제어단백질 보완

Complement control protein

보완 제어 단백질은 보완 시스템의 구성 요소와 상호 작용하는 단백질이다.

보완체계는 표적세포를 "자체" 또는 "비자체"로 구분하는 것을 돕는 "보완활성화 규제체(RCA)"로 알려진 단백질 네트워크에 의해 엄격하게 규제된다. 이 단백질 계열의 부분집합인 제어 단백질(CPP)은 보존된 반복의 영역으로 특징지어진다.e 보완 [1]시스템이러한 "스시" 도메인은 중앙청산소 계열의 다른 putative 멤버를 식별하기 위해 사용되어 왔다.이 가족에 속하지 않는 많은 다른 RCA 단백질들이 있다.

대부분의 중앙처리장치(CP)는 숙주세포 표면의 보완시스템 활성화를 방지하고 자가면역성으로 인한 손상으로부터 숙주조직을 보호한다.이 때문에 이 단백질들은 자가면역 장애와 암에 중요한 역할을 한다.[2]

회원들

이 가족 내에서 잘 연구된 단백질의 대부분은 두 가지 등급으로 분류할 수 있다.

멤브레인 결합 보조 조절기

  • 막 코팩터 단백질, MCP(CD46)
  • 붕괴 가속계수, DAF(CD55)
  • 프로텍트인(CD59)
  • C3b/C4b 수용체 1, CR1(CD35) 보완
  • 면역글로불린 슈퍼 패밀리의 조절기 보완, CRIG

수용성 보완 조절기

특징적인 CCP 도메인을 가진 다른 단백질은 (SUSD) 단백질 계열과 Human CUB 및 스시 다중 도메인 계열(CSMD)을 포함하는 스시 도메인의 구성원을 포함하여 확인되었다.[3]

보호 메커니즘

인체의 모든 세포는 하나 이상의 멤브레인 관련 RCA 단백질, CR1, DAF 또는 MCP에 의해 보호된다. 인자 H와 C4BP는 혈장에서 순환하며 글리코사미노글리칸과 같은 숙주 특유 다당체에 결합하여 자가수확에 채용된다.[4]

대부분의 CCP는 변환효소 활동을 방지하여 기능한다.변환기, 특히 C3 변환기 C3b.Bb와 C4b.2a는 보완체계의 중심 성분인 C3b를 활성화시켜 활성화를 보완하는 효소다.CD46과 같은 일부 중앙청산소는 다른 RCA를 모집하여 보호적으로 개발 변환을 비활성화한다.CD55와 다른 중앙처리장치는 활성효소의 빠른 분리를 촉진한다.다른 중앙청산소들은 보완 시스템의 단자 이펙터의 활동을 방지한다. 예를 들어 CD59는 보완 펩타이드 C9의 과점화를 차단하여 막 공격 콤플렉스(MAC) 형성을 지연시킨다.[5]

예를 들어, C3b.Bb는 대체 경로의 일부인 중요한 변환효소로서, 인자 B가 C3b를 결합하고 이후 분해될 때 형성된다.이러한 현상을 방지하기 위해 인자 H는 인자 B와 경쟁하여 C3b를 결합한다. 만약 그것이 간신히 결합한다면 변환효소는 형성되지 않는다.인자 H는 인체에 있는 대부분의 세포의 구성요소인 시알산이 있을 때 훨씬 쉽게 C3b를 결합할 수 있다. 반대로, 시알산이 없을 때, 인자 B는 C3b를 더 쉽게 결합할 수 있다.즉, C3b가 "자체" 세포에 결합되면 시알산의 존재와 인자 H의 결합이 보완 캐스케이드가 활성화되는 것을 방해하고, C3b가 박테리아에 결합되면 인자 B가 결합되어 캐스케이드가 정상으로 설정된다.인자 H를 이용한 면역 조절의 이 메커니즘은 여러 박테리아 병원균에 의해 이용되어 왔다.[6]

구조

RCA 단백질은 일반적으로 CCP 도메인을 가지고 있으며, 스시 도메인 또는 짧은 컨센서스 반복(SCR)이라고도 한다.이러한 베타 산드위치 영역에는 약 60개의 아미노산 잔류물이 포함되어 있으며, 각각 4개의 보존된 시스테인이 이황화합물('abab' 방식으로 산화되어 있음)과 보존된 트립토판(tryptophan)으로 배열되어 있지만, 그렇지 않으면 순서에 따라 크게 달라질 수 있다.최근에는 이러한 도메인의 순서, 공간관계, 구조가 기능 결정에 필수적이라는 것이 입증되고 있다.[7]

