알파 디펜신

Alpha defensin
포유동물 디펜신
PDB 1dfn EBI.jpg
디펜신 HNP-3의 [1]구조.
식별자
기호.디펜신_1
팜PF00323
인터프로IPR006081
프로 사이트PDOC00242
SCOP21dfn/SCOPe/SUPFAM
TCDB1.C.19
OPM 슈퍼 패밀리54
OPM단백질1tv0

알파 디펜신은 포유류 디펜신 펩타이드의 한 과이다.포유류에서 그것들은 크립틴으로도 알려져 있고 소장에서 생산된다.Cryptdin은 crypt와 defensin의 합성어이다.

디펜신은 2-6kDa, 양이온성, 살균성 펩타이드로, 많은 그램 음성 및 그램 양성 박테리아, 곰팡이 및 [2]포락형 바이러스에 대해 활성하며, 분자 내 이황화 결합을 3쌍 함유한다.포유류의 디술피드 결합의 크기와 패턴에 따라 포유류의 디펜신은 알파, 베타 및 세타 범주로 분류된다.사람, 원숭이, 그리고 몇몇 설치류 종에서 확인된 알파-디펜신은 특히 호중구, 특정 대식세포군, 소장의 파네스 세포에 풍부하다.

데펜신은 미생물 제품 또는 염증성 사이토카인에 대한 구성 및/또는 응답으로 제조된다.어떤 디펜신들은 또한 코르티코스트로핀으로 자극되는 코르티코스테로이드 생성을 억제하기 때문에 코르티코스타틴이라고 불린다.미생물이 디펜신에 의해 죽거나 불활성화되는 메커니즘은 완전히 이해되지 않는다.하지만, 살인은 미생물막의 파괴의 결과라고 일반적으로 믿고 있다.공간적으로 분리된 대전 및 소수성 영역을 가진 디펜신의 극성 토폴로지는 디펜신이 인지질 막에 자신들을 삽입하도록 하여 그들의 소수성 영역이 지질막 내부에 묻히고 그들의 대전된(대부분 양이온성) 영역이 음이온성 인지질 머리 그룹 및 물과 상호작용하도록 합니다.그 후, 일부 디펜신은 '채널 같은' 모공을 형성하기 위해 모을 수 있고, 다른 것들은 '카펫 같은' 방식으로 미생물 막에 결합하고 덮을 수 있습니다.최종 결과는 막의 무결성과 기능의 파괴이며, 이는 궁극적으로 미생물의 용해로 이어진다.일부 디펜신은 이 과정과 관련이 있을 수 있는 프로페이드로 합성된다.마우스 장의 알파 디펜신은 역사적으로 처음 발견되었을 때 크립틴이라고 불렸다.

구조.

HNP-1, HNP-2 및 HNP-3은 8번 염색체에 국재된 2개의 유전자 DEFA1 및 DEFA3에 의해 코드된다. DEFA1 및 DEFA3은 HNP-1의 알라닌에서 HNP-3의 파라닌산으로의 첫 번째 아미노산의 변환을 제외하고 동일한 펩타이드를 코드한다.인간 호중구 펩타이드는 인간 아테롬성 동맥에서 발견되며 LDL 대사 및 섬유질 분해를 억제하고 Lp(a) [3]결합을 촉진한다.

다른 알파-디펜신처럼 크립틴은 32-36개의 아미노산 길이의 양이온성 펩타이드이다.이들은 알파-디펜신을 대표하는 시스테인 쌍의 배열과 함께 트리디술피드 어레이를 형성하는 6개의 보존된 시스테인을 가지고 있습니다.크립틴은 또한 3가닥 베타 시트가 지배하는 2차 및 3차 구조를 나타냅니다.이 구조에서 발생하는 토폴로지는 양이온 [4]잔류물 클러스터를 포함한 극과 반대쪽에 흰개미가 쌍을 이루는 양성 구상 형태이다.

