDP-glucuronosyltransferase 1A4". Drug Metabolism and Disposition. 32 (1): 72–9. doi:10.1124/dmd.32.1.72. PMID 14709623.
  13. ^ Jin, Z.; Gao, F.; Flagg, T.; Deng, X. (2004). "Tobacco-specific Nitrosamine 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone Promotes Functional Cooperation of Bcl2 and c-Myc through Phosphorylation in Regulating Cell Survival and Proliferation". Journal of Biological Chemistry. 279 (38): 40209–19. doi:10.1074/jbc.M404056200. PMID 15210690.
  14. ^ Ho, Y; Chen, C; Wang, Y; Pestell, R; Albanese, C; Chen, R; Chang, M; Jeng, J; Lin, S; Liang, Y (2005). "Tobacco-specific carcinogen 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) induces cell proliferation in normal human bronchial epithelial cells through NFκB activation and cyclin D1 up-regulation". Toxicology and Applied Pharmacology. 205 (2): 133–48. doi:10.1016/j.taap.2004.09.019. PMID 15893541.
  15. ^ Tsurutani, J.; Castillo, S. S.; Brognard, J.; Granville, C. A.; Zhang, C; Gills, J. J.; Sayyah, J.; Dennis, P. A. (2005). "Tobacco components stimulate Akt-dependent proliferation and NFkappaB-dependent survival in lung cancer cells". Carcinogenesis. 26 (7): 1182–95. doi:10.1093/carcin/bgi072. PMID 15790591.
  16. ^ West, K. A.; Linnoila, I. R.; Belinsky, S. A.; Harris, C. C.; Dennis, P. A. (2004). "Tobacco carcinogen-induced cellular transformation increases activation of the phosphatidylinositol 3'-kinase/Akt pathway in vitro and in vivo". Cancer Research. 64 (2): 446–51. doi:10.1158/0008-5472.CAN-03-3241. PMID 14744754.
  17. ^ Chung, F.-L.; Morse, M. A.; Eklind, K. I.; Xu, Y. (1993). "Inhibition of the Tobacco-Specific Nitrosamine-Induced Lung Tumorigenesis by Compounds Derived from Cruciferous Vegetables and Green Tea". Annals of the New York Academy of Sciences. 686 (1): 186–201, discussion 201–2. Bibcode:1993NYASA.686..186C. doi:10.1111/j.1749-6632.1993.tb39174.x. PMID 8512247.

외부 링크