첫 번째로 결정된 중앙청산소 구조물은 인자 H 16번째 모듈(pdb:1hcc)의 솔루션 구조였다.[8]그 이후로 다른 CCP 영역은 NMR-스펙트럼법(예: CD55(pdb:1nwv)[9]의 모듈 2와 3 또는 X선 회절(예: C3d(pdb:1ghq)으로 해결되었다.[10]

임상적 유의성

보약은 염증과 자가면역증과 관련된 많은 질병에 연루되어 왔다.[11]RCA 네트워크, CCP, 보완시스템 구성 요소 간의 상호작용을 목표로 하는 치료법을 개발하려는 노력이 에쿨리주맙을 비롯한 성공적인 의약품 개발로 이어졌다.

보완의 기능장애가 조직 손상의 원인이 될 수 있는 두 가지 주요 메커니즘이 있다.[12]

  1. CCP의 기능 부재 또는 부족으로 인한 호스트 조직 보호 기능 보완적 활성화 감소
  2. 패혈증과 같은 잠재적 병원체에 의한 (직접 손상 또는 기능 장애를 통해) 또는 장기간 공격을 활성화하는 호스트 셀의 노출로 인한 CRA 소진

좋은 건강에 보수 규제의 중요성은 개인 인자 H유전자에 점 돌연변이 혹은 단일 nucleotide polymorphisms을 나르는 질병들에 대한 보다 보편적인 용혈성 요독증 syndrome,[13] 짙은 예금 질병(또는 막증식 glom 등 취약할 것을 의미하는 것 같아 최근의 일에 의해 강조되었다.rulo신장염 유형 2)와 - 특히 노인성 황반변성이 널리 퍼져 있기 때문에 더욱 두드러진다.[14]규제 요소를 보완하는 유전자이전 돼지는 언젠가는 이종 이식에도 유용할 것이다.

보완 제어 단백질은 악성에도 역할을 한다.단백질 보호 - 직접 보완 공격과 특정 단클론 항체 치료법과 시너지 효과를 내는 보완 의존 세포독성을 통해 악성 세포로부터 보호한다.그러나 일부 악성 세포는 특히 CD46, DAF, CD59 등 막 결합형 보완 제어 단백질의 발현이 증가한 것으로 나타났다.[15]이 메커니즘은 일부 종양이 보완 작용을 피하도록 한다.

중앙처리시설은 병원성 미생물에 의해 광범위하게 이용되어 왔다.[16]임질 및 수막염을 일으키는 박테리아인 네이세리아 임오균과 네이세리아 수막염은 인자 H, C4bp와 같은 결합 수용성 조절기를 포함하여 중앙청산소와 관련된 많은 잘 연구된 회피 전략을 가지고 있다.Pepinia와 같은 많은 바이러스들은 보완 시스템을 피하기 위해 중앙처리장치의 흉내를 그들의 봉투에 넣는다.여전히 홍역 바이러스와 같은 다른 미생물들은 감염 시 세포에 들어가기 위해 중앙청산소를 수용체로 사용한다.이러한 각각의 전략은 N. meningitidis의 경우와 같이 백신 개발의 목표를 제공할 수 있다.

어떤 형태의 정신분열증은 뇌의 조절이 잘못된 보완 시스템에 의해 매개되는 과도한 시냅스 제거의 근본적인 생물학적 메커니즘에 의해 특징지어진다.[17]따라서 뇌 특정 보완 억제제인 CSMD1의 유전적 변형은 조현병 발병 위험과 관련이 있다.[18][19]