주요 인간 α-디펜신의 [5]시퀀스:

진 에일리어스 펩타이드 순서
DEFA1 HNP1 인간호중구펩티드1 ACYCRIPACIagerryGTCIQRLWAFCC
HNP2 인간호중구펩티드2 사이클리파시아게리GTCIYGRLWAFCC
DEFA3 HNP3 인간호중구펩티드3 DCYCRIPACIagerryGTCIYGRLWAFCC
DEFA4 HNP4 인간호중구펩타이드4 VCCRLVFCRRTELRVGGVSFTYCTRV
데파5 HD5 인간 디펜신 5 ATCYCRHCATRESSGVCEISRLCCR
DEFA6 HD6 인간 디펜신 6 후방

크립틴을 코드하는 유전자는 마우스 염색체 8의 근위팔에 위치한다.그것들은 두 개의 엑손 구조를 수반한다는 점에서 다른 장내 알파-디펜신 유전자와 유사하다.첫 번째 엑손은 크립틴 전구체에 존재하는 N-말단 표준 신호 펩타이드 및 프로리젼을 코드한다.처리된 성숙한 펩타이드는 약 500bp 인트론에 [6]의해 첫 번째 엑손에서 분리된 두 번째 엑손에 의해 암호화된다.

음이온성 N말단 프로리젼을 가진 전구체로서 생합성된 크립틴은 파네스 세포의 최첨단 방향 분비 과립에 패키지된다.이 과정에서, 그리고 아마도 그 뒤를 잇는 전구체는 매트릭스 메탈로프로테이나아제-7(즐겁게신, MMP-7)에 의해 절단된다.이 단백질 분해에 의해 C-말단 성숙형이 [7]프로영역에서 해방된다.

기능적 특성

크립틴은 그램 양성 및 그램 음성 박테리아, 곰팡이, 스피로체 및 일부 포락형 바이러스를 죽이는 능력을 가지고 있어 광범위한 항균 펩타이드로 분류된다.cryptdin-4는 6가지 아이소폼 중 가장 발현되지 않지만 살균성이 가장 높다.그러나 프로크립틴은 비박테리아성이기 때문에 활성화를 위해서는 MMP-7에 의한 프로리젼 분해가 필요하다.박테리아 항원에 반응하여, 파네스 세포는 분비 과립을 장내 지하의 내강으로 방출합니다.거기서 크립틴은 파네스 세포에 의해 발현되는 다른 항균성 펩타이드와 함께 장내 점막 선천성 면역에 기여한다.[8]

인간 방어

처음에 인간 알파 디펜신 펩타이드는 호중구로부터 분리되었고 따라서 인간 호중구 [9]펩타이드로 불린다.인간 호중구 펩타이드는 α-데펜신으로도 알려져 있다.

인간 호중구 유래의 알파 디펜신(HNPs)은 마우스 대식세포에 의한 식세포화를 촉진할 수 있다.HNP1-3은 종양괴사인자(TNF)와 IL-1의 생산을 증가시키고 단구들에 의한 IL-10의 생산을 감소시키는 것으로 보고되었다.미생물 감염 부위의 소염인자(예: IL-1, TNF, 히스타민 및 프로스타글란딘 D2)의 증가 및 억제된 IL-10 수준은 국소 염증 반응을 증폭시킬 가능성이 있다.이는 수용체에 대한 부신피질자극호르몬의 결합을 경쟁함으로써 면역억제성 글루코코르티코이드 생성을 억제하는 일부 인간 및 토끼 알파-디펜신의 용량에 의해 더욱 강화될 수 있다.또한 인간 알파-디펜신은 각각 고체상보체 C1q와 결합함으로써 시험관내 보체경로의 활성화를 증강 또는 억제할 수 있다.식세포증, 호중구 신장을 촉진하고, 소염성 사이토카인의 생산을 강화하며, 항염증 매개자를 억제하고, 보체 활성화를 조절하는 디펜신의 능력은 미생물의 침입에 대한 선천적인 숙주 염증 방어를 상향 조절한다고 주장합니다.

인간 호중구 디펜신-1, -3, -4는 자연적으로 발생하는 아데노바이러스 [10]감염 어린이로부터 비강 흡인량이 증가한다.한 소규모 연구에서, 정신분열증 환자의 T세포 용해액에서 알파-데펜신 수치가 유의하게 증가하였다. 불협화음 쌍둥이 쌍에서, 영향을 받지 않은 쌍둥이도 그들의 아픈 [11]형제자매만큼 높지는 않았지만 증가하였다.

Virtual Colony Count 항균 검사는 원래 동일한 마이크로플레이트에서 [12]6개의 모든 인간 알파 디펜신의 활성을 측정하기 위해 개발되었습니다.

사람 혈장 내

HNPs는 아테롬성 동맥경화증, 류마티스 질환,[13] 감염,[14][15] 암, 전립선암,[16][17] 정신분열증과 같은 다양한 질병의 혈장 표지자로서 광범위하게 연구되어 왔다.완전히 처리된 HNP-1에 대한 항체는 프로페타이드인 proHNP에 대한 친화력이 낮은 것으로 보인다.최근 연구는 혈장 내 알파-디펜신의 주요 형태가 사실상 프로HNP라는 것을 보여주기 위해 프로HNPs에 [18]대한 항체를 사용했다.ProHNPs는 골수에서 호중구 전구체에 의해 독점적으로 합성되며 과립구균의 매우 특이적인 표식인 것으로 보인다.

직감표현상

크립틴은 특히 장내 [19]크립트의 기초에 있는 마우스 파네스 세포에 의해 발현되는 고다형 유전자의 관련 과의 단백질 산물이다.그것들은 생쥐의 소장의 RNA에서 유래한 cDNA의 산물로 처음 특징지어졌다.지금까지 25개가 넘는 cryptdin 부호화 트랜스크립트가 기술되어 있습니다.비교적 많은 수의 크립틴 동질체의 발현에도 불구하고, 단백질 수준에서 단 6개의 크립틴만이 분리되었다.기존 명명법에서는 isoforms cryptdins-1 ~ -6에 대해 검출 순서대로 라벨을 붙입니다.cryptdin isoforms의 1차 구조는 매우 상동적이다.이소형식의 차이는 대부분 N 말단과 C 말단에서 잔류물의 동일성에 있다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ Hill CP, Yee J, Selsted ME, Eisenberg D (March 1991). "Crystal structure of defensin HNP-3, an amphiphilic dimer: mechanisms of membrane permeabilization". Science. 251 (5000): 1481–5. Bibcode:1991Sci...251.1481H. doi:10.1126/science.2006422. PMID 2006422.
  2. ^ Selsted ME, White SH, Wimley WC (1995). "Structure, function, and membrane integration of defensins". Curr. Opin. Struct. Biol. 5 (4): 521–527. doi:10.1016/0959-440X(95)80038-7. PMID 8528769.
  3. ^ Nassar H, Lavi E, Akkawi S, Bdeir K, Heyman SN, Raghunath PN, Tomaszewski J, Higazi AA (Oct 2007). "alpha-Defensin: link between inflammation and atherosclerosis". Atherosclerosis. 194 (2): 452–7. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2006.08.046. PMID 16989837.
  4. ^ Satchell DP, Sheynis T, Shirafuji Y, Kolusheva S, Ouellette AJ, Jelinek R (2003). "Interactions of mouse Paneth cell alpha-defensins and alpha-defensin precursors with membranes. Prosegment inhibition of peptide association with biomimetic membranes". J. Biol. Chem. 278 (16): 13838–46. doi:10.1074/jbc.M212115200. PMID 12574157.
  5. ^ Bowdish DM, Davidson DJ, Hancock RE (2006). "Immunomodulatory Properties of Defensins and Cathelicidins". CTMI. Current Topics in Microbiology and Immunology. 306: 27–66. doi:10.1007/3-540-29916-5_2. ISBN 978-3-540-29915-8. PMC 7121507. PMID 16909917.
  6. ^ Ouellette AJ, Darmoul D, Tran D, Huttner KM, Yuan J, Selsted ME (1999). "Peptide localization and gene structure of cryptdin 4, a differentially expressed mouse paneth cell alpha-defensin". Infect. Immun. 67 (12): 6643–51. doi:10.1128/IAI.67.12.6643-6651.1999. PMC 97078. PMID 10569786.
  7. ^ Wilson C, Ouellette A, Satchell D, Ayabe T, López-Boado Y, Stratman J, Hultgren S, Matrisian L, Parks W (1999). "Regulation of intestinal alpha-defensin activation by the metalloproteinase matrilysin in innate host defense". Science. 286 (5437): 113–7. doi:10.1126/science.286.5437.113. PMID 10506557.