원천

  1. ^ McLure CA, Dawkins RL, Williamson JF, Davies RA, Berry J, Natalie LJ, et al. (August 2004). "Amino acid patterns within short consensus repeats define conserved duplicons shared by genes of the RCA complex". Journal of Molecular Evolution. 59 (2): 143–57. Bibcode:2004JMolE..59..143M. doi:10.1007/s00239-004-2609-8. PMID 15486690. S2CID 25038346.
  2. ^ Pangburn MK, Ferreira VP, Cortes C (December 2008). "Discrimination between host and pathogens by the complement system". Vaccine. 26 Suppl 8: I15-21. doi:10.1016/j.vaccine.2008.11.023. PMC 2673523. PMID 19388159.
  3. ^ Gialeli C, Gungor B, Blom AM (October 2018). "Novel potential inhibitors of complement system and their roles in complement regulation and beyond". Molecular Immunology. Special Issue: 2018 International Complement Workshop. 102: 73–83. doi:10.1016/j.molimm.2018.05.023. PMID 30217334.
  4. ^ Langford-Smith A, Day AJ, Bishop PN, Clark SJ (2015-02-02). "Complementing the Sugar Code: Role of GAGs and Sialic Acid in Complement Regulation". Frontiers in Immunology. 6: 25. doi:10.3389/fimmu.2015.00025. PMC 4313701. PMID 25699044.
  5. ^ Zipfel PF, Skerka C (October 2009). "Complement regulators and inhibitory proteins". Nature Reviews. Immunology. 9 (10): 729–40. doi:10.1038/nri2620. PMID 19730437. S2CID 1723316.
  6. ^ Józsi M (2017-05-18). "Factor H Family Proteins in Complement Evasion of Microorganisms". Frontiers in Immunology. 8: 571. doi:10.3389/fimmu.2017.00571. PMC 5435753. PMID 28572805.
  7. ^ Ojha H, Ghosh P, Singh Panwar H, Shende R, Gondane A, Mande SC, Sahu A (December 2019). "Spatially conserved motifs in complement control protein domains determine functionality in regulators of complement activation-family proteins". Communications Biology. 2 (1): 290. doi:10.1038/s42003-019-0529-9. PMC 6683126. PMID 31396570.
  8. ^ Norman DG, Barlow PN, Baron M, Day AJ, Sim RB, Campbell ID (June 1991). "Three-dimensional structure of a complement control protein module in solution". Journal of Molecular Biology. 219 (4): 717–25. doi:10.1016/0022-2836(91)90666-t. PMID 1829116.
  9. ^ Uhrinova S, Lin F, Ball G, Bromek K, Uhrin D, Medof ME, Barlow PN (April 2003). "Solution structure of a functionally active fragment of decay-accelerating factor". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (8): 4718–23. Bibcode:2003PNAS..100.4718U. doi:10.1073/pnas.0730844100. PMC 153622. PMID 12672958.
  10. ^ Szakonyi G, Guthridge JM, Li D, Young K, Holers VM, Chen XS (June 2001). "Structure of complement receptor 2 in complex with its C3d ligand". Science. 292 (5522): 1725–8. Bibcode:2001Sci...292.1725S. doi:10.1126/science.1059118. PMID 11387479. S2CID 45893794.
  11. ^ Wong EK, Kavanagh D (January 2018). "Diseases of complement dysregulation-an overview". Seminars in Immunopathology. 40 (1): 49–64. doi:10.1007/s00281-017-0663-8. PMC 5794843. PMID 29327071.
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  13. ^ Buddles MR, Donne RL, Richards A, Goodship J, Goodship TH (May 2000). "Complement factor H gene mutation associated with autosomal recessive atypical hemolytic uremic syndrome". American Journal of Human Genetics. 66 (5): 1721–2. doi:10.1086/302877. PMC 1378030. PMID 10762557.
  14. ^ Hageman GS, Anderson DH, Johnson LV, Hancox LS, Taiber AJ, Hardisty LI, et al. (May 2005). "A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 102 (20): 7227–32. doi:10.1073/pnas.0501536102. PMC 1088171. PMID 15870199.
  15. ^ Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD (September 2010). "Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis". Nature Immunology. 11 (9): 785–97. doi:10.1038/ni.1923. PMC 2924908. PMID 20720586.
  16. ^ Zipfel PF, Hallström T, Riesbeck K (December 2013). "Human complement control and complement evasion by pathogenic microbes--tipping the balance". Molecular Immunology. 14th European Meeting on Complement in Human Disease, Jena, August 17–21, 2013. 56 (3): 152–60. doi:10.1016/j.molimm.2013.05.222. PMID 23810413.
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  18. ^ Liu Y, Fu X, Tang Z, Li C, Xu Y, Zhang F, et al. (April 2019). "Altered expression of the CSMD1 gene in the peripheral blood of schizophrenia patients". BMC Psychiatry. 19 (1): 113. doi:10.1186/s12888-019-2089-4. PMC 6466712. PMID 30987620.
  19. ^ Håvik B, Le Hellard S, Rietschel M, Lybæk H, Djurovic S, Mattheisen M, et al. (July 2011). "The complement control-related genes CSMD1 and CSMD2 associate to schizophrenia". Biological Psychiatry. 70 (1): 35–42. doi:10.1016/j.biopsych.2011.01.030. PMID 21439553. S2CID 26368229.

추가 읽기

외부 링크