  8. ^ Ayabe T, Satchell DP, Wilson CL, Parks WC, Selsted ME, Ouellette AJ (2000). "Secretion of microbicidal alpha-defensins by intestinal Paneth cells in response to bacteria". Nat. Immunol. 1 (2): 113–8. doi:10.1038/77783. PMID 11248802. S2CID 23204633.
  9. ^ Ganz T, Selsted ME, Szklarek D, Harwig SS, Daher K, Bainton DF, Lehrer RI (Oct 1985). "Defensins. Natural peptide antibiotics of human neutrophils". J Clin Invest. 76 (4): 1427–35. doi:10.1172/JCI112120. PMC 424093. PMID 2997278.
  10. ^ V. S. 프리야다르시니, F. 라미레스-지메네즈, Molina-Macip 등, "인간 호중구 디펜신-1, -3, -4는 자연발생 아데노바이러스 감염 어린이로부터 비강 흡인기에서 증가한다" 캐나다 호흡기 저널, 2018.https://doi.org/10.1155/2018/1038593 를 참조해 주세요.
  11. ^ Craddock RM, Huang JT, Jackson E, et al. (March 2008). "Increased alpha defensins as a blood marker for schizophrenia susceptibility". Mol. Cell. Proteomics. 7 (7): 1204–13. doi:10.1074/mcp.M700459-MCP200. PMID 18349140.
  12. ^ Ericksen B, Wu Z, Lu W, Lehrer RI (2005). "Antibacterial Activity and Specificity of the Six Human α-Defensins". Antimicrob. Agents Chemother. 49 (1): 269–75. doi:10.1128/AAC.49.1.269-275.2005. PMC 538877. PMID 15616305.
  13. ^ Vordenbäumen, S; Sander, O; Bleck, E; Schneider, M; Fischer-Betz, R (May–Jun 2012). "Cardiovascular disease and serum defensin levels in systemic lupus erythematosus". Clinical and Experimental Rheumatology. 30 (3): 364–70. PMID 22510487.
  14. ^ Panyutich, AV; Panyutich, EA; Krapivin, VA; Baturevich, EA; Ganz, T (August 1993). "Plasma defensin concentrations are elevated in patients with septicemia or bacterial meningitis". The Journal of Laboratory and Clinical Medicine. 122 (2): 202–7. PMID 8340706.
  15. ^ Droin, N; Hendra, JB; Ducoroy, P; Solary, E (Aug 20, 2009). "Human defensins as cancer biomarkers and antitumour molecules". Journal of Proteomics. 72 (6): 918–27. doi:10.1016/j.jprot.2009.01.002. PMID 19186224.
  16. ^ Prieto, JA; Panyutich, AV; Heine, RP (January 1997). "Neutrophil activation in preeclampsia. Are defensins and lactoferrin elevated in preeclamptic patients?". The Journal of Reproductive Medicine. 42 (1): 29–32. PMID 9018642.
  17. ^ Craddock, RM; Huang, JT; Jackson, E; Harris, N; Torrey, EF; Herberth, M; Bahn, S (July 2008). "Increased alpha-defensins as a blood marker for schizophrenia susceptibility". Molecular & Cellular Proteomics. 7 (7): 1204–13. doi:10.1074/mcp.M700459-MCP200. PMID 18349140.
  18. ^ Glenthøj, A; Glenthøj, AJ; Borregaard, N (August 2013). "ProHNPs are the principal α-defensins of human plasma". European Journal of Clinical Investigation. 43 (8): 836–43. doi:10.1111/eci.12114. PMID 23718714. S2CID 205092943.
  19. ^ Ouellette AJ (1997). "Paneth cells and innate immunity in the crypt microenvironment". Gastroenterology. 113 (5): 1779–84. doi:10.1053/gast.1997.v113.pm9352884. PMID 9352